Опыт применения препарата Цераксон® у пациентов с рассеянным склерозом прогредиентного типа течения

Введение

В последние годы наблюдается не­уклонный рост рассеянного склероза (РС) — тяжелого прогрессирующего заболевания, приводящего к стойкой утрате трудоспособности преимущественно лиц молодого возраста, влекущей необходимость в постороннем уходе (Гусев Е.И. и соавт. (ред.), 2004).

Клиническое многообразие РС обусловлено не только ведущими (ядерными) симптомами, свидетельствующими о поражении различных функциональных систем, но и большим спектром когнитивных, аффективных и других психопатологических расстройств, существенно влияющих на повседневную активность и осложняющих проведение лечебных и реабилитационных мероприятий, особенно при выраженном неврологическом дефиците.

Среди многообразных психопатологических нарушений при РС ведущее значение приобретают когнитивный дефицит разной степени тяжести, астенический симптомокомплекс, тревожно-фобические расстройства, депрессивный синдром (Коркина М.В. и соавт., 1986; Гусев Е.И. и соавт. (ред.), 2004). Степень выраженности нейропсихологических нарушений, по данным некоторых авторов, связана с различной локализацией очагов демиелинизации и дегенерации, в первую очередь в перивентрикулярных зонах, мозжечке, лобной коре, мозолистом теле (Алексеева Т.Г. и соавт., 2000; 2002). Другие исследователи не нашли прямой ассоциации между тяжестью нейропсихологических, в первую очередь психоэмоциональных, нарушений и выраженностью очагового поражения мозга при РС. Эти нарушения также не всегда коррелируют с физическим состоянием, степенью инвалидизации, данными магнитно-резонансной томографии. Вместе с тем они значительно ухудшают качество жизни большинства пациентов, что находит отражение в различных показателях, которые выявляют с помощью шкал стандартных опросников (Foong J. et al., 1997; Гусев Е.И. и соавт. (ред.), 2004).

Всемирная организация здравоохранения определяет «качество жизни» как индивидуальное соотношение места человека в жизни общества в контексте культуры, систем ценностей, которые декларирует данное общество, и целей конкретного индивидуума, его планов, возможностей, степени общей неустроенности. По сути понятие «качество жизни» — это физическое и социальное благополучие, каким его воспринимает сам человек, включая удовлетворенность уровнем своей физической, психологической, социальной и духовной жизни (Всемирная организация здравоохранения, 1995). К сожалению, в клинической медицине при оценке состояния больного РС основное внимание уделяют поражению различных функциональных систем, то есть степени выраженности неврологического дефицита, тогда как психоэмоциональному состоянию, включая особенности индивидуума, уровень его независимости, социальное положение, отношение к болезни и ряду других аспектов, уделяют недостаточно внимания.

Диагностика когнитивных, эмоциональных и других многообразных психопатологических нарушений необходима уже на начальных этапах заболевания. Эти нарушения могут быть как непосредственным проявлением поражения мозга (демие­линизирующего процесса и поражения аксонов), так и отражением психической дезадаптации в форме дистресса в связи с восприятием диагноза «как приговора». Именно в этот период фармакологическая коррекция указанных нарушений в качестве важной составляющей стратегии патогенетического лечения РС позволит адекватно сформулировать индивидуальную картину болезни (внутреннюю картину РС) и будет способствовать адаптации пациентов к неврологическим нарушениям различной степени тяжести.

Современные направления коррекции психопатологических расстройств, наряду с традиционными методами лечения — психотерапией и антидепрессантами, включают нейропротекторную терапию. Последняя направлена на замедление развития демиелинизации и нейродегенерации путем предотвращения избыточного образования свободных радикалов, восстановления поврежденных мембран клеток, воздействия на механизмы апоптоза и др. (Baker D., Hankey D.J., 2003).

Одним из эффективных нейропротекторных препаратов является цитиколин (цитидин-5’-дифосфохолин, ЦДФ-холин) — соединение, которое в норме присутствует во всех клетках организма. Экзогенный цитиколин является нейропротекторным лекарственным средством, а эндогенный — промежуточным соединением в биосинтезе мембранных фосфолипидов нейронов мозга, в первую очередь фосфатидилхолина (лецитина). Фосфолипиды формируют структурно-функциональную основу нейронных мембран, обеспечивающих деятельность нервных клеток и мозга в целом (поддержание ионного баланса и активности мембранносвязанных ферментов, обеспечение проведения нервного импульса и др.). При повреждающих факторах, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозгу, причем лимитирующим звеном в этом процессе служат как ослабление биосинтеза, так и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов — фосфолипазы А (Виничук С.М., 2009).

Цитиколин при экзогенном введении быстро гидролизуется в организме (тонком кишечнике и печени) на циркулирующие цитидин и холин, из которых после всасывания в системный кровоток и проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в головном мозгу ЦДФ-холин.

Основным механизмом действия цитиколина, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран путем:

• поддержания нормального уровня кардиолипина (основного компонента митохондриальных мембран) и сфингомиелина;
• активации биосинтеза фосфатидилхолина;
• стимуляции синтеза глутатиона и ослаб­ления процессов пероксидации липидов (антиоксидантного эффекта);
• нормализации активности Na⁺/К⁺-АТФазы;
• ослабления активности фосфолипазы А₂;
• активации энергетических процессов в нейронах;
• активации нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализации процессов тканевого дыхания);
• ингибирования глутамат-индуцированного апоптоза (Adibhatla R.M. et al., 2002; Secades J.J., 2002; Mir C. et al., 2003).

В экспериментах на животных разного возраста выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения ЦДФ-холина в корковые холинергические нейроны (Mosharrof A.H. et al., 1987; Bruhwyler J. et al., 1998). Эти данные легли в основу представлений о геропротекторном потенциале цитиколина и возможностях его применения при различных формах деменции. Одним из существенных аспектов действия цитиколина является наличие у него свойств антиагреганта (Masi I. et al., 1986).

Важной, с клинической точки зрения, является способность цитиколина улучшать память, ориентацию и способность к обучению, повышать общительность и уровень самооценки, то есть благоприятно влиять на интегральный показатель качества жизни, что находит отражение в показателях шкал SCAG (Sandoz Clinical Assessment-Geriatric) и MMSE (Mini-mental State Examination).

Цитиколин производства «Ferrer Internacional» (Испания), зарегистрирован в Украине компанией «Nycomed» (Австрия) под названием Цераксон^®. Препарат является водорастворимым, поэтому легко растворяется в крови, межклеточной и внутриклеточной жидкостях, что обеспечивает быструю доставку его в различные участки мозга. Его биологическая доступность составляет практически 100% как при парентеральном, так и при пероральном пути введения.

Согласно результатам проведенных рандомизированных клинических исследований, Цераксон^® имеет широкий спектр не только нейропротекторного действия, но и обладает нейрорепаративным эффектом, то есть способностью увеличивать пластичность нейронов за счет:

• ингибирования активности фосфолипазы А₂;
• восстановления структуры и функции мембран нейронов путем стимуляции биосинтеза фосфатидилхолина — одного из структурных элементов клеточной мембраны;
• нормализации энергетики митохондрий, устранения митохондриальной дисфункции, стимуляции энергосинтезирующей функции митохондрий, восстановления функционирования Na⁺/К⁺-АТФазы, сниження уровня АТФ в ткани головного мозга;
• ослабления свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, то есть повышения активности эндогенной антиоксидантной защиты клеток за счет стимуляции синтеза глутатиона и стимуляции активности фермента глутатионредуктазы;
• предотвращения гибели нейронов путем торможения чрезмерного выброса глутамата из аксональных терминалей, действия на систему глутатиона, угнетения активности каспазы-3 в клетках, подавления экспрессии белков, участвующих в развитии апоптоза;
• предупреждения развития феномена эксайтотоксичности, вызывающего гибель клеток путем снижения активности NMDA-, AMDA-рецепторов, уменьшения излишнего высвобождения из аксональных терминалей эксай­тотоксинов, стимуляции обратного внутриклеточного захвата нейромедиаторных аминокислот.

Таким образом, нейропротекторные свойства цитиколина (препарат Цераксон^®) обеспечиваются нейромедиаторным, нейрометаболическим и нейротрофическим механизмами, что обеспечивает нейрональную защиту на клеточном и молекулярном уровнях (Bartus R.T. et al., 1982; Masi I. et al., 1986; Mosharrof A.H. et al., 1987; Bruhwyler J. et al., 1998; Adibhatla R.M. et al., 2002; Secades J.J., 2002; Mir C. et al., 2003).

Указанные положения явились основанием для проведения исследования, цель которого — изучение влияния клинических эффектов препарата Цераксон^® на когнитивные функции, астенический симптомокомплекс, депрессивную симптоматику.

Объект и методы исследования

Исследование проведено на базе отдела нейроинфекций и рассеянного склероза ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (научный руководитель отдела — доктор медицинских наук, профессор Н.П. Волошина).

В исследовании приняли участие 30 больных РС с прогредиентным типом течения (20 — со вторично-прогредиентным и 10 — с первично-прогредиентным типом течения) — 17 женщин и 13 мужчин, средний возраст которых составил 33,1±5,6 года. Пациентов распределили на две равных группы — основную, в которой традиционную метаболическую терапию сочетали с применением препарата Цераксон^®, и контрольную, в которой применяли только метаболическую терапию.

Цераксон^® вводили по следующей схеме: 1000 мг на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 10 дней, затем — по 200 мг (2 мл) раствора для перорального применения 3 раза в сутки в течение 30 дней.

Результаты и их обсуждение

На I этапе исследования изучали влияние препарата Цераксон^® на когнитивные функции с помощью слухового теста на сложение с ритмическим устным предъявлением числового ряда (Paced Auditory Serial Addition Test — PASAT), предназначенного для оценки параметров когнитивной функции, а именно переключения внимания, скорости восприятия информации на слух и ее обработки, а также способности к устному счету. Тест разработан D.M. Gronwall (1977) для оценки состояния пациентов, перенесших легкую черепно-мозговую травму. В 1989 г. тест адаптировали для обследования больных РС с использованием но­вого ритма предъявления стимулов (Hurtado O. et al., 2005). В последнее время тест широко используют в исследованиях при этом заболевании, в том числе в Украине. С целью соблюдения необходимой скорости предъявления стимулов, тест записывают на аудиокассету или компакт-диск. Каждые 3 с предъявляют однозначное число, которое следует суммировать с предыдущим. В задачу входит вычисление суммы двух последних цифр, прозвучавших на пленке, а не общей суммы всех прозвучавших чисел. Общий балл, полученный при каждом обследовании, представляет собой количество правильных ответов (из 60 возможных). Для снижения фактора привыкания к последовательности предъявляемых стимулов при проведении исследования, предполагающего повторное его проведение, разработаны два варианта теста, которые следует равномерно чередовать на протяжении курса тестирования. Предлагаемый тест на сложение в заданном темпе является лучшим из доступных клинических методов, удовлетворяющих всем психометрическим и практическим требованиям.

Результаты тестирования после проведенного лечения в основной группе свидетельствуют об увеличении количества правильных ответов (19,90±2,60 и 28,40±3,50 до и после лечения препаратом Цераксон^® соответственно) как в первой, так и во второй половине задания (19,10±2,47 и 26,30±2,82 соответственно), уменьшении числа ошибок (2,70±1,11 и 1,90±0,74 соответственно) и пропущенных ответов (17,50±4,37 и 9,50±3,99 соответственно) по сравнению с пациентами контрольной группы (табл. 1). Таким образом, выявленное с помощью теста PASAT повышение скорости обработки счетной информации и способности выполнять две задачи одновременно свидетельствуют о минимизации когнитивной дисфункции у больных РС после включения препарата Цераксон^® в лечебный комп­лекс.

На II этапе исследования для изучения клинических эффектов препарата Цераксон^® проводили тестирование с использованием модифицированной шкалы субъективной оценки астении — MFIS 21 (Modified Fatique Impact Scale), разработанной специальным комитетом Национального общества больных рассеянным склерозом в США. Этот тест находится в прямой зависимости от результатов тестирования с помощью теста PASAT, поскольку хроническая утомляемость может значительно ухудшать результаты тестов, требующих высокой скорости обработки информации и рабочей памяти.

Шкала включает две подшкалы: когнитивные и физические нарушения. Подсчитывают показатель по каждой из подшкал и общий уровень оценки астении. Как видно из табл. 2, в основной группе в результате лечения препаратом Цераксон^® уровень субъективной оценки астении снизился как по когнитивным, так и по физическим характеристикам. При этом значительно уменьшился уровень таких когнитивных параметров астении, как недостаточность функции внимания (2,90±1,28 и 2,10±0,99 до и после лечения препаратом Цераксон^® соответственно), в том числе концентрации внимания (2,50±0,99 и 1,80±0,68), неспособность сосредоточиться (2,60±1,24 и 2,00±0,92 соответственно), нарушения памяти (2,70±1,11 и 2,00±0,75 соответственно). Также уменьшилось количество таких нарушений мыслительной деятельности, как недостаточная продуктивность мышления (2,50±1,25 и 1,80±0,77 соответственно), снижение его скоростных характеристик (2,10±1,19 и 1,50±0,52 соответственно), неспособность доводить до конца работу, требующую умственного напряжения (2,70±1,53 и 2,20±1,08 соответственно). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что препарат Цераксон^® способствует снижению проявлений как физических, так и когнитивных нарушений, связанных с астенией.

Известно, что распространенность клинически значимых депрессивных состояний, особенно при активно протекающем РС, значительно выше, чем при других неврологических заболеваниях. Вместе с тем, выраженность депрессивного синд­рома не слишком связана с тяжестью неврологических и когнитивных нарушений, но тесно коррелирует с синдромом патологической утомляемости (Rao S.M. et al., 1991; Brassington J.C., Marsh N.V., 1998). Учитывая то что депрессия является самым частым психопатологическим расстройством при РС, на III этапе исследования изучали влияние препарата Цераксон^® на выраженность депрессивного синдрома с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS).

Шкала составлена из 14 утверждений и включает две подшкалы: тревога (нечетные пункты) и депрессия (четные пункты). При интерпретации учитывают суммарный показатель по каждой подшкале, при этом выделяют три области его значений: 0–7 — норма (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии); 8–10 — субклинически выраженная тревога/депрессия; ≥11 — клинически выраженная тревога/депрессия.

Согласно результатам проведенного тестирования, в контрольной группе под влиянием традиционного лечения препаратами метаболической терапии наблюдали умеренное уменьшение выраженности таких симптомов в подшкале тревоги, как наличие беспокойных мыслей (1,60±0,82 и 1,40±0,74 до и после лечения соответственно), внутреннего напряжения и дрожи (1,70±0,70 и 1,50±0,74 соответственно), неусидчивости, необходимости постоянно двигаться (1,50±0,91 и 1,20±0,68 соответственно). В подшкале депрессии происходило уменьшение выраженности таких симптомов, как низкий уровень бодрости (1,70±0,96 и 1,50±0,83 соответственно), снижение энергичности действий (2,10±1,16 и 1,90±1,22 соответственно) (табл. 3).

В основной группе после лечения препаратом Цераксон^® наблюдали снижение выраженности большего количества симп­томов тревоги и депрессии, чем в конт­рольной группе. Кроме более значительного уменьшения вышеописанных признаков, наблюдали снижение выраженности таких проявлений тревоги, как повышенное напряжение (1,70±0,72 и 1,40±0,51 соответственно), страх (1,30±0,96 и 0,90±0,70 соответственно), внезапное чувство паники (1,20±1,15 и 0,80±0,86 соответственно). В рамках депрессивной симптоматики отмечено снижение выраженности таких ее проявлений, как неспособность рассмеяться, увидеть в том или ином событии что-либо смешное (1,20±1,08 и 0,90±0,91 соответственно), неспособность получать удовлетворение от различных дел (0,70±0,70 и 0,60±0,63 соответственно).

Заключение

Таким образом, проведенное исследование по трем шкалам, отражающим уровень когнитивных функций (PASAT), астении (MFIS 21), тревоги и депрессии (HADS), свидетельствует о преобладающем лечебном эффекте препарата Цераксон^® (основная группа) по сравнению с традиционной метаболической терапией (контрольная группа). Этот эффект за счет нейромедиаторных, нейрометаболических и нейротрофических механизмов препарата Цераксон^® проявлялся минимизацией когнитивной дисфункции в виде повышения скорости обработки счетной информации и способности выполнять две задачи одновременно; снижения проявлений астенического симптомокомплекса, связанных с повышением субъективных оценок пациентов своего физического и умственного функционирования; снижения выраженности большого числа симптомов тревоги и депрессии.

Позитивная динамика нейропсихологического статуса под влиянием препарата Цераксон^® способствовала улучшению качества жизни и психологической адаптации пациентов с РС в условиях хронического инвалидизирующего заболевания центральной нервной системы, что позволяет рекомендовать этот препарат для проведения нейропротекторной терапии.

Список использованной литературы

• Алексеева Т.Г., Бойко А.Н., Гусев Е.И. (2000) Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе. Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова, 11: 15–20.
• Алексеева Т.Г., Ениколопова Е.В., Садальская Е.В. и др. (2002) Комплексный подход к оценке когнитивной и эмоционально-личностной сфер у больных рассеянным склерозом. Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова, специальный выпуск «Рассеянный склероз»: 20–26.
• Виничук С.М. (2009) Новые возможности патогенетической коррекции ишемических повреждений ткани головного мозга взгляд на проблему. Укр. мед. часопис, 2(70): 5–9 (http://www.umj.com.ua/article/2711).
• Всемирная организация здравоохранения (1995) Здоровье населения в Европе. Региональная публикация ВОЗ. Европейская серия, № 56, Копенгаген, 66 с.
• Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (ред.) (2004) Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Миклош, Москва, 540 с.
• Коркина М.В., Мартынов Ю.С., Малков Г.Ф. (1986) Психические нарушения при рассеянном склерозе. УНД, Москва, 100 с.
• Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2002) Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem., 80(1): 12–23.
• Baker D., Hankey D.J. (2003) Gene therapy in autoimmune, demyelinating disease of the central nervous system. Gene Ther., 10(10): 844–853.
• Bartus R.T., Dean P.K., Beer T. (1982) Cholinergic hypothesis of memory disorders, Science, 217: 408–417.
• Brassington J.C., Marsh N.V. (1998) Neuropsychological aspects of multiple sclerosis. Neuropsychol. Rev., 8(2): 43–77.
• Bruhwyler J., Liégeois J.F., Géczy J. (1998) Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 22(1): 115–128.
• Foong J., Rozewicz L., Quaghebeur G. et al. (1997) Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain, 120 (Pt. 1): 15–26.
• Gronwall D.M. (1977) Paced auditory serial-addition task: a measure of recovery from concussion. Percept. Mot. Skills, 44(2): 367–373.
• Hurtado O., Moro M.A., Cárdenas A. et al. (2005) Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis., 18(2): 336–345.
• Masi I., Giani E., Galli C. (1986) Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat. Pharmacol. Res. Commun., 18(3): 273–281.
• Mir C., Clotet J., Aledo R. et al. (2003) CDP-choline prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons. J. Mol. Neurosci., 20(1): 53–60.
• Mosharrof A.H., Petkov V.D., Petkov V.V. (1987) Effects of meclofenoxate and citicholine on learning and memory in aged rats. Acta Physiol. Pharmacol. Bulg., 13(4): 17–24.
• Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unver­zagt F. (1991) Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology, 41(5): 685–691.
• Secades J.J. (2002) CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 24: 1–53.

Адрес для переписки:
Негреба Татьяна Валерьяновна
61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46
ГУ «Институт неврологии, психиатрии,
наркологии НАМН Украины»,
отдел нейроинфекций и рассеянного
склероза

0

• Карта
• Купить
• Корзина