СЕРМИОН. ОБЗОР ДОКАЗАТЕЛЬСТВ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Ницерголин (Сермион производства компании Pfizer Inc., США) — полусинтетический дериват эрголина, синтезированный в конце 1960-х годов ХХ в. Препарат зарегистрирован более чем в 50 странах и применяется на протяжении более трех десятилетий при когнитивных, аффективных и поведенческих расстройствах у людей пожилого и старческого возраста. За время использования ницерголина показания для его клинического применения расширились. Так, изначально препарат применяли в качестве вазоактивного для лечения пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. В дальнейшем было установлено, что его фармакологический профиль является более сложным. На основании этих данных доказана целесообразность применения ницерголина для лечения пациентов с различными видами де­менции, включая болезнь Альцгеймера (Логановский К.Н., Юрьев К.Л., 2001).

В обзоре представлены наиболее значимые с клинической точки зрения результаты научных исследований, в том числе отечественных, по изучению эффективности и безопасности Сермиона при различных патологических состояниях.

СЕРМИОН ПРИ ДЕМЕНЦИИ

За время, прошедшее с момента создания Сермиона, проведено значительное количество исследований, посвященных изучению эффектов препарата, в частности — при деменции. Рецензентами Кокрановского сотрудничества была предпринята попытка объединения результатов испытаний по изучению эффективности Сермиона при деменции и возрастных когнитивных нарушениях с применением статистических методов — в метаанализе (Fio­ravanti M., Flicker L., 2001). Из 124 идентифицированных исследований с применением ницерголина в систематический обзор были включены результаты лишь 11 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований — как опубликованные (Donoso A. et al., 1979; GCISN, 1985; Battaglia A. et al., 1989; Saletu B. et al., 1995; Herr­mann W.M. et al., 1997; Nappi G. et al., 1997; Bes A. et al., 1999), так и не­опубликованные (Baldelli M.V. et al., 1993; Roelandts F. et al., 1994; Crook T.H., La­kin D.M., 1996; Amaducci L. et al., 1999), которые содержали поддающиеся извлечению количественные данные и соответствовали критериям Кокрановского сотрудничества относительно процесса рандомизации.

В целом результаты метаанализа свидетельствуют о положительном влиянии ницерголина на когнитивные функции и поведение. Большинство доказательств эффективности ницерголина, полученных в этом систематическом обзоре, основаны на исследованиях, выполненных с участием пациентов с когнитивными и поведенческими расстройствами легкой и умеренной степени различной этио­логии, включая хронические цереброваскулярные нарушения и деменцию при болезни Альцгеймера. Некоторые исследования проведены с вовлечением только пациентов с болезнью Альцгеймера. Анализ результатов этих исследований позволил выявить последовательную тенденцию, свидетельствующую об эффективности лечения ницерголином. Однако недостаточное количество включенных в эти испытания участников не позволило сделать окончательные выводы об эффективности ницерголина при этом типе деменции.

Среди основных причин, из-за которых не удалось получить более устойчивые доказательства относительно эффектов препарата, отмечены следую­щие: во-первых, в систематическом обзоре проведен анализ контролируемых испытаний ницерголина, которые начались в 1972 г. и были выполнены с использованием различных (отличных от современных) диагностических критериев; во-вторых, включенные в этот систематический обзор испытания были неод­нородными в отношении как продолжительности наблюдения пациентов (минимум 2 нед и максимум 2 года), так и предмета исследования (поведение, когнитивные функции, клиническая оценка). По мнению авторов систематического обзора, эти недостатки призваны устранить дальнейшие клинические испытания.

Важность методологических подходов в области клинических испытаний при деменции обсуждается также в современном обзоре L. Pantoni (2004), посвященном эффективности нехолинергических препаратов при деменции, в частности — сосудистой. Автор отмечает, что установлены преимущества ряда препаратов (в том числе ницерголина) у пациентов с сосудистой деменцией. Однако несмотря на это, возможными причинами негативных результатов рандомизированных клинических испытаний при сосудистой деменции могут быть (помимо недостаточной эффективности тестируемых препаратов): вовлечение пациентов с гетерогенными подтипами сосудистой деменции; небольшой объем выборок; использование конечных точек и когнитивных тестов, не позволяющих адекватно оценить состояние пациентов с этой патологией (как правило, тех, которые ранее применяли в испытаниях с участием пациентов с болезнью Альцгеймера).

Учитывая определенные ограничения представленного выше метаанализа, считаем целесообразным более подробно осветить результаты наиболее масштабных испытаний применения Сермиона при различных формах деменции. Следует еще раз отметить, что дизайн ранних исследований эффективности Сермиона был менее совершенным. Позд­нее использовали более строгие методологические и клинические критерии.

В ряде ранних многоцентровых двойных слепых контролируемых исследований оценивали эффективность ницерголина в дозе 60 мг/сут у пациентов с легкой и умеренной деменцией дегенеративного, сосудистого или смешанного генеза (GCISN, 1985; Battaglia A. et al., 1987, 1989; Reeve F.B.A., Evans C.A., 1994). В целом в исследованиях участвовали около 1500 пациентов. В наиболее масштабном из них 579 пациентам проводили терапию Сермионом в течение 2 отдельных последовательных периодов (Battaglia A. et al., 1987), в других — больных лечили на протяжении 6 мес. В этих исследованиях по данным клинической оценочной гериатрической шкалы Сандоз (Sandoz Clinical Assessment Geriatric/SCAG scale) на 2–3-м месяце лечения Сермионом было установлено улучшение, которое сохранялось до конца испытания. У пациентов, получавших плацебо, также отмечали улучшение на 1-м месяце исследования, однако в меньшей степени, чем у пациентов, получавших Сермион; кроме того, эффект впоследствии исчезал. Различия баллов по SCAG Scale у пациентов, принимавших Сермион (основная группа) и принимавших плацебо (контрольная), были статистически значимыми (p<0,01). Общая оценка состояния врачами и пациентами также свидетельствовала об эффективности ницерголина. В основной группе было значительно больше пациентов, у которых отмечалось улучшение или не было изменений, и меньше больных, у которых состояние ухудшилось, чем в контрольной группе.

В двойном слепом исследовании, проведенном в Австрии, установлена терапевтическая эффективность применения Сермиона в дозе 20 мг при деменции легкой и средней степени — отмечены положительные сдвиги показателей шкалы Сандоз (SCAG Scale) (Ladurner G. et al., 1991).

Для оценки эффективности ницерголина как средства, уменьшающего выраженность когнитивных и поведенческих расстройств у пациентов со старческим слабоумием, было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Изменения когнитивных и поведенческих расстройств оценивали с помощью методики мини-исследования психического состояния (Mini Mental State Examination/MMSE) и SCAG Scale, а также инструментальных исследований — картирования электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и вызванных потенциалов. Результаты свидетельствовали об эффективности препарата в дозе 60 мг/сут (на протяжении от 2 до 6 мес) по сравнению с плацебо при старческом слабоумии легкой и средней степени (Arrigo A. et al., 1982; Battaglia A. et al., 1989; Moglia A., Arrigo A., 1989; Nicergoline Cooperative Study Group, 1990; Zappoli R. et al., 1991; Saletu B. et al., 1995; Herrman W.M. et al., 1997).

В 1997 г. были опубликованы результаты исследования G. Nappi и соавторов (1997), проведенного с целью определения эффективности длительного лечения ницерголином (12 мес) пациентов пожилого возраста со старческим слабоумием легкой и средней степени дегенеративного (сенильная деменция альцгеймеровского типа), сосудистого (мультиинфарктная деменция) или смешанного происхождения. Эффективность и переносимость ницерголина были оценены в длительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В нем приняли участие 108 пациентов, у которых соглас­но критериям DSM-III-R было диагностировано старческое слабоумие (сенильная деменция) легкой и средней степени дегенеративного, сосудистого или смешанного происхождения. В исследование включали пациентов, посещавших 5 итальянских неврологических центров, их произвольно распределили на 2 группы: получавшие ницерголин в дозе 30 мг 2 раза в сутки (54 пациента) или плацебо (54 пациента) в течение 12 мес. Показатели когнитивных функций и поведения оценивали с помощью SCAG Scale и методики MMSE перед началом исследования и через 3, 6, 9 и 12 мес после начала лечения. Исследователи и пациенты (или их опекуны) в конце исследования представили общую оценку исхода лечения. Анализ эффективности лечения был проведен у 101 пациента (51 получал ницерголин, 50 — плацебо), которые завершили 12-месячное исследование. В конце лечения общий балл по SCAG Scale и баллы по ее кластерам свидетельствовали о статистически достоверном улучшении состояния больных, получавших ницерголин, по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо. Общий балл по методике MMSE при лечении ницерголином не изменился. Итоговые оценки лечения как врачом, так и пациентами свидетельствовали в пользу ницерголина (p<0,001). Ницерголин хорошо переносился больными, частота возникновения побочных реакций составила 7% в группе больных, принимавших ницерголин, и 2% — в группе получавших плацебо. Число отказов от лечения и гемодинамические изменения в обеих группах были сравнимы с таковыми в группе плацебо (G. Nappi et al., 1997; Наппи Д. и соавт., 1998).

Обобщение основных характеристик и результатов более поздних двойных слепых плацебо-конт­ролируемых с наличием двух параллельных групп рандомизированных клинических исследований эффективности Сермиона у пациентов в возрасте от 50 до 85 лет с легкой или умеренной деменцией (диагностированной по критериям DSM-III-R) было проведено B. Winblad и соавторами (2000) (табл. 1, 2). Отбор пациентов осуществляли по наличию у них симптомов болезни Альцгеймера согласно критериям Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта, Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с нею расстройств (National Institute of Neurolo­gical and Communicative Disorders and Stroke, Alz­hei­mer’s Disease and Related Disorders Association/NINCDS — ADRDA). В одно исследование вошли пациенты из 1 американского центра (Crook T.H., Lakin D.M., 1996; Crook T.H., 1997), в остальные — пациенты из 31 центра в Великобритании, Италии, Швеции, Германии и Бельгии (Saletu B. et al., 1995; Herrmann W.M. et al., 1997; Nappi G. et al., 1997; Bracco L. et al., 1999).

Данные этих клинических исследований свидетельствуют об эффективности Сермиона как при дегенеративной, так и сосудистой деменции. Несмотря на то, что эффективность ницерголина более выражена при лечении больных с сосудистой деменцией (Herrmann W.M. et al., 1997), различий в результатах исследований с участием пациентов как с дегенеративной, так и сосудистой деменцией не отмечено (Battaglia A. et al., 1989; Saletu B. et al., 1995; Nappi G. et al., 1997). При длительном лечении Сермионом прогрессирование деменции замедляется в большей степени, чем при приеме плацебо. Следовательно, ницерголин обладает терапевтическим потенциалом для лечения больных с деменцией (Winblad B. et al., 2000).

Изучение эффектов применения Сермиона в высоких дозах (60 мг в сутки) у больных с сосудистой деменцией было проведено и отечественными учеными (Волошин П.В. и соавт., 2001) в Институте неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (Харьков). В исследование были включены 20 больных (11 мужчин и 9 женщин) в возрасте 70–85 лет с признаками дисциркуляторной энцефалопатии и мультиинфарктной деменцией. Диагноз сосудистой деменции подтверждался данными нейровизуализации (компьютерная (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)). Монотерапию Сермионом проводили в течение 1 мес. Всем больным препарат назначали в дозе 30 мг 2 раза в сутки внутрь. Больных обследовали в динамике до и после­ лечения Сермионом с применением клинических и психодиагностических методов, транскраниальной допплерографии. Также определяли агрегацию тромбоцитов, накопление в крови эндоперекисных соединений, активность тромбоксансинтетазы. В результате исследования были подтверждены ноо­тропное и психотропное действие Сермиона — применение препарата в дозе 60 мг в сутки способствовало уменьшению выраженности неврологических симптомов при сосудистой деменции, уменьшению проявления аффективных нарушений и ипохондрической фиксированности положительно влияло на ряд параметров вербальной памяти (непосредственное воспроизведение) и когнитивной продуктивности в целом. В результате лечения Сермионом у больных с сосудистой деменцией также отмечали усиление церебрального кровотока в сосудах среднего калибра, более выраженное в среднемозговых и основных артериях, и улучшение коллатерального кровообращения. Кроме того, под влиянием Сермиона снижались индекс агрегации тромбоцитов, активность тромбоксансинтезирующей системы, а также концентрация эндопероксидных соединений в крови, что является особо важным для профилактики ишемических осложнений и для оптимизации трофических процессов в эндотелиальных клетках сосудов.

Клиникоэлектрофизиологические эффекты Сермиона

Компьютерная ЭЭГ (КЭЭГ) — информативный метод для исследования влияния психотропных препаратов на функции органа-мишени — головного мозга человека, а также фармакокинетики и фармакодинамики препаратов (Itil T., Saletu B., 1973; Saletu B., 1982). Установлено, что визуальный анализ ЭЭГ для оценки эффективности лечения психотропными препаратами неинформативен, тогда как фармакологический профиль, основанный на результатах КЭЭГ, у здоровых, а также при различных патологических состояниях обладает исключительной информативностью (Itil T., Saletu B., 1973).

При помощи КЭЭГ установлено, что ницерголин обладает эффектом «стабилизации активности», который характеризуется снижением относительной спектральной мощности медленной (δ- и θ-) активности и повышением быстрой α-активности, а также β₁-, β₂– и β₃-диапазонов (Bente D. et al., 1979). Эффект отчетливо проявлялся через 3–4 ч после однократного разового приема препарата и удерживался на протяжении 8 ч (Gessner B. et al., 1979; 1982; Saletu B. et al., 1979). Эффект ницерголина в дозе 30 мг был значимо выражен по сравнению с плацебо и сохранялся при постоянном применении препарата в дозе 30 мг в сутки на протяжении 2–4 нед (Bente D. et al., 1979; Gessner B. et al., 1979; Saletu B. et al., 1979). Кроме того, по степени влияния на δ-, θ-, α- и β-диапазоны ЭЭГ эффект ницерголина был значительно выше такового дигидроэрготоксина (Bente D. et al., 1979; Saletu B. et al., 1990a, b). При применении ницерголина в дозе 30 мг также фиксировали явления десинхронизации в правой и левой теменно-затылочной области, что коррелировало с улучшением активности (vigilance) и внимания по данным психофизиологических методов исследования (Gessner B. et al., 1979).

Установлено, что снижение δ- и θ- и повышение α- и β-активности под влиянием ницерголина является дозозависимым (Etevenon P., 1988; Saletu B. et al., 1990a, b; Pricheps L.S. et al., 1994). В условиях гипоксии у здоровых добровольцев наблюдали повышение δ- и θ-активности, особенно в теменной, височной и центральной областях, а также снижение доминирующей α-активности во всех отведениях (Saletu B. et al., 1990b). Однократное применение ницерголина в дозе 30 и 60 мг приводило к снижению δ- и θ- и повышению α- и β-активности, особенно в височной области (Saletu B. et al., 1979). Протекторный эффект ницерголина проявлялся через 2 ч после применения препарата, был максимальным на протяжении 4–6 ч и продолжался до 8 ч (Saletu B. et al., 1990b). Кроме того, при приеме ницерголина отмечали значительное уменьшение выраженности нарушений умственных способностей, вызванных гипоксией, — эти нарушения опре­деляли у 43% пациентов в группе плацебо и у 24–31% пациентов, принимавших ницерголин (Sale­tu B. et al., 1990а).

У пациентов с сенильной деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией зафиксировано повышение δ- и θ- и снижение α- и β-активности на ЭЭГ, а также снижение доминирующей частоты и «центроида» суммарной спектральной мощности ЭЭГ (Saletu B., 1995). С учетом того, что α- и β-активность на ЭЭГ отражают состояние бодр­ствования, настороженности, повышенной концентрации внимания и возбуждения, а повышение δ- и θ-активности коррелируют с состоянием сонливости, эти нарушения функционального состоя­ния головного мозга при деменции отражают ухудшение внимания (бдительности). Более того, снижение внимания в значительной степени коррелирует с данными клинических и психометрических исследований. Целью фармакотерапии является восстановление функций головного мозга, измененных при патологическом старении и деменции. В связи с этим картирование ЭЭГ является недорогим и неинвазивным методом для объективной количественной оценки нейрофизиологических изменений при деменции и терапевтической эффективности средств, направленных на улучшение процессов внимания.

B. Saletu и соавторами (1995, 1997) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании терапевтической эффективности ницерголина в дозе 30 мг 2 раза в сутки у 112 пациентов с сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией легкой или умеренной степени наряду с изменениями клинических характеристик были изучены параметры картирования ЭЭГ. В группе пациентов, принимавших ницерголин, через 8 нед лечения отмечено улучшение показателей по психогериатрическим шкалам, а также достоверное снижение спектральной мощности δ- и θ-диапазонов ЭЭГ при повышении таковой α₂– и β-диапазонов и ускорение центральной части спектральной мощности («центроида») всех диапазонов ЭЭГ по сравнению с показателями в период, предшествовавший лечению. В группе пациентов, принимавших плацебо, выявляли противоположные отклонения. Было сделано заключение, что применение при сосудистой и дегенеративной деменции Сермиона в дозе 60 мг в сутки является безопасным и способствует улучшению информационных процессов головного мозга, в результате чего наблюдается и клиническое улучшение.

Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях. По данным рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования (Arrigo A. et al., 1982), а также испытания с параллельными группами (Moglia A., Arrigo A., 1989) у пациентов с сенильной деменцией при пероральном применении ницерголина в дозе 60 мг в сутки отмечали редукцию δ-активности и повышение β‑активности. При использовании плацебо зафиксированы противоположные результаты (Arrigo A. et al., 1982; Moglia A., Arrigo A., 1989).

С возрастом наблюдается увеличение латентных периодов вызванных потенциалов, в частности компонента P₃₀₀ потенциала, связанного с событием (event-related potential/ERP), и потенциала ожидания (expectancy wave/EW, contingent negative varia­tion/CNV) (Zappoli R. et al., 1989; 1991; 1992). Эти параметры являются объективными показателями функционального состояния подкорковых и корковых областей, вовлеченных в процессы восприятия, обработки и осознания информации. В связи с этим клиническое исследование потенциала ожидания и компонента P₃₀₀ потенциалов, связанных с событием, может быть использовано для оценки нарушений нейрокогнитивных функций, вызванных старением или деменцией.

R. Zappoli и соавторы (1991) исследовали изменения CNV и клинического статуса у пациентов с пресенильной деменцией при лечении ницерголином. Потенциал ожидания представляет собой медленный негативный сдвиг, который регистрируется со скальпа в интервале между подачей пред­упредительного сигнала и обязательной ответной двигательной реакцией (в частности — нажатием кнопки). Ряд компонентов потенциала ожидания отличаются по форме, амплитуде и латентности в зависимости от возраста и нарушены у пациентов с деменцией. Авторами проведено двойное слепое исследование длительностью 6 мес, цель которого — сравнить эффективность применения ницерголина в дозе 30 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Завершили исследование 8 пациентов с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением, 7 пациентов продолжали лечение ницерголином на протяжении как минимум 24 мес в открытой фазе исследования. У 3 из 4 пациентов с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением, принимавших ницерголин, выявлено повышение активности CNV, уменьшение времени реакции (reaction time/RT) и клиническое улучшение в первой фазе исследования. Такие же изменения были обнаружены и у 3 из 4 пациентов из группы плацебо при их вовлечении в открытую фазу исследования (после приема ницерголина). В этом же исследовании 9 пациентов (3 — с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением и 6 — с пресенильной деменцией альцгеймеровского типа) получали ницерголин в дозе 30 мг 2 раза в сутки в условиях открытого исследования, которое продолжалось на протяжении 24 мес у 2 пациентов с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением и 5 — с пресенильной деменцией альцгеймеровского типа. Стойкое улучшение зафиксировано у 1 пациента с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением, временное — у 2 пациентов с пресенильной деменцией альцгеймеровского типа. В целом после длительного лечения ницерголином улучшение параметров CNV и RT, а также клиническое улучшение поведенческого паттерна выявлено у 7 пациентов с пресенильным идиопатическим когнитивным снижением, временное — у 2 пациентов с пресенильной деменцией альцгеймеровского типа. Наиболее чувствительны к лечению такие клинические переменные, как настороженность, внимание, способность к концентрации и настроение (Zappoli R. et al., 1991).

При исследовании потенциалов, связанных с событием (ERP), у пациентов с мультиинфарктной деменцией и сенильной деменцией альцгеймеровского типа, принимавших ницерголин, B. Saletu и соавторы (1995) выявили значительное уменьшение латентности компонента P₃₀₀, тогда как у пациентов, принимавших плацебо, — тенденцию к повышению этого показателя. Уменьшение латентности компонента P₃₀₀ когнитивных вызванных потенциалов свидетельствует об улучшении процессов обработки информации у пациентов с деменцией обоих типов, принимавших ницерголин.

Нарушения церебральной биоэлектрической активности могут быть связаны в целом с изменениями метаболизма головного мозга (Gessner B. et al., 1982). Характерные изменения паттерна ЭЭГ, происходящие с возрастом и при деменции, коррелируют с поведенческими нарушениями, связанными с нарушением нейронального метаболизма. Таким образом, влияние Сермиона на биоэлектрическую активность головного мозга может отражать влияние препарата на церебральный метаболизм и/или нейротрансмиссию (Nicergoline (Sermion), 1996).

СЕРМИОН ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Клинические исследования свидетельствуют об эффективности Сермиона при лечении пациентов как с дегенеративной, так и сосудистой деменцией. При этом эффективность ницерголина более выражена при когнитивных и поведенческих расстройствах вследствие цереброваскулярных нарушений (Herrmann W.M. et al., 1997; Fioravanti M., Flic­ker L., 2001). Здесь уместно привести точку зрения J.C. de la Torre (2004), который считает, что накоплено значительное количество фактов в пользу того, что болезнь Альцгеймера также является сосудистым заболеванием с нейродегенеративными последствиями. Автор приводит убедительные аргументы о принадлежности болезни Альцгеймера к сосудистым заболеваниям и считает, что и болезнь Альцгеймера, и сосудистая деменция могут быть описаны термином «вазокогнопатия». Этот термин наилучшим образом описывает причину заболевания (vaso — сосуд/кровоток), его основной эффект (-cogno — когнитивный, или относящийся к познавательным способностям) и клиническое течение (-pathy — повреждение/нарушение). Такой пересмотр классификации болезни Альцгеймера, по мнению автора, позволил бы разработать новую стратегию, результатом которой стало бы обеспечение ранней диагностики заболевания, а также развитие и внедрение эффективных методов лечения.

В связи с изложенным выше особый интерес представляют результаты пилотного исследования A. Bes и соавторов (1999), в которое были включены 72 пациента пожилого возраста с артериальной гипертензией (АГ) и признаками лейкоараиоза по данным КТ головного мозга (Rezek-показатель более 16). Термин «лейкоараиоз» (leukoaraiosis), предложенный V.C. Hachinski и соавторами в 1987 г., в настоящее время широко применяют для описания пятнистых или диффузных участков (областей) изменения (снижения) плотности белого вещества, или просветов, выявляемых при помощи компьютерной томографии или ядерно-магнитного резонанса у пациентов с деменцией, а также у значительного количества пациентов пожилого возраста с относительно сохраненными умственными способностями. Было показано, что частота выявляемости лейкоараиоза повышается с возрастом и при наличии сосудистых факторов риска — в основном АГ (Inzitari D. et  al., 1987; Fazekas F. et al., 1988; Van Swieten J.C. et al., 1991), а его распространенность (5%) наиболее высока у лиц пожилого возраста (Goto К. et al., 1981).

Концепция лейкоараиоза появилась с внедрением современных методов визуализации мозга. Описаны различные типы поражений, которые лежат в основе радиологических аспектов лейкоараиоза: разрежение миелинизированных волокон, артерио­лярный инфаркт (гипертензивного типа), атрофическая периваскулярная демиелинизация, теле­ангиэктазия и/или еtat criblе. Несмотря на то, что причина этих поражений — прямое следствие патологических процессов с вовлечением артериол, снабжающих белое вещество, или же влияние на эти артериолы общего сосудистого заболевания, — оста­ется предметом обсуждения, паттерн этих поражений связан с сосудистым фактором. Таким образом, лейкоараиоз может служить радиологическим маркером хронической церебральной ишемии ранних стадий, в течение которых применение лечебных мероприятий может способствовать длительному улучшению состояния пациентов.

С учетом этой гипотезы особый интерес представляет определение эффектов ницерголина, оказывающего α-адреноблокирующее действие, который широко применяется в ряде стран для устранения интеллектуальных нарушений, обусловленных ишемией мозговых сосудов, у лиц пожилого возраста. Было выявлено, что у людей ницерголин способен улучшать мозговой кровоток, особенно в ишемизированных участках (Samso Dies J.M. et al., 1979), его антиагрегантные свойства были продемонстрированы в экспериментах in vitro и in vivo, а в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях отмечен значительный терапевтический эффект ницерголина у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией.

Исследование A. Bes и соавторов (1999) было построено таким образом, что в него были включены пациенты с лейкоараиозом и АГ, но без клинических признаков как когнитивного, так и неврологического дефицита (поражения). Пациентам рандомизированно назначали ницерголин (в дозе 30 мг 2 раза в сутки, n=36) или плацебо (n=36). Длительность лечения составила 24 мес. Всем пациентам проводили адекватное лечение по поводу АГ. При помощи 9 нейропсихологических тестов, которые применяли в начале исследования и каждые 6 мес, оценивали память, внимание, вербальные и двигательные функции. Пациенты обеих групп были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам, в том числе и когнитивным функциям (за исключением показателя воспроизведения слухоречевой информации по данным теста аудиторно-вербального обучения — Audi­tory Verbal Learning Test/AVLT, — который был лучше в группе плацебо; р=0,04). Изменения показателей в ходе исследования в обеих группах были сопоставимы. В конце исследования у 31 пациента из получавших ницерголин показатели нейропсихологических тестов, свидетельствующие об ухудшении их состояния, были ниже, а показатели, свидетельствующие об улучшении, — более высокими по сравнению с таковыми у 30 пациентов группы плацебо. Значимыми были различия мнестических функций — по данным AVLT (время краткосрочного (р=0,026) и отсроченного (р=0,013) воспроизведения) и Benton Visual Retention Test (р=0,002), а также внимания и концентрации — по данным Letter Cancellation Test (р=0,043) и WAIS-R Digit Symbol subtest (р=0,006). Rezek-показатель в обеих группах не изменился. Профиль безопасности ницерголина и плацебо был сопоставим. Таким образом, применение ницерголина в дозе 30 мг 2 раза в сутки в течение 24 мес уменьшает выраженность ухудшения когнитивных функций у пациентов пожилого возраста с АГ и лейкоараиозом (Bes A. et al., 1999).

Ницерголин в дозе 2,5 мг не оказывает существенного влияния на частоту сердечных сокращений, но снижает систолическое артериальное давление (Januel B. et al., 1995). Эффективность однократного внутривенного введения Сермиона в дозах 2 и 4 мг при атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии подтверждалась изменениями параметров мозгового кровотока, частотно-интегративных характеристик ЭЭГ и зрительных вызванных потенциалов (Минц А.Я. и соавт., 1991). При внутривенном введении Сермиона больным с цереброваскулярными заболеваниями был обнаружен двухфазный эффект: вначале, на протяжении 15–30 мин после введения препарата, кровоток уменьшался, а затем увеличивался. При этом в артериях среднего калибра скорость кровотока вначале повышалась, а затем снижалась. Сермион наиболее эффективен у больных с цереброваскулярной патологией при АГ (Ениня Г.И. и соавт., 1994).

Применение Сермиона обеспечивает коррекцию перекисного окисления липидов, функционирования гемостатической системы и церебральной гемодинамики у больных с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения (Весельский И.Ш., Грицай Н.Н., 1992), а также улучшение микроциркуляции в головном мозге при дисциркуляторной энцефалопатии (Весельс­кий И.Ш., Саник А.В., 1991).

У больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне атеросклеротического поражения крупных мозговых артерий прием Сермиона способствует снижению артериального давления, уменьшению минутного объема крови, повышению линейной скорости кровотока, особенно в стенозированных сосудах, что приводит к улучшению субъективного и объективного неврологического статуса (Ищенко М.М., Шкробот С.И., 1992).

В Институте кардиологии АМН Украины (Киев) изучали выраженность клинического эффекта применения Сермиона в высоких (60 мг/сут) и традиционных (30 мг/сут) дозах на протяжении 6 нед у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения (Свищенко Е.П. и соавт., 1999). В исследование были включены 30 больных с дисциркуляторной энцефалопатией, основной причиной возникновения которой явилась АГ. Сермион назначали на фоне стандартной антигипертензивной терапии. Для оценки эффективности лечения использовали следующие методы исследования: общеклинические, нейропсихологические, транскраниальную допплерографию, исследование реологических показателей крови. Результаты исследования свидетельствуют о комбинированном терапевтическом эффекте Сермиона — препарат способствовал нормализации показателей церебральной гемодинамики, восстановлению механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, улучшению микроциркуляции в головном мозге, снижению агрегации и адгезивности тромбоцитов, благодаря ноотропному действию положительно влиял на интеллектуально-мнестические функции. Также было установлено, что Сермион в высоких дозах (60 мг/сут) оказывает более выраженное влияние на мозговой кровоток, реологические свойства крови и показатели психофункционального статуса по сравнению с таковым в традиционных дозах.

Особенности применения Сермиона в высоких дозах у больных пожилого возраста с хронической сосудистой патологией изучали О.В. Коркушко и соавторы (1999) (Институт геронтологии АМН Украи­ны, Киев). Авторы исследовали влияние однократного приема Сермиона в дозе 30 мг, а также курсовое лечение препаратом в течение 20 дней в дозе 60 мг/сут (30 мг 2 раза в сутки) на клиническое состояние, параметры микроциркуляции и агрегационную активность тромбоцитов у 25 больных пожилого возраста (60–75 лет) с дисциркуляторной энцефалопатией ІІ стадии атеросклеротического генеза. Использовали клинические методы, лазерную допплеровскую флуометрию, капилляроскопию и капиллярографию, турбудиметрическую агрегатометрию. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов как при однократном применении Сермиона в дозе 30 мг, так и при проведении курса лечения Сермионом в дозе 60 мг/сут у этой категории больных. Использование препарата способствовало выраженному повышению объемной скорости кровотока в коже в области бассейнов различных артерий, уменьшению выраженности феномена мелко- и крупнозернистой агрегации форменных элементов крови, гомогенизации и ускорению капиллярного кровотока. Кроме того, установлено достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов как при острой нагрузке, так и при курсовом лечении. На основании полученных результатов авторы делают следующие выводы: 1) Сермион можно применять в высоких дозах для лечения пациентов пожи­лого возраста; 2) под влиянием Сермиона значительно улучшается микроциркуляция, что позволяет рекомендовать препарат к применению у больных пожилого возраста как с церебральной, так и с периферической хронической сосудистой патологией.

На кафедре неврологии Национального медицинского университета (Киев) проводили сравнительную клинико-электрофизиологическую оценку эффективности препаратов Сермион (в различных режимах) и винпоцетин при лечении 45 пациентов в возрасте от 42 до 80 лет с дисциркуляторной энцефалопатией, обусловленной атеросклерозом и АГ, или АГ (Віничук С.М. та співавт., 1999). Авторы использовали клинико-неврологические методы исследования, реоэнцефалографию, ультразвуковую и транскраниальную допплерографию, грудную тетраполярную реоплетизмографию, картирование ЭЭГ. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что оптимальные дозы Сермиона для перорального приема — 30–60 мг/сут. Такие дозы препарата способствуют регрессу субъективных симптомов, значительному восстановлению неврологических функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией II и III стадии. Выявлены убедительные свидетельства в пользу целесообразности применения Сермиона по 60 мг в сутки для пролонгированного лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией; такая доза более эффективна, безопасна и не обуславливает развития существенных побочных эффектов. Также было уста­новлено, что лечение больных с дисциркуляторной энцефалопатией Сермионом имеет преимущество по сравнению с винпоцетином, поскольку Сермион более выраженно способствовал восстановлению неврологических функций, нормализации параметров мозговой гемодинамики.

Эффекты Сермиона у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне сахарного диабета изучали в Институте эндокринологии и обмена веществ (Киев). О положительном влиянии Сермиона на функции мозга у больных сахарным диабетом свидетельствовали клинические данные, а также­ динамика параметров ЭЭГ, зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов (Ефи­мов А.С., Маньковский Б.Н., 1991).

Б.Н. Маньковский (1999) изучал эффективность Сермиона в терапии 30 больных в возрасте от 40 до 75 лет с хронической цереброваскулярной недостаточностью и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Сермион вводили внутримышечно в дозе 2 мл (2 мг) 2 раза в сутки в течение 10–14 дней. Эффекты лечения оценивали на основе данных клинических методов исследования, а также КЭЭГ и зрительных вызванных потенциалов. Результаты исследования свидетельствуют о положительном влиянии Сермиона на самочувствие пациентов, а также на показатели функционального состояния ЦНС — повышение интенсивности α-ритма, снижение интенсивности δ-ритма и пиковой латентности I компонента зрительных вызванных потенциалов. На основании полученных результатов сделан вывод о целесообразности включения Сермиона в комплекс терапии больных сахарным диабетом с проявлениями хронической цереброваскулярной недостаточности.

СЕРМИОН ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ И ЕГО ПОСЛЕДСТВИЯХ

В последние годы в интенсивную терапию при остром ишемическом инсульте не включают широко используемые ранее вазодилататорные средства (Bertram M. et al., 1997; Onal M.Z., Fisher M., 1997; Басманов С.Н., 1998). Это связано с тем, что была отмечена неэффективность их назначения (включая Сермион) в ранний период заболевания (показатели смертности, среднее время выживания, нев­рологический статус и общее состояние больных не улучшались) (Brola W., 1997). Не выявлено и стойких доказательств в пользу снижения артериального давления у этой категории больных (Blood pres­sure in Acute Stroke Collaboration/BASC, 2001).

Однако в 2002 г. были опубликованы результаты двойного слепого клинического испытания с перекрестным дизайном, в котором изучали эффективность ницерголина в дозе 60 мг/сут по сравнению с плацебо при лечении 25 пациентов с ишемическим инсультом легкой степени (Pilkowska E. et al., 2002). Пациентов обследовали повторно с использованием неврологического исследования и нейропсихологических тестов (PPL, AVLT, Benton test, Bourdon test, number-repetition test). Согласно полученным по завершении испытания результатам уменьшение выраженности неврологической патологии (в основном мозжечковой недостаточности) и нейропсихологических нарушений (в частности расстройств внимания и нарушений движений в кисти) было бо′льшим после лечения ницерголином по сравнению с таковым плацебо. Побочных эффектов, обусловленных применением препарата, включая влияние на артериальное давление, не отмечено.­

Эффективность Сермиона в дозе 60 мг в сутки, применяемого в целях реабилитации больных после перенесенного ишемического инсульта, оценивали в двойном слепом рандомизированном исследовании. Установлено достоверное улучшение функ­ции пострадавшей конечности, показателей по психогериатрическим шкалам, а также некоторых электрофизиологических параметров (Elwan O. et al., 1995).

Больным после ишемического инсульта в результате атеросклеротического поражения крупных мозговых артерий назначали пентоксифиллин и ницерголин (Гара И.И., 1993). Пентоксифиллин способствовал улучшению кровотока преимущественно в стенозированных артериях, тогда как Сермион — в интактных мозговых артериях. При использовании этого препарата происходило ингибирование агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также снижение вязкости крови. Сделано заключение о максимальной целесообразности применения Сермиона в лечении больных с гиперкинетическим типом гемодинамики ввиду кардиодепрессивной активности препарата.

В других работах доказано, что Сермион повышал линейную скорость кровотока преимущественно в стенозированных прецеребральных артериях, на что существенное влияние оказывала нормализация тромбоцитарно-эритроцитарного гомеостаза (Іщенко М.М. та співавт., 1994).

В Институте геронтологии АМН Украины (Киев) изучали влияние Сермиона на центральную и церебральную гемодинамику (с учетом состояния ее венозного звена) у больных пожилого возраста с остаточными явлениями ишемического острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в каротидном бассейне (Кузнецова С.М. и соавт., 1999). В исследование были включены 20 больных в возрасте от 60 до 80 лет, перенесших ишемический инсульт. Использовали клинические методы исследования и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ). Было установлено, что у больных с остаточными явлениями ишемического ОНМК курсовое лечение Сермионом в дозе 10 мг 3 раза в сутки в течение 21 дня способствует выраженному улучшению кровотока в интракраниальном отделе внутренних сонных артерий и средних мозговых артериях за счет включения коллатерального кровотока из вертебробазилярного бассейна. Препарат проявляет значительный суммарный положительный эффект на церебральный кровоток при наличии венозной дисциркуляции. Сермион оказывает умеренно выраженное центральное гемодинамическое действие, снижая артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов и увеличивая фракцию выброса. Авторы рекомендуют применять Сермион в схеме комплексной реабилитации больных пожилого возраста с остаточными явлениями ишемического ОНМК в каротидном бассейне.

СЕРМИОН ПРИ ОРГАНИЧЕСКИХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ (ЭНЦЕФАЛОПАТИИ) ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ

Широкий спектр фармакотерапевтической активности Сермиона определяет показания к его применению для лечения нервно-психических расстройств, особенно энцефалопатии у лиц, подверг­шихся воздействию ионизирующих излучений в результате аварии на Чернобыльской АЭС (Нягу А.И. и соавт., 1995; Нягу А.И., Логановский К.Н., 1998). В Научном центре радиационной медицины АМН Украины А.И. Нягу и соавторы (1999) провели открытое рандомизированное с наличием параллельных групп нейропсихиатрическое исследование эффективности Сермиона в высоких дозах (30–60 мг/сут) в качестве монотерапии у 57 ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в возрасте от 33 до 65 лет, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений в дозах 50–900 мГр, с органическими психическими расстройствами (энцефалопатией), диагностированными после аварийных работ в Чернобыльской зоне отчуждения в 1986–1987 гг. Сермион в дозе 30 мг/сут принимали 23 пациента (группа А), в дозе 60 мг/сут — 16 (группа Б). В группу сравнения вошли 18 пациентов, которым проводили традиционное комплексное лечение, включавшее вазоактивные (винпоцетин, никотиновая кислота), ноотропные (пирацетам) и витаминные препараты. Проводили клиническое неврологическое, психиатрическое (с применением краткой психиатрической оценочной шкалы (Brief Psychiatric Rating Scale/BPRS) и шкалы оценки негативной симптоматики (Scale for the Assess­ment of Negative Symptoms/SANS)) и нейропсихологическое (тест аудиторно-вербального обучения Рея (Rey Auditory Verbal Learning Test/RAVLT)) обследования, КЭЭГ и вестибулометрию. Группу А обследовали до начала лечения, на 21-й и 60-й дни лечения; группу Б и группу сравнения — до начала лечения и на 21-й день лечения. «Симптомами-мишенями» Сермиона (по отношению к которым препарат оказался наиболее эффективен) явились головная боль, головокружение, гипотермия дистальных отделов конечностей, усталость, нарушения координации и равновесия, повышенное систолическое артериальное давление. Установлено, что Сермион в дозах 30–60 мг/сут оказывает вазоактивное, ноотропное, вегетостабилизирующее, нейропротекторное и психотропное действие. Самый высокий ноотропный эффект оказывает Сермион в дозе 60 мг/сут. Монотерапия Сермионом эффективна для коррекции вестибулоатактических и вегетотрофоваскулярных расстройств, сенсорно-алгической и мышечно-тонической симптоматики, а также ряда негативных (дефицитарных) психопатологических симптомов, ипохондрических и тревожно-депрессивных проявлений. Впервые обнаружен латерализованный — правополушарный лобный — паттерн активации ЦНС Сермионом, зависящий от дозы препарата. Сделано заключение о высокой нейропсихиатрической эффективности монотерапии Сермионом в дозе 30–60 мг/сут при энцефалопатии у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, которая превосходит таковую комплексного сосудисто-ноотропного лечения. Применение Сермиона в дозе 60 мг/сут оказывает более динамичный нейропсихиатрический эффект. Высокие дозы Сермиона хорошо переносятся пациентами и безопасны. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать Сермион в дозах 30–60 мг/сут для лечения лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, с органическими психическими расстройствами (энцефалопатией).

СЕРМИОН ПРИ ПАРКИНСОНИЗМЕ

Эффекты Сермиона в комплексной патогенетической терапии пациентов с болезнью Паркинсона изучали И.Н. Карабань и соавторы (2001) в отделении экстрапирамидных заболеваний нервной системы Института геронтологии АМН Украины. Актуальность подобного исследования авторы обосновывают следующими положениями.

Паркинсонизм — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся преимущественно двигательными нарушениями в виде симптомов гипокинезии, ригидности и тремора. Согласно современным данным паркинсонизм считают болезнью нейромедиаторного обмена. Один из ключевых механизмов патогенеза болезни Паркинсона — активация свободнорадикального окисления в нейрональных мембранах (окислительный стресс), продукты которого являются одним из факторов повреждения и гибели дофаминергических нейронов.

Лекарственная терапия при паркинсонизме основана на уменьшении выраженности двигательных нарушений с помощью препаратов, влияющих на дофаминергическую трансмиссию. До настоящего времени не существует радикального этиопатогенетического лечения этого тяжелого заболевания, однако имеется значительный арсенал средств, правильное применение которых весьма эффективно препятствует прогрессированию паркинсонизма и преждевременной инвалидизации больных. В по­следние годы в комплексной патогенетической терапии паркинсонизма наряду с прекурсорами дофамина (леводопа с ингибитором декарбоксилазы), агонистами дофаминовых рецепторов и препаратами, влияющими на синтез и катаболизм дофамина, достойное применение находят непрямые активаторы обмена дофамина. Назначение последних имеет не только патогенетическое значение на разных этапах течения паркинсонизма, но и дает возможность качественно потенцировать эффективность базисной терапии.

Преимущества применения Сермиона среди множества вазоактивных средств в лечении больных паркинсонизмом авторы связывают с фармакотерапевтическими особенностями препарата — его вазоактивными и метаболическими свойствами, выраженной нейропротекторной активностью в отношении оксидативного стресса, полинейромедиаторными эффектами (повышение обмена доф­амина, уровня норадреналина и метаболитов доф­амина в определенных участках головного мозга), антиапоптотическими и другими свойствами, которые могут способствовать регуляции мозгового кровообращения, оказывать нейропротекторное действие и, как следствие, улучшать двигательную активность пациентов и снижать степень их инвалидизации.

Исследовали влияние Сермиона на показатели церебральной гемодинамики и биоэлектрической активности мышц при однократном внутривенном введении 4 мл препарата (11 пациентов), а также эффективность курсового назначения Сермиона в дозе 30 мг и 60 мг в сутки в течение 25 дней.

В целом был обследован 21 пациент среднего и пожилого возраста (от 49 до 75 лет) с болезнью Паркинсона со стадией заболевания 1,5–3,0 (согласно Международной классификации Hoehn M., Yahr M., 1967) и средней длительностью заболевания 6±1,2 года. Всем больным проводили базисную противопаркинсоническую терапию леводопа-содержащими препаратами (леводопа/карбидопа), производными адамантана и антихолинергическими средствами. Доза леводопы у данных больных в зависимости от стадии заболевания составляла от 250 до 750 мг в сутки. Базисная терапия не изменялась в течение 1 мес до начала исследования и на протяжении всего курса приема Сермиона.

Для объективизации степени эффективности препарата авторы использовали следующие методы обследования больных: 1) оценка клинической симп­томатики по унифицированной рейтинговой шкале Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS); 2) исследование мозгового кровообращения методом УЗДГ; 3) исследование биоэлектрической активности головного мозга методом КЭЭГ; 4) изучение биоэлектрической активности мышц методом глобальной и компьютеризированной электромиографии (ЭМГ); 5) определение сенсомоторной реакции (времени реакции) и моторного темпа; 6) оценка мнестических функций с помощью шкалы MMSE и психоэмоционального статуса с помощью шкалы оценки депрессии Гамильтона.

В результате проведенного исследования установлена высокая эффективность курсового лечения Сермионом на фоне базисной терапии пациентов с болезнью Паркинсона, что проявлялось в улучшении функционального состояния ЦНС и двигательной активности больных. Авторы также отмечают положительную динамику субъективных симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, сопутствующих основному клиническому синдрому, характерному для болезни Паркинсона. Так, в результате лечения отмечалось значительное уменьшение выраженности головной боли, головокружения, общей слабости и утомляемости.

Высокодостоверные изменения после проведенного курса лечения установлены методом УЗДГ — улучшение мозгового кровотока зафиксировано во всех гемодинамических бассейнах.

Положительное терапевтическое действие препарата установлено и по данным ЭМГ (как после однократной внутривенной инфузии Сермиона, так и после курсового лечения). Выраженное улучшение ЭМГ-показателей, косвенно отражающих центральную регуляцию двигательной активности, при отсутствии существенных сдвигов церебральной гемодинамики, в результате внутривенной инфузии Сермиона дало авторам основание полагать, что улучшение двигательной активности у пациентов с болезнью Паркинсона в основном реализуется за счет влияния препарата непосредственно на нейромедиаторную активность дофаминергических нейронов.

Особо отмечается положительная динамика показателей функциональной активности ЦНС под влиянием курсового лечения Сермионом. Установлены положительные сдвиги показателя времени реакции, моторного темпа, суммарного балла двигательной активности по шкале UPDRS, уменьшение выраженности депрессии, определяемой по шкале Гамильтона, улучшение мнестических функ­ций.

На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что Сермион можно считать патогенетически значимым в комплексной терапии при болезни Паркинсона, и рекомендуют более широкое применение препарата при нейродегенеративных заболеваниях в качестве активатора дофаминового метаболизма. Авторы полагают, что курсовое лечение Сермионом пациентов с болезнью Паркинсона будет способствовать нейропротекторному влиянию препарата в отношении дофаминергических нейронов нигростриатного комплекса и замедлять прогрессирование заболевания.

СЕРМИОН ПРИ ГЛАУКОМЕ И АТРОФИИ ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА

Ретинальная дисфункция и замедление зрительных корковых ответов у пациентов с глаукомой могут быть объективно оценены при помощи регистрации электроретинограммы (Pattern Electrore­tino­gram/PERG) и вызванных зрительных потенциалов (Visual Evoked Potentials/VEP). В открытом исследовании V. Parisi и соавторы (1999) оценили влияние ницерголина на функции сетчатки и зрительные корковые ответы у 60 пациентов с открытоугольной глаукомой, которых распределили на 2 группы: группу НГ составили 30 пациентов, получавших ницерголин; группу КГ — 30 пациентов, не получавших лечения. Одновременную регистрацию PERG и VEP у пациентов группы НГ проводили до лечения, через 30 дней после начала лечения ницерголином (30-й день) и через 45 дней после окончания лечения (75-й день), у пациентов группы КГ — до лечения, на 30-й и 75-й дни. До лечения ни один электрофизиологический параметр, зарегистрированный у пациентов группы НГ, достоверно не отличался от таковых в группе КГ. На 30-й и 75-й дни в группе КГ параметры PERG и VEP достоверно не отличались от исходных. В группе НГ лечение способствовало значительному (p<0,01) улучшению параметров PERG и VEP. На 75-й день все электрофизиологические параметры в группе НГ значимо не отличались от исходных. Таким образом, лечение ницерголином обусловливает улучшение функций сетчатки и зрительных корковых ответов у пациентов с глаукомой. Этот эффект исчезает через 45 дней после прекращения лечения.

Эффективность применения Сермиона при атрофии зрительного нерва изучали специалисты Харьковского государственного медицинского университета (Бездетко П.А. и соавт., 2000). В исследование были включены 102 больные в возрасте от 43 до 67 лет с атрофией зрительного нерва различного генеза (атеросклеротического, вследствие сосудистой оптической нейропатии или глаукомы), которые получали Сермион. Пациенты контрольной группы принимали винпоцетин в сочетании с пирацетамом. При офтальмологическом обследовании больных использовали стандартные методы: биомикроскопию, контактную биомикроскопию, офтальмоскопию, визиометрию, периметрию, а при необходимости — квантитативную периметрию и определение критической частоты слияния мельканий. Результаты исследования свидетельствуют, что применение Сермиона в дозе 10 мг 3 раза в сутки в течение 21 дня способствует улучшению и стабилизации зрительных функций у больных с атрофией зрительного нерва различного генеза. Авторы отмечают хорошую переносимость и удобство применения препарата, а также экономические преимущества его применения по сравнению с таковыми комбинации винпоцетина и пирацетама.

СЕРМИОН ПРИ НЕЙРОСЕНСОРНОЙ ТУГОУХОСТИ

Специалистами Главного военного клинического госпиталя МО Украины (Киев) изучена целесообразность применения Сермиона в высоких дозах (30–60 мг/сут) в лечении больных с нейросенсорной тугоухостью (Шербул В.И. и соавт., 1999). Исследование проведено с участием 20 больных в возрасте от 22 до 65 лет с острой (вследствие акустической или баротравмы) и хронической (сосудистого генеза) нейросенсорной тугоухостью, которые получали Сермион, и 18 пациентов с аналогичной патологией, которым проводили традиционное лечение, включавшее применение вазоактивных (винпоцетин), ноотропных (пирацетам) и витаминных препаратов. Использовали общеклинические методы исследования, а также аудиометрию (тональную и речевую), реоэнцефалографию, ЭЭГ. Установлено, что у больных с нейросенсорной тугоухостью максимальная терапевтическая эффективность Сермиона проявляется при высоких дозах — 30–60 мг/сут. Монотерапия Сермионом у пациентов с хронической формой заболевания значительно эффективнее, чем комплексное сосудисто-ноотропное лечение, на основании чего авторы делают вывод о высокой фармакоэкономической значимости препарата. Авторы отмечают и другие экономические преимущества применения Сермиона. Полученные результаты подтверждают целесообразность применения Сермиона у больных с нейросенсорной тугоухостью.

Более высокая эффективность ницерголина по сравнению с винпоцетином выявлена при лечении пациентов с акустической травмой. Улучшение слуха наблюдалось наиболее часто, если применение ницерголина было начато в 1-ю неделю после травмы (Konopka W. et al., 1997).

СЕРМИОН ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ РАВНОВЕСИЯ У ВЗРОСЛЫХ И ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

В 2002 г. опубликованы результаты проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого с параллельными группами рандомизированного испытания (Felisati G. et al., 2002), проведенного в 5 центрах Италии с целью оценить эффективность и безопасность ницерголина при лечении нарушений функции равновесия (balance disorders) центрального генеза у взрослых и пациентов пожилого возраста. В испытание были включены 89 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет (в среднем — 67,1 года) с нарушениями функции равновесия центрального генеза, не связанными с неврологическими заболеваниями сосудистого, инфекционного, опухолевого, токсического или дегенеративного характера, но обусловленными полинейромедиаторными нарушениями возрастного характера. Пациентам назначали ницерголин в дозе 30 мг 2 раза в сутки или плацебо на протяжении 3 мес. Перед лечением всем пациентам было проведено полное клиническое и инструментальное отоневрологическое обследование с расчетом дифференциально-диагностических показателей (Vertigo-Dizziness Differential Diag­nosis Score). Эффективность вмешательства оценивали 1 раз в месяц с помощью диагностических шкал — Dizziness Assessment Rating Scale/DARS) (для оценки степени тяжести вестибулярных нарушений) и Dizziness Handicap Inventory/DHI (для оценки качества жизни), а также статической постурографии (стабилографии). Оценка безопасности включала мониторинг побочных явлений, оценку витальных и гематологических показателей, а также биохимическое исследование крови. В исследовании были получены следующие данные. Суммарный балл DARS существенно снизился в обеих группах, однако его отклонение от исходного было значительно более выраженным в группе пациентов, принимавших ницерголин, по сравнению с таковым в группе плацебо уже с 1-го месяца лечения (p=0,002). Это различие в эффектах вмешательств в последующие 2 мес увеличивалось (p<0,001) вплоть до конца испытания. Изменения показателей DHI (как суммарного значения, так и значений различных субшкал) также были достоверно более выраженными в группе пациентов, принимавших ницерголин, по сравнению с плацебо (p<0,001) на всех этапах оценки эффективности. Между отклонениями от исходных суммарных показателей DARS и DHI была отмечена сильная корреляция. В группе пациентов, принимавших ницерголин, выявлено улучшение практически всех показателей статической постурографии, однако без статистических различий по сравнению с таковыми в группе плацебо. Вместе с тем значимые отклонения параметров постурографии от исходных зарегистрированы только в группе пациентов, получавших ницерголин. Побочные явления зафиксированы у 4,5% пациентов в группе ницерголина и у 4,4% в группе плацебо. На основании полученных результатов авторы делают вывод о том, что ницерголин является эффективным и хорошо переносимым препаратом для купирования симптомов, связанных с системным головокружением (central vertigo), и улучшает качество жизни этой категории пациентов.

Обсуждая эти результаты в обзоре, опубликованном в 2004 г., G. Felisati и соавторы отмечают, что полученные данные согласуются с таковыми ранее проведенных открытых исследований с участием около 3000 пациентов. В целом выраженность вестибулярных нарушений центрального генеза при лечении ницерголином уменьшается на 68%. Далее, обобщая результаты экспериментальных исследований, авторы отмечают, что способность ницерголина усиливать пластичные феномены центральной компенсации вестибулярных функций можно объяснить не влиянием его на отдельные нейротрансмиттерные системы, но синергическими анатомическими, функциональными и нейрохимическими регулирующими взаимодействиями в различных областях головного мозга.

ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЕРМИОНА

Получены положительные результаты включения ницерголина в реабилитационную программу для пациентов с посттравматическим поражением головного мозга, в том числе и детей (Preiss M., 1995).

Ницерголин рекомендуют для профилактического (в период между приступами) лечения мигрени (Prusinski A. et al., 1984; Шток В.Н., 1988). Полагают, что противомигренозный эффект производных спорыньи обусловлен влиянием не только на серотонин, но и на дофаминергические системы (Цит. по Шток В.Н., 1988).

В ранний послеоперационный период после удаления опухолей, локализованных в диэнцефальной области и области турецкого седла, часто возникают нарушения кровообращения в бассейне передней мозговой и передней соединительной артерий (окклюзия). В результате развиваются следующие синдромы (Амчеславский В.Г. и соавт., 1991): 1) экстрапирамидно-диэнцефальный; 2) экстрапирамидно-капсулярный; 3) лобно-каллезный. В этих случаях, особенно при спазме сосудов, применение Сермиона оказывало значительный терапевтический эффект.

О.В. Коркушко и соавторы (2001) приводят результаты применения Сермиона у больных пожилого возраста с избыточной реакцией сердечно-сосудистой системы при психоэмоциональном стрессе. Препарат назначали в разовой дозе 30 мг и суточной 60 мг. Отмечено, что Сермион несколько ограничивает чрезмерную гемодинамическую ре­акцию при психоэмоциональном напряжении, уменьшая прирост систолического АД, а также способствует значительному повышению психомоторной работоспособности, отсрочив наступление усталости. Эти эффекты авторы связывают c α-блоки­рующим действием препарата, а также улучшением метаболизма и гемодинамики мозга. Обсуждая полученные результаты, авторы отмечают, что лица пожилого возраста с гиперреакцией при психоэмоциональном стрессе составляют группу риска развития сердечно-сосудистых и церебральных осложнений вследствие выраженной прессорной реакции. Поэтому они нуждаются в профилактическом приеме фармакологических препаратов, которые обеспечивают ограничение избыточной гемодинамической реакции при стрессе. Важным условием при этом является сохранение работоспособности и скорости нервных реакций. Авторы считают, что препарат Сермион соответствует данному условию.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СЕРМИОНА

В ранних клинических исследованиях Сермиона было доказано, что препарат хорошо переносится и не обусловливает неожиданных побочных эффектов. Результаты изучения переносимости однократного или длительного применения Сермиона у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста свидетельствуют, что по сравнению с плацебо дозы препарата до 30 мг переносятся очень хорошо. Дозы от 45 до 105 мг вызывали пропорциональное, хотя и незначительное повышение частоты побочных эффектов, особенно у людей пожилого возраста (Arnold D., 1976; 1977; Bianchine J.R., 1983): неспецифических реакций в виде тошноты, ощущения «легкости» в голове, головной боли, повышения частоты мочеиспускания, а также уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. В целом результаты исследования свидетельствуют о том, что лечение ницерголином хорошо переносится у людей пожилого возраста в дозах менее 90 мг/сут. О безопасности и хорошей переносимости препарата свидетельствуют и более поздние исследования, представленные, в частности, в этом обзоре.

B. Winblad и соавторы (2000) интегрировали данные о переносимости Сермиона из 8 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у пациентов старческого возраста (GCISN, 1985; Battag­lia A. et al., 1987; 1989; Nicergoline Cooperative Study Group, 1990; Reeve F.B.A., Evans C.A., 1994; Saletu B. et al., 1995; Herrmann W.M. et al., 1997; Nappi G. et al., 1997). Оценивали безопасность применения Сермиона в дозе 30 мг 2 раза в сутки на протяжении от 1 до 12 мес. Проведен анализ применения ницерголина у 1246 пациентов и плацебо — у 874. Установлено, что ницерголин переносится хорошо, частота побочных эффектов у ницерголина и плацебо одинакова (12 и 11% соответственно). Побочные эффекты Сермиона (частота развития — более 0,5%) приведены в табл. 3. Следует отметить, что в большинстве случаев эти побочные эффекты были легкими или умеренными как для ницерголина, так и для плацебо.

Наиболее часто развивались побочные эффекты со стороны ЦНС (5,2% при приеме ницерголина и 4,7% — плацебо), пищеварительного тракта (3,5 и 3% соответственно) и организма в целом (3,3 и 2,9% соответственно). Кардиоваскулярная система вовлекалась с частотой 2,1 и 1,8% соответственно. Тяжелые побочные эффекты отмечали с одинаковой частотой в обеих группах, за исключением нарушений функций кардиоваскулярной системы, которые фиксировали более часто в группе пациентов, получавших плацебо. В частности, сердечную недостаточность отмечали у 0,6% пациентов, получавших плацебо, и только у 0,2% — Сермион.

Побочные эффекты возникали на протяжении 4 мес после начала лечения ницерголином и 2 — плацебо и явились причиной прекращения лечения у 0,7 и 0,9% пациентов групп, принимавших Сермион и плацебо соответственно.

Показатели артериального давления и частоты сокращений сердца оставались в пределах нормы у большинства пациентов в обеих группах. У сопо­ставимой части пациентов обеих групп зафиксированы отклонения в сторону увеличения или уменьшения от исходного уровня систолического и диастолического артериального давления и пульса. Изменения показателей клинического биохимического анализа, анализов крови и мочи по сравнению с исходным уровнем были также сходными в обеих группах. Исключение составил уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше нормы, выявленный у 6,7% пациентов, принимавших Сермион, и 0,5% — плацебо (различия достоверны). В ходе исследований умерли больше пациентов, принимавших плацебо, нежели Сермион.

Переносимость и безопасность Сермиона была оценена и в систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества на основе объединенных данных 12 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний с участием 1362 пациентов, из которых 678 получали ницерголин, 684 — плацебо. Результаты метаанализа свидетельствуют об умеренном повышении частоты развития побочных эффектов при лечении Сермионом. Также отмечено удобство в назначении и применении препарата (Fioravanti M., Flicker L., 2001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в обзоре результаты клинических исследований отражают широкий спектр фармакотерапевтической эффективности Сермиона, в основе которого лежат многочисленные эффекты препарата — вазоактивный, полинейромедиаторный, нейропротекторный, метаболический, ноо­тропный, антиагрегантный, — обусловленные различными механизмами действия препарата на всех уровнях организации нервной системы — от молекулярного и до высших познавательных функций (Логановский К.Н., 1999; Логановский К.Н., Юрьев К.Л., 2001).

Результаты многочисленных клинических испытаний и открытых клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Сермиона в высоких (30–60 мг/сут) дозах при лечении больных с органическими психическими расстройствами, включая различные типы деменции, цереброваскулярными заболеваниями, периферическими сосудисто-метаболическими нарушениями и другими патологическими состояниями.

Несмотря на то, что ницерголин успешно применяется уже более 30 лет, интерес к нему не ослабевает. Об этом, в частности, свидетельствует значительное количество проводимых и в настоящее время экспериментальных исследований по изучению свойств препарата. Так, в последние годы раскрыты новые механизмы нейропротекторного действия ницерголина — предотвращение нейронального поражения, вызванного депривацией фактора роста нервов (Giardino L. et al., 2002), уменьшение экстрацеллюлярной концентрации глутумата (и, следовательно, его токсичности) в результате влияния на глутуматные транспортеры (Nishida A. et al., 2004). Также продемонстрированы возможности использования уже известных свойств препарата, например антиоксидантных. Установлено, что благодаря способности противодействовать снижению уровня глутатиона, ницерголин эффективен для профилактики и лечения побочных эффектов галоперидола (Vairetti M. et al., 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что терапевтический потенциал Сермиона окончательно еще не раскрыт, и позволяют прогнозировать дальнейшее расширение спектра показаний для применения препарата в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

• • Амчеславский В.Г., Дзюбанова Н.А., Лобанов С.А., Коршунов А.Г., Куликовский В.П. (1991) Интенсивная терапия при синдромах расстройств мозгового кровообращения в бассейне передних церебральных артерий вследствие удаления медиобазальных опухолей. Анестезиология и реаниматология, 1: 30–35.
  • Басманов С.Н. (1998) Дайджест по интенсивной терапии в неврологии. Укр. мед. часопис, 5(7): 98–106.
  • Бездетко П.А., Бездетко Н.В., Савельева А.Ю. (2000) Применение Сермиона в высоких дозах у больных с атрофией зрительного нерва. Укр. мед. часопис, 6(20): 43–45 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/20/umj_20_1028.pdf).
  • Весельский И.Ш., Грицай Н.Н. (1992) Коррекция метаболизма продуктов перекисного окисления липидов, гемо­статической системы и церебральной гемодинамики у больных с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения. Лік. справа, 7: 50–52.
  • Весельский И.Ш., Саник А.В. (1991) Коррекция нарушений микроциркуляции у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Врачеб. дело, 7: 85–87.
  • Віничук С.М., Ілляш Т.І., Щедрій І.І., Віничук І.С. (1999) Порівняльна оцінка клінічної та гемодинамічної ефективності препаратів Серміон та вінпоцетин при лікуванні хворих з дисциркуляторною енцефалопатією. Укр. мед. часопис, 2000, 4(18): 58–64 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/18/umj_18_984.pdf).
  • Волошин П.В., Мищенко Т.С., Крыженко Т.В., Шестопалова Л.Ф., Бойко Т.П., Кочуева Е.В., Склярова Н.Ш. (2001) Сермион в лечении больных с сосудистой деменцией. В кн.: К.Н. Логановский, К.Л. Юрьев (ред.-сост.) Нейропсихиатрические эффекты Сермиона. Морион, Киев, с. 52–61.
  • Гара И.И. (1993) Влияние пентоксифиллина и ницерголина на системную и церебральную гемодинамику и на реологические свойства крови у больных с ишемическим инсультом и атеросклеротическим поражением крупных церебральных артерий. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Кор­сакова, 93(3): 28–32.
  • Ениня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н. (1994) Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных сегментах церебральных артерий. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова, 94(1): 13–15.
  • Ефимов А.С., Маньковский Б.Н. (1991) Влияние Сермиона на функции мозга у больных сахарным диабетом. Врачеб. дело, 11: 73–76.
  • Ищенко М.М., Шкробот С.И. (1992) Влияние ницерголина на системную и церебральную гемодинамику у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и атеросклеротическим поражением крупных церебральных сосудов. Лік. справа, 10: 100–102.
  • Іщенко М.М., Шкробот С.І., Островська О.С. (1994) Вплив вазоактивних препаратів на системну та церебральну гемодинаміку і реологічні властивості крові у хворих на недостатність мозкового кровообігу на тлі атеросклеротичного ураження прецеребральних артерій. Лік. справа, 7–8: 133–136.
  • Карабань И.Н., Луханина Е.П., Гаркавенко В.В., Карабань Н.В., Капустина М.Т., Карасевич Н.В. (2001) Эффективность Сермиона в комплексной патогенетической терапии пациентов с болезнью Паркинсона. В кн.: К.Н. Логановский, К.Л. Юрьев (ред.-сост.) Нейропсихиатрические эффекты Сермиона. Морион, Киев, 117–136.
  • Коркушко О.В., Антонюк-Щеглова И.А., Лишневс­кая В.Ю., Дужак Г.В. (2001) Влияние Сермиона на ограничение избыточной реакции сердечно-сосудистой системы при психоэмоциональном стрессе и на психомоторную работо­способность у людей пожилого возраста. Укр. мед. часопис, 6(26): 54–57 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/26/umj_26_1246.pdf).
  • Коркушко О.В., Саркисов К.Г., Лишневская В.Ю., Дужак Г.В. (1999) Особенности применения ницерголина (Сермиона) в высоких дозах у больных пожилого возраста с хронической сосудистой патологией. Укр. мед. часопис, 1999, 4(12): 49–53 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/12/umj_12_4_706.pdf).
  • Кузнецова С.М., Сливак Е.А., Приходько В.Ю. (1999) Влияние Сермиона на церебральную гемодинамику у больных пожилого возраста с остаточными явлениями ише­мического острого нарушения мозгового кровообращения в каротидном бассейне. Укр. мед. часопис, 5(13): 18–21 (http://www.umj.kiev.ua/arhiv/13/s_13_5_99_747.asp).
  • Логановский К.Н. (1999) Применение Сермиона в клинической неврологии. Укр. мед. часопис, 1(9): 33–38.
  • Логановский К.Н., Юрьев К.Л. (2001) Фармакологические свойства и терапевтический потенциал Сермиона. В кн.: К.Н. Логановский, К.Л. Юрьев (ред.-сост.) Нейропсихиатрические эффекты Сермиона. Морион, Киев, с. 3–51.
  • Маньковский Б.Н. (1999) Терапия хронической цереброваскулярной недостаточности у больных сахарным диабетом препаратом Сермион (ницерголин). Укр. мед. часопис, 5(13): 26–28 (http://www.umj.kiev.ua/arhiv/13/s_13_5_99_504.asp).
  • Машковский М.Д. (1993) Лекарственные средства. Ч. 1, Медицина, Москва, с. 318–322.
  • Минц А.Я., Карабань И.Н., Литвиненко А.А. (1991) Динамика мозгового кровотока и функциональной активности головного мозга у больных с инициальной атеросклеротической энцефалопатией под влиянием однократного внутривенного применения сермиона. Фармакология и токсикология, 54(4): 59–62.
  • Наппи Д., Боно Д., Мерло П., Борромеи А., Калтагироне К., Ломео Ч., Мартуччи Н., Фаббрини Д., Аннони К., Батталья А. (1998) Длительное лечение старческого слабоумия легкой и средней степени тяжести ницерголином: результаты мультицентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования (пер. с англ.). Укр. мед. часопис, 6(8): 65–72.
  • Нягу А.И., Логановский К.Н. (1998) Нейропсихиатрические эффекты ионизирующих излучений. Чернобыльинтеринформ, Киев, 350 с.
  • Нягу А.И., Логановский К.Н., Юрьев К.Л., Петрова И.В., Бомко М.А. (1999) Нейропсихиатрическая эффективность монотерапии Сермионом в высоких дозах (30–60 мг/сут) у облученных пациентов с энцефалопатией. Укр. мед. часопис, 5(13): 6–17 (http://www.umj.kiev.ua/arhiv/13/s_13_5_99_737.asp).
  • Нягу А.И., Напреенко А.К., Харченко А.П., Чупровс­кая Н.Ю., Костюченко В.Г., Логановский К.Н., Ващенко Е.А., Зазимко Р.Н., Юрьев К.Л., Федоров С.Н. (1995) Диагностика и лечение психоневрологических расстройств у пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. Метод. рекомендации, МЗ Украины, Киев, 45 с.
  • Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Гулкевич О.В. (1999) Высокие дозы Сермиона — новый подход к лечению больных с цереброваскулярной патологией. Укр. мед. часопис, 4(12): 54–57 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/12/umj_12_4_713.pdf).
  • Шербул В.И., Головко В.В., Антонец А.Э. (1999) Использование Сермиона в лечении больных с нейросен­сорной тугоухостью. Укр. мед. часопис, 5(13): 22–25 (http://www.umj.kiev.ua/arhiv/13/s_13_5_99_765.asp).
  • Шток В.Н. (1988) Головная боль. Медицина, Москва, с. 97.
  • Amaducci L., Maurer K., Winblad B., Dom R., Bullock R. (1999) Efficacy and safety of nicergoline, 30 mg tablets b.i.d. for twelve months, in the treatment of probable Alzheimer’s disease. A multicentre, multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group clinical trial. Unpublished report 1999.
  • Arnold D. (1976) Milan: Farmitalia Carlo Erba, 1976. Internal Report No. 625i.
  • Arnold D. (1977) Milan: Farmitalia Carlo Erba, 1977. Internal Report No. 630i.
  • Arrigo A., Moglia A., Borsotti L. et al. (1982) A double blind placebo-controlled cross-over study with nicergoline in patients with senile dementia. Int. J. Clin. Pharmacol., Suppl. 1: 33.
  • Baldelli M.V., Pirani A., Toschi A., Ballotti A. (1993) Association of nicergoline and psychosensory training treatment in a group of elderly patients with cognitive impairment. Congress abstract and unpublished report 1993.
  • Battaglia A., Bruni G., Ardia A., Sacchetti G. (1989) Nicergoline in mild to moderate dementia. A multicenter, double-blind, placebo-controlled study. J. Am. Geriatr. Soc., 37(4): 295-302.
  • Battaglia A., Jori C., Ardia A. et al. (1987) High dose nicergoline in senile mental impairement: a multicentre double-blind placebo controlled study [abstract]. Clin. Neurol. Neurosurg., 89 (Suppl. 2): 8.
  • Bente D., Glatthaar G., Ulrich G., Lewinsky M. (1979) Quantitative EEG examinations on the vigilance stabilizing effect of nicergoline. Results of a double blind study with gerontopsychiatric patients. Arzneimittelforschung, 29(11): 1804–1808.
  • Bertram M., Schwarz S., Hacke W. (1997) Acute and critical care in neurology. Eur. Neurol., 38: 155–166.
  • Bes A., Orgogozo J.M., Poncet M., Rancurel G., Weber M., Bertholom N., Calvez R., Stehle B. (1999) A 24-month, double-blind, placebo-controlled multicentre pilot study of the efficacy and safety of nicergoline 60 mg per day in elderly hypertensive patients with leukoaraiosis. Eur. J. Neurol., 6(3): 313–322.
  • Bianchine J.R. (1983) A double-blind, placebo controlled, escalating multiple dose study to evaluate the safety and tolerance of nicergoline in healthy geriatric volunteers. Milan: Farmitalia Carlo Erba, 1983 Apr. Internal Report No. FCE 6714/636i.
  • Blood pressure in Acute Stroke Collaboration/BASC (2001) Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 2. Art. No.: CD000039. DOI: 10.1002/14651858. CD000039 (http://www.update-software.com/Abstracts/ab000039.htm).
  • Bracco L., Bonura M.L., Battaglia A. et al. (1999) Six-month, multicentre, double-blind trial of nicergoline in the treatment of mild to moderate AD and its 12-month follow-up [abstract]. Neurosci. Lett., 552 (Suppl. 52); 18.
  • Brola W. (1997) Evaluation of treatment outcome after nicergoline and pentoxifylline in patients with ischemic stroke. Przegl. Lek., 54(2): 79–82.
  • Crook T.H. (1997) Nicergoline in the treatment of probable alzheimer’s disease. Preliinary results of a double-blind, randomised, placebo controlled study [abstract]. J. Neurol. Sci. 150 (Suppl.): S18.
  • Crook T.H., Lakin D.M. (1996) A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of 30 mg b.i.d. nicergoline administered for six months to patients with probable Alzheimer’s Disease. Unpublished report from Pharmacia & Upjohn 1996.
  • de la Torre J.C. (2004) Alzheimer’s disease is a vasocognopathy: a new term to describe its nature. Neurol. Res., 26(5): 517–524.
  • Donoso A., Santander M., Sarce H. (1979) Effect of nicergoline on intellectual performance [Efecto de la nicergolina en el deterioro psicorganico senil]. Revista Medica de Chile, 107: 817–819.
  • Elwan O., Helmy A.A., Tamawy M.E., Naseer M.A., Banha­wy I.E., Kader A.A., Elwan F. (1995) Ergoloids and ischaemic strokes; efficacy and mechanism of action. J. Int. Med. Res., 23(3): 154–166.
  • Etevenon P. (1988) Quantitative EEG analysis of nicergoline effects in elderly subjects. Res. Comm. Psychol. Psychiatr. Behav., 13: 161–169.
  • Fazekas F., Niederkorn K., Schmidt R., Offenbacher H., Horner S., Bertha G., Lechner H. (1988) White matter signal abnormalities in normal individuals: correlation with carotid ultrasono­graphy, cerebral blood flow measurements and cerebrovascular risk factors. Stroke, 19: 1285–1288.
  • Felisati G., Battaglia A., Papini M.G., Rossini B.M., Pignataro O. (2002) Nicergoline in balance alterations in adult and elderly patients. A double-blind, placebo-controlled study. Clin. Drug. Invest., 22(11): 731–740 (http://www.medscape.com/viewarticle/444415_print).
  • Felisati G., Pignataro O., Di Girolamo A., Bruno E., Alessandrini M., Guidetti G., Monzani D., Beldi A.M., Mira E., Benaz­zo M., Pallestrini E., Caligo G., Casani A., Battaglia A. (2004) Nicergoline in the treatment of dizziness in elderly patients. A review. Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl., 9: 163–170.
  • Fioravanti M., Flicker L. (2001) Nicergoline for dementia and other age associated forms of cognitive impairment (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD003159. DOI: 10.1002/14651858.CD003159 (http://www.update-software.com/Abstracts/ab003159.htm) [Перевод систематического обзора Кокрановского со­трудничества см. Укр. мед. часопис, 2002, 4(30): 81–93 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/30/umj_30_1338.pdf)].
  • GCISN (1985) Attivita della nicergolina nel deteroramento cerebrale senile: ricerche cliniche controllate vs placebo [The acti­vity of nicergoline in senile cerebral deterioration: controlled clinical studies vs placebo]. Gruppo Coperativo Italiano per lo Studio della Nicergolina/GCISN. Giorn. Geront., Suppl. 62: 27–43.
  • Gessner B., Bauer W., Thomalske G. et al. (1982) Demonstration of the effect of nicergoline in the elderly by biometric study and quantitative EEG evaluations. Therapiewoche, 32: 1382–1394.
  • Gessner B., Thomalske G., Musil J., Jobst E. (1979) Determination of the EEG activity and bioavailability of nicergoline by means of quantitative EEG analysis. Preliminary study. Arzneimittelforschung, 29(8a): 1282–1287.
  • Giardino L., Giuliani A., Battaglia A., Carfagna N., Aloe L., Calza’ L. (2002) Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (Sermion). Neuroscience, 109(3): 487–497.
  • Goto K., Ishii N., Fukasawa H. (1981) Diffuse white-matter disease in the geriatric population. A clinical, neuropathological and CT scan study. Radiology, 141: 687–695.
  • Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. (1987) Leuko-araiosis. Arch. Neurol., 44: 21–23.
  • Herrmann W.M., Stephan K., Gaede K., Apeceche M. (1997) A multicenter randomized double-blind study on the efficacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 8: 9–17.
  • Inzitari D., Diaz F., Fox A., Hachinski V.C., Steingart A., Lau C. et al. (1987) Vascular risk factors and leuko-araiosis. Arch. Neurol., 44: 42–47.
  • Itil T., Saletu B. (1973) Neurophysiologic methods in psychopharmacology. Nervenarzt, 44(2): 65–74.
  • Januel B., Laude D., Elghozi J.L., Escourrou P. (1995) Effect of autonomic blockade on heart rate and blood pressure in sleep apnea syndrome. Blood. Press., 4(4): 226–231.
  • Konopka W., Zalewski P., Olszewski J., Olszewska-Ziaber A., Pitkiewicz P. (1997) Treatment results of acoustic trauma. Otolaryngol. Pol., 51 (Suppl. 25): 281–284.
  • Ladurner G., Erhart P., Erhart C., Scheiber V. (1991) Therapy of organic brain syndrome with nicergoline given once a day. Wien Klin. Wochenschr., 103(1): 8–14.
  • Moglia A., Arrigo A. (1989) Ergot derivatives in the aging brain: correlation between EEG spectral analysis and clinical findings. Funct. Neurol., 4: 23-26.
  • Nappi G., Bono G., Merlo P., Borromei A., Caltagirone C., Lomeo Ch., Martuchi N., Fabbrini G., Annoni C., Battalia A. (1997) Nicergoline long-term treatment of mild-moderate senile dementia: results of a multicenter double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Drug Invest., 13(6): 308–316
  • Nicergoline (Sermion). A Product Monograph (1996) ADIS International, Milano, 56 p.
  • Nicergoline Cooperative Study Group (1990) A double-blind randomised study of two ergot derivatives in mild to moderate dementia. Curr. Ther. Res., 48: 597–612.
  • Nishida A., Iwata H., Kudo Y., Kobayashi T., Matsuoka Y., Kanai Y., Endou H. (2004) Nicergoline enhances glutamate uptake via glutamate transporters in rat cortical synaptosomes. Biol. Pharm. Bull., 27(6): 817–820.
  • Onal M.Z., Fisher M. (1997) Acute ishemic stroke therapy. A clinical overview. Eur. Neurol., 38:141–154.
  • Pantoni L. (2004) Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non-cholinergic drugs. J. Neurol. Sci., 226(1–2): 67–70.
  • Parisi V., Colacino G., Milazzo G., Scuderi A.C., Manni G. (1999) Effects of nicergoline on the retinal and cortical electrophysiological responses in glaucoma patients: a preliminary open study. Pharmacol. Res., 40(3): 249–255.
  • Pilkowska E., Jakubowska T., Witkowska K., Kulczycki J. (2002) Nicergoline in the treatment of patients after a mild ischemic stroke. Neurol. Neurochir. Pol., 36(6): 1075–1085.
  • Preiss M. (1995) Neuropsychologic examinations and rehabilitation. Cesk. Psychiatr., 91(3): 175–182.
  • Pricheps L.S., John E.R., Ferris H. et al. (1994) Quantitative EEG correlates of cognitive deterioration in the elderly. Neurobiol. Aging, 1: 85–90.
  • Prusinski A., Durko A., Selmaj K. (1984) Use of nicergoline (Sermion) in the treatment of migraine. Wiad. Lek., 37(6): 420–422.
  • Reeve F.B.A., Evans C.A. (1994) A multicentre, multinational, double-blind, placebo controlled study of the efficacy and tolerability of nicergoline in patients suffering from mild to moderate senile dementia. Milan: Pharmacia, 1994. Internal Report Np. 6714/663i.
  • Roelandts F., Moglia A., Binder H., Jordy C. (1994) Multicenter, multinational, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of nicergoline in patients suffering from mild to moderate senile dementia. Unpublished internal report 1994.
  • Saletu B. (1982) Pharmaco-EEG profiles of typical and aty­pical antidepressants. Adv. Biochem. Psychopharmacol., 32: 257–268.
  • Saletu B., Anderer A., Grunberger J. (1990a) Topographic brain mapping of EEG after acute application of ergot alkaloids in the elderly. Arch. Gerontol. Geriatr., 11: 1–22.
  • Saletu B., Anderer P., Semlitsch H.V. (1997) Relations between symptomatology and brain function in dementias: double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping studies with nicergoline. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 8 (Suppl. 1.): 12–21.
  • Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. (1979) Determination of the encephalotropic, psychotropic and pharmacodynamic pro­perties of nicergoline by means of quantitative pharmacoelectroencephalography and psychometric analysis. Arzneimittelforschung, 29(8a): 1251–1261.
  • Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. (1990b) Brain protection of nicergoline against hypoxia: EEG brain mapping and psychometry. J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect., 2(4): 305–325.
  • Saletu B., Paulus E., Linzmeyer L., Anderer P., Semlitsch H.V., Grunberger J., Wicke L., Neuhold A., Podreka I. (1995) Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double-blind, placebo-controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology, 117: 385–395.
  • Samso Dies J.M., Villa Bado J., Villalobos J., Iriarte J.L., Ordeix R. (1979) Neurophysiological study of 36 patients with cerebral vascular processes treated with nicergoline. Arzneimittelforschung, 29(8a): 1301–1307.
  • Stancanelli V., Bagni B. (1973) Comparative study on the effects of nicergoline on muscular blood circulation in peripheral arterial diseases. Minerva Cardioangiol., 21(9): 581–584.
  • Vairetti M., Ferrigno A., Canonico P.L., Battaglia A., Berte F., Richelmi P. (2004) Nicergoline reverts haloperidol-induced loss of detoxifying-enzyme activity. Eur. J. Pharmacol., 505(1–3): 121–125.
  • Van Swieten J.C., Geyskes G.G., Derix M.M., Peeck B.M., Ramos L.M., van-Latum J.C., van-Gijn J. (1991) Hypertension in the elderly is associated with white matter lesions and cognitive decline. Ann. Neurol., 30: 825–830.
  • Winblad B., Carfagna N., Bonura L., Rossini B.M., Wong E.H.F., Battaglia A. (2000) Nicergoline in dementia. A review of its pharmacological properties and therapeutical potential. CNS Drugs, 14(4): 267–287.
  • Zappoli R., Arnetoli G., Paganini M. et al. (1991) Topographic­ bit-mapped event-related neurocognitive potentials and clinical status in patients with primary presenile mental decline chronically treated with nicergoline. Curr. Ther. Res., 49: 1078–1097.
  • Zappoli R., Versari A., Arnetoli G. et al. (1989) ERP topographic mapping (contingent negative variation complex) and reaction time in patients with presenile idiopathic cognitive decline and Alzheimer’s disease. In: D. Bartko, F. Gerstenbrand, P. Turcani (Eds.). Neurology in Europe I. John Libbey, London, pp. 267–273.
  • Zappoli R., Versari A., Paganini M., Arnetoli G., Gangemi P.F., Muscas G.C., Arneodo M.G., Battaglia A. (1992) Changes in bit-mapped contingent negative variation (CNV) activity due to initial normal involutional processes of the human brain. Int. J. Psychophysiol., 12(2): 101–121.

>СЕРМІОН. ОГЛЯД ДОКАЗІВ КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ТА БЕЗПЕКИ

Логановський Костянтин Миколайович, Юр’єв Костянтин Леонідович

Резюме. Наведено найбільш значущі з клінічної точки зору результати наукових досліджень, у тому числі вітчизняних, щодо вивчення ефективності і безпеки Серміону (ніцерголіну) при різних патологічних станах.

Ключові слова:Серміон, ніцерголін, деменція, цереброваскулярні захворювання, ефективність, безпека

>SERMION. REVIEW OF EVIDENCES ON CLINICAL EFFICACY AND SAFETY

Loganovsky K N, Yuryev K L

Summary. Review represents the most significant from the clinical point of view results of scientific investigations, including domestic, on efficacy and safety of Sermion (nicergoline) at various pathological conditions.

Key words: Sermion, nicergoline, dementia, cerebrovascular diseases, efficacy, safety