Антиоксиданты: клинико-фармакологический аспект

Актуальность проблемы

В исследованиях последних лет установлено, что в патогенезе большинства заболеваний (болезни печени, нервной и сердечно-сосудистой систем, легких и др.), определяющих основную долю смертности и инвалидизации населения, важную роль играет оксидативный стресс, включающий свободнорадикальное (СРО)и перекисное окисление, которые приводят к повреждению мембран и гибели клеток (Беленичев И.Ф. и соавт., 2010; Муравлева Л.Е. и соавт., 2012; Степанов Ю.М. и соавт., 2012; Ланкин В.З. и соавт., 2013; Selvakumar K. et al., 2013).

СРО и перекисное окисление как процесс проявляются в метаболизме клетки (как в норме, так и при патологии), поэтому являются патогенетическими мишенями для лекарственных средств. Свободнорадикальные (СРР) и перекисные реакции являются неотъемлемым звеном таких важных биологических процессов, как модификация белка, транспорт электронов в дыхательной цепи, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и дифференциация клеток, метаболизм и синтез катехоламинов, фагоцитоз, метаболизм некоторых ксенобиотиков (Губский Ю.И. и соавт., 2005; Liang S.S. et al., 2008). Ишемические изменения в органах и тканях сопровождаются гиперактивацией свободнорадикальных процессов (СРП) и нарушением функционально-структурной целостности биомембран (Liu X. et al., 2013). Оксидативный стресс можно условно разделить на три этапа: инициация активных форм кислорода — СРО; образование свободных радикалов; образование перекисей и гидроперекисей липидов — перекисное окисление липидов (Husain M. et al., 2008).

Важнейшую роль в развитии оксидативного стресса играет первый этап — инициальный, поскольку он непосредственно связан с нарушением метаболизма при патологических состояниях и наиболее полно поддается фармакокоррекции (Галенко-Ярошевский П.А. и соавт., 2001; Costa V.M. et al., 2011).

С учетом вышеизложенного необходимо более детально остановиться на СРР, которые оказывают содействие образованию активных форм кислорода (инициальный этап). СРР могут быть как ферментативной, так и неферментативной природы. К первым относятся реакции дыхательной цепи, синтеза простагландинов, цитохрома, фагоцитоза, усиление метаболизма адениловых нуклеотидов и т.д. Ко вторым — катализируемые ионами меди и цинка процессы окисления органических соединений, реакции, индуцированные разными токсичными факторами, ионизацией и т.д. Важнейшей особенностью СРР является их цепной характер и обязательное участие свободных радикалов в их реализации (Кричковская Л.В. и соавт., 2001; Costa V.M. et al., 2011; Serviddio G. et al., 2013).

Свободный радикал — это молекула или ее часть, имеющая неспаренный электрон на молекулярной или внешней атомной орбитали. Наличие такого электрона является инициальным звеном оксидативного стресса и наделяет систему высокой реакционной способностью в химических преобразованиях и в связи с этим возможностью повреждения биологически важных молекул (Serviddio G. et al., 2013).

В настоящее время выделяют десять видов активных форм кислорода (АФК), имеющих различную реакционную способность, характеризующихся различным временем жизни и выполняемыми функциями (таблица).

Вид АФК	Химический символ	Время полужизни (с) при t 37 °С	Свойства
Супероксидрадикал	О2•	10–6	Хороший восстановитель, умеренный окислитель. Обладает свойствами мессенджера при возбуждении NMDA- и AMPA-рецепторов. Окисляет SH- и NH2-группы макромолекул. Вазоконстриктор
Гидроксилрадикал	ОН•	10–9	Мощный окислитель. Активен в реакциях акцепции, донирования и переноса электронов. Участвует в окислительной модификации белка и нуклеиновых кислот, простагландинов
Перекись водорода	Н2О2	10–100	Оксидант. Обладает высокой диффузной способностью. Активирует факторы транскрипции NF-κB (nuclear factor-kappa B — ядерного фактора каппа B), аполипопротеина (APO)-1, регулирует синтез циклооксигеназы (СОX)-1 и индуцибельной формы синтазы оксида азота (iNOS)
Синглетный кислород	О2•	10–6	Мощный окислитель
Молекулярный кислород	О2	>10–2	Умеренный окислитель
Пероксильный радикал	ROO	10–2	Характеризуется более низкой, чем у ОН, окислительной способностью, но более высокой диффузией
Алкоксильный радикал	RO•	10–6	Активен при взаимодействии с липидами, приводит к их окислительной модификации
Монооксид азота	NO•	10–3	Умеренный окислитель, хорошо диффундирует. Обладает свойствами мессенджера. Участвует в экспрессии генов
Пероксинитрит	ONOO•	10–7	Мощный окислитель. Участвует в реакции нитрования тирозина, окислении SH-групп и металлопротеинов, разрыве цепей ДНК, активирует поли(АДФ-рибоза)полимеразу, инициирует апоптоз
Гипохлорит	OCl–	10–6	Мощный окислитель. Характеризуется более высокой, чем у ONOO- диффузной способностью, участвует в окислении сульфоновых и дисульфоновых групп белков и ДНК, хлорировании тирозина.

Активация этих форм кислорода может быть вызвана следующими факторами (Floyd R.A., 1999; Беленічев І.Ф. та співавт., 2002; Artinian L., et al., 2012; Staibano S., 2013):

• дискоординацией электронно-транспортных цепей митохондрий и микросом;
• снижением концентрации кислорода в тканях организма (гипоксия) и накоп­лением восстановленных форм пиридиннуклеотидов;
• накоплением катехоламинов, их предшественников и продуктов метаболизма;
• усилением метаболизма адениловых нуклеотидов и активацией ксантиноксидазы;
• дисбалансом микроэлементов, в особенности d-элементов;
• усилением метаболизма арахидоновой кислоты;
• активацией системы миелопероксидаза- Н₂О₂-галогены (Cl^–, Br^–, I^–) в фагоцитах;
• гиперактивацией iNОS, в особенности при дефиците L-аргинина и нейрональной формы синтазы оксида азота (nNОS);
• гиперактивность глутамат- и аспартат­ергических систем ЦНС (нейрометаболический аутокоидоз); снижением активности антиоксидантных ферментных систем и уровня эндогенных антиоксидантов.

В дыхательной цепи митохондрий АФК образуются в небольшом количестве в физиологических условиях вследствие утечки 5–10% электронов, которые транспортируются по цепи. О₂· принимает участие в процессе соединения дыхания с окислительным фосфорилированием и лежит в основе окислительных процессов в митохондриях. Скорость образования О₂· в митохондриях находится в прямой зависимости от степени сопряженности дыхательной цепи и резко повышается при ее блокаде. В электронно-транспортной цепи микросом образование АФК происходит большей частью вследствие действия цитохрома Р450, которое образует с гидрофобным субстратом ряд фермент-субстратных комплексов. Распад этих комплексов обеспечивает окисление О₂ субстрата, восстановление фермента (цитохром Р450·Fe³⁺) и может сопровождаться высвобождением О₂· с дальнейшим его восстановлением до Н₂О₂ и ОН^· (Liang S.S. et al., 2008; Serviddio G. et al., 2013).

Снижение концентрации кислорода в тканях организма (гипоксия) сопровождается накоплением большого количества восстановленных форм разных соединений, в том числе коферментов — НАДН, НАДФН, ФАДН, убихинонов. В условиях О₂-дефицита это приводит к одноэлектронному восстановлению кислорода до О₂·. Данный процесс происходит на конечном участке электронной дыхательной цепи. Выявлено также, что радикалобразующие системы митохондрий рН- зависимые и активизируются при ацидозе, а активность одного из ферментов — НАДН-оксидазы митохондрий, образующей АФК, возрастает в поврежденных гипоксией тканях (Kobayashi-Miura M. et al., 2007; Weaver H. et al., 2012).

При ишемии резко повышается образование АФК в митохондриях при разобщении дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования. Причем скорость образования АФК находится в прямой зависимости от степени блокирования дыхательной цепи. Данный процесс приводит к восстановлению переносчиков на предшествующих блокаде участках, особенно ротенон- и актиномицинзависимых, которые способствуют усилению блокады и утечке электронов и, в конечном итоге, гиперпродукции АФК. Ферментативные комплексы дыхательной цепи митохондрий, генерирующие АФК (НАДН-зависимая дегидрогеназа, НАД-зависимая убихинонредуктаза), активируются в ответ на снижение мозгового кровотока <20 мл/100 г/мин.

В условиях О₂-дефицита в тканях мозга резко повышается уровень восстановленных форм коферментов — НАДН, НАДФН, убихинонов, что приводит к одноэлектронному восстановлению О₂ до О₂^•. Существуют убедительные доказательства того, что центральная роль в продукции АФК принадлежит митохондриям, изменению проницаемости их мембран в результате формирования специфического комплекса митохондриальных пор и инициированию митоптоза. Первичным источником АФК оказываются митохондрии, играющие ключевую роль в энергетическом обеспечении клетки. АФК, особенно супероксид, образуются в условиях ишемии и гипоксии в так называемых паразитарных реакциях, в начальном участке дыхательной цепи митохондрий. Кроме супероксида, ключевую роль в формировании оксидативного стресса принадлежит NO и его более агрессивной форме — пер­оксинитриту.

Митохондрия нейронов является важным источником NO. Показано наличие конститутивной формы синтазы азота (NOS), локализованной во внутренней мембране, и производство NO в митохондриях нейронов гиппокампа. Митохондриальная NOS при субоптимальных концентрациях L-аргинина способна продуцировать супероксид. Митохондриальная NOS значительно активируется в ответ на развитие глутаматной эксайтотоксичности и поглощение митохондриями кальция. Кроме того, в активации митохондриальной NOS определенная роль принадлежит интерлейкину (ИЛ)-1β и фактору некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF)-α. Стимуляция катехоламинами СРП может быть следствием двух причин:

• Возникновение в организме под влиянием катехоламинов генерализованных ишемических нарушений гемодинамики в отдельных органах, которые, в свою очередь, ведут к генерализованному усилению СРП;
• Индукция СРП непосредственно самими катехоламинами.

Первый путь инициации СРО катехоламинами возможен в органах-мишенях, одним из которых является сердце. Второй путь может реализовываться за счет образования АФК (в частности О₂^•) как при биосинтезе адреналина (переход тирамина в октопамин), так и при окислении адреналина в адренохром (переход адреналина в семихинон, а семихинона в хинон).

Кроме того, стимуляция катехолзависимых нейронов ведет к накоплению аналогов катехоламинов (6-гидроксидопамина и 6-аминодопамина), которые при ауто­окислении также генерируют О₂·, О₂^2– и ОН^· (Macarthur H. et al., 2008). При этом важное значение имеет содержание норадреналина, который, возможно, играет роль ингибитора АФК. Участие катехоламинов в продукции АФК может также реализовываться через интенсификацию глюкозомонофосфатного шунта в нейтрофилах. При метаболизме адениловых нуклеотидов (АТФ → АДФ → АМФ → аденин → аденозин → гипоксантин → ксантин → мочевая кислота) на последнем его этапе активируется ксантинооксидаза, которая также генерирует АФК (Macarthur H. et al., 2008; Macleod M.R. et al., 2008).

АФК также образуются на всех этапах глутамат-кальциевого каскада, но большинство исследователей ведущую роль в индукции АФК при ишемии мозга отводят глутамат- и аспартатергическим системам. Так, активация NMDA-рецепторов на постсинаптической мембране глутамат­ергического синапса приводит к увеличению внутриклеточного Ca²⁺ и продукции АФК (супероксидрадикала, гидроксилрадикала, NO-радикала).

Другим, не менее важным источником образования АФК при ишемии мозга, является реакция окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, катализируемая ксантиндегидрогеназой, которая превращается в ксантиноксидазу и генерирует супероксидрадикал (Беленичев И.Ф. и соавт., 2008; Macarthur H. et al., 2008).

Установлена прооксидантная роль металлов переменной валентности (Fe²⁺, Cu²⁺, Mn²⁺, Co²⁺, Cr²⁺ и др.) как в химических, так и биологических модельных системах (Бєленічев І.Ф. та співавт., 2002; Pereira B.C. et al., 2013). Инициирующая роль металлов в образовании свободных форм кислорода и разветвлении цепей СРО, а также преобразование некоторых из них из прооксидантов в антиоксиданты и наоборот (Cu²⁺, Co²⁺) зависит от связывания металла, изменения его концентрации, отсутствия достаточного количества восстановителей в биологических системах. Наиболее важная роль в инициировании оксидативного стресса и образовании АФК принадлежит Fe²⁺, а верней окислительно-восстановительной паре Fe²⁺/Fe³⁺. Присутствие Fe²⁺ обязательно во всех системах образования О₂· из кислорода (микросомы, митохондрии, ксантин-ксантиноксидаза, метаболизм катехоламинов) и в особенности при образовании ОН^· в реакциях Фентона и Хабера — Вейсса (Шумаев К.Б. и соавт., 2006).

Синтез простагландинов из арахидоновой кислоты происходит по циклооксигеназному и липооксигеназному путям. Данный биосинтез на начальных этапах сопровождается образованием АФК, которые могут инициировать запуск реакций оксидативного стресса в тканях (Губский Ю.И. и соавт., 2005; Korbecki J. et al., 2013).

Источником генерации АФК в фагоцитах является система миелопероксидаза-Н₂О₂-галогены (Cl^–, Br^–, I^–) или тиоцианаты. Эта система запускается вследствие активации фагоцитов и приводит к образованию наиболее АФК (О₂·, OCl^–, OBr^–, OI^–) (Kelly P.J. et al., 2008). Миграция фагоцитов в область ишемического повреждения приводит к концентрации в ней миелопер­оксидазы, которая при наличии своего субстрата гидропероксида способна быстро вырабатывать гипохлорит-анион. В этих условиях (так называемого окислительного взрыва) в нейтрофилах до 90% потребляемого О₂ восстанавливается до О₂·.

С момента открытия Робертом Фуршготтом роли NO накоплен огромный экспериментальный и клинический материал, который позволил установить механизм биосинтеза NO и ферменты, которые участвуют в его образовании (Liang S.S. et al., 2008; Pettie J., Dow M., 2013). NO является аутокринным и паракринным медиатором и, образуясь в любых клетках, способен влиять на метаболические процессы в клетках, расположенных по соседству.

NO синтезируется из гуанидинового атома азота L-аргинина посредством NOS, который присоединяет молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина (Vander Heide R.S., Steenbergen C., 2013). Установлено участие NO в инициации СРР. Во многочисленных работах продемонстрировано непосредственное участие NO в процессе деструкции нейрона при ишемии при применении у животных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) селективных ингибиторов нейрональной и индуцибельной изоформ NOS, а также в опытах на животных с дефицитом гена, кодирующего iNOS. Получены данные о повышении концентрации NO в мозгу животных как с фокальной, так и с глобальной ишемией (Бєленічев І.Ф. та співавт., 2002).

Помимо антиоксидантных ферментов, в организме важное значение имеют эндогенные антиоксиданты и антиоксидантные соединения (токоферолы, аскорбиновая кислота, тио- и селенсодержащие соединения). Активность течения реакций оксидативного стресса и инициирование АФК зависит от абсолютного или относительного содержания в тканях эндогенных антиоксидантов, вследствие чего увеличение или уменьшение их количества может влиять на интенсивность оксидативного стресса (Бєленічев І.Ф. та співавт., 2002; Haider S.S., Najar M.S., 2008; Prabhakar M.C. et al., 2013; Zhang A. et al., 2013).

В настоящее время выделяют четыре группы антиоксидантной системы (АОС) клетки.

К первой группе АОС-защиты можно отнести жирорастворимые эндогенные антиоксиданты: витамины группы Е (токоферолы), убихинон, витамины группы А (ретинолы) и провитамины группы А (α-, β-, γ-каротины), витамины группы D (кальциферолы), К (филохиноны и менахинон), липоевую кислоту, некоторые стероидные гормоны, мелатонин и др. (Чекман И.С., 2006; Buompadre M.C., 2013).

Механизм антиоксидантного действия этих соединений обусловлен их высокими донорскими свойствами (уменьшение количества свободного кислорода в клетке, например путем активации его утилизации, повышение активности процессов окисления и фосфорилирования) и способностью восстанавливать липидные радикалы. Все перечисленные соединения относят к веществам антирадикальной защиты, или прямым антиоксидантам. Однако суммарная антиоксидантная активность этих веществ (способность тормозить перекисные СРР на всех этапах оксидативного стресса) определяется не только их антирадикальной активностью, но и способностью образованного радикала самого антиоксиданта параллельно с реакциями рекомбинации с образованием стабильных молекул инициировать новые цепи СРО при взаимодействии с каждой новой молекулой окисленного соединения (Кричковская Л.В. и соавт., 2001).

Эндогенные прямые антиоксиданты, которые образуют менее реакционноспособные радикалы, обладают более выраженной антиоксидантной активностью. Так, наибольшее значение среди всех известных эндогенных антиоксидантов имеют токоферолы. В данное время выделены из естественных источников и изучены семь различных соединений, которые проявляют Е-витаминную активность. Фосфолипиды митохондрий, эндоплазматический ретикулум мембран имеют специфическое сродство к α-токоферолам. Наличие у токоферолов боковой изопреновой цепи, соответствующей по длине жирнокислотным остаткам фосфолипидов, обеспечивает им способность встраиваться в мембрану с последующим образованием комплексов между метильными группами боковой цепи и двойными связями жирных кислот (Jeena K. et al., 2013).

Выраженной антиоксидантной активностью обладают α- и γ-токоферолы (витамин Е), причем антирадикальная активность выше у α-токоферола, а антиоксидантная — у γ-токоферола. α-Токоферол обеспечивает 60% антирадикального действия всех жирорастворимых эндогенных антиоксидантов. Кроме антирадикального действия, α-токоферол имеет наибольшую способность стабилизировать мембраны и образовывать комплексы с жирными кислотами, приводящие к повышению стойкости мембран к свободным радикалам (Crouzin N. et al., 2007; Higuchi H. et al., 2013).

Вторыми по значению жирорастворимыми эндогенными антиоксидантами являются ретинолы и их предшественники, главным образом, β-каротин. Есть данные о том, что глюкокортикоиды ингибируют транскрипцию iNOS и снижают содержание конечных метаболитов NO в крови, что, очевидно, и определяет их высокую антирадикальную активность при состояниях, характеризующихся гиперпродукцией NO (Бухтіярова .В., 2004).

К первой группе АОС-защиты можно отнести также мелатонин (Chen S.T., Chung J.I., 1999). Мелатонин проявляет уникальные нейроантиоксидантные свойства, которые позволяют его назвать идеальным ингибитором свободных радикалов. Мелатонин ингибирует ОН^· и гидроперекиси липидов, регулирует активность глутатионпероксидазы, проявляющей выраженное антиоксидантное действие (Rodriguez M.I. et al., 2007). В условиях ишемии головного мозга антиоксидантный эффект мелатонина проявляется за счет специфического ингибирования nNOS и ингибирования ONOO^· (Беленичев И.Ф. и соавт., 2003; Sande P.H. et al., 2008).

Ко второй группе АОС-защиты можно отнести защитные ферменты: супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, глутатионредуктазу, а также низко- и высокомолекулярные соединения, содержащие тиольные- и селеногруппы, в частности цистеин, цистин. Физиологические концентрации серосодержащих соединений также проявляют несомненный антиоксидантный эффект, превосходящий прооксидантный. Основным серосодержащим антиоксидантом в организме является глутатион восстановленный. Кроме инактивации, ферментативным путем гидроперекисей липидов, глутатион неферментативным путем инактивирует Н₂О₂ и ингибирует АФК с одновременным окислением тиольных групп, в первую очередь, до дисульфидов (Vander Heide R.S., Steenbergen C., 2013; Quintana-Cabrera R., Bolaños J.P., 2013). Для регенерации глутатионтрансферазы в глутатионпероксидазу в клетках присутствует глутатионредуктаза. Ферментативное восстановление глутатиона зависит от НАДФН, поэтому функционирование GSH-зависимых компонентов АОС тесно связано с активностью НАДФН- производящих ферментов (Cao Y. et al., 2013).

В организме антиоксидантную функцию выполняют селенcодержащие соединения. Селенсодержащие аминокислоты (Se-цистеин, Se-метионин) проявляют самостоятельное антиоксидантное действие, являясь «ловушками» алкоксильных радикалов, и, кроме этого, участвуют в неферментативном распаде гидроперекисей липидов (Dumont E. et al., 2005).

Третья защитная система — это два фермента: глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза. Глутатионпероксидаза катализирует распад гидроперекисей липидов нерадикальным путем при помощи глутатиона восстановленного. В составе АОС можно выделить также подсистему детоксикации продуктов оксидативного стресса и поврежденных компонентов клетки. В первую очередь к этой подсистеме следует отнести глутатионтрасферазу, которая представляет собой группу ферментов. Глутатионтрансфераза, собственно, является важнейшим компонентом системы детоксикации токсичных метаболитов и ксенобиотиков (Mandal S. et al., 2012).

Для детоксикации Fe²⁺ в организме существует четвертая защитная система: система окисления и связывания ионов Fe²⁺. В плазме крови эта система представлена ферментом церулоплазмином (фероксидазой), окисляющей Fe²⁺ к Fe³⁺ кислородом без образования свободных радикалов, и белком трансферином, связывающим и переносящим в кровяном русле ионы Fe³⁺ (Ma Z. et al., 2013). В условиях оксидативного стресса АФК атакуют макромолекулы клеточной мембраны нейрона, что приводит к их окислительной модификации и деструкции (LoPachin R.M., Gavin T., 2012).

В окислительной модификации белков ведущая роль принадлежит NO, гипохлориту, супероксидрадикалу, гидроксилрадикалу, пероксинитриту. В окислительную модификацию белков вовлекаются различные аминокислотные фрагменты, такие как цистеин, метионин, гистидин, пролин, аргинин, триптофан, тирозин. Наиболее легко окисляются под действием АФК сульфгидрильные группы в цистеине и метионине с образованием сульфоновых и дисульфидных групп. Этот вид модификации является обратимым и его обращение зависит от энергетического потенциала клетки и наличия в ней восстановленных форм глутатиона, тиоредоксина (Iskra R.Ia., Vlizlo V.V., 2013).

Кроме того, под действием гидроксилрадикала происходит открытие митохондриальных пор с экспрессией и выходом в цитозоль проапоптотических белков. Открытие пор происходит за счет окисления тиольных групп цистеинзависимого участка белка внутренней мембраны митохондрий (АТФ/АДФ-антипортер), что превращает его в проницаемый неспецифический канал-пору. Открытие пор превращает митохондрии из «электростанций» в «топку» субстратов окисления без образования АТФ. В точных биохимических исследованиях установлено, что нарушение кислородного режима тканей, гиперпродукция эксайтотоксичных аминокислот, снижение нормальной аккумуляции Са²⁺ митохондриями, повреждение мембраны митохондрий АФК усиливает открытие пор и высвобождение апоптогенных белков из поврежденных митохондрий. В этом контексте существенна роль одного из нейротрофических факторов — TNF-α, с которым связаны открытие пор в митохондриях, последующее нарушение их мембран и развитие митоптоза. Митохондриальная пора представляет собой канал, проходящий через обе митохондриальные мембраны и состоящий из трех белков: транслокатора адениновых нуклео­тидов, потенциалзависимого анионного канала (порина) и бензодиазепинового рецептора. Когда этот комплекс связывается с Са²⁺, через мембранную пору могут проходить вещества с небольшой молекулярной массой (Беленичев И.Ф. и соавт., 2010; Staibano S. et al., 2013).

Протоонкоген c-fos представляет собой одну из основных ядерных мишеней для передачи сигналов регуляции клеточного роста и трансформации, вовлечен во множество клеточных функций, в том числе в процессы клеточной пролиферации и дифференцировки. NO­ является мощным нитрозилирующим агентом, мишенями которого могут быть нуклеофильные группы активных тиолов, амины, карбоксилы, гидроксилы и ароматические кольца. NO⁺ образуется из избытка NO при участии двухвалентного железа и кислорода (Левицкий Е.Л. и соавт., 2008; Tomaszycki M.L. et al., 2013). NO^– обладает восстановительными свойствами, оказывает позитивное инотропное, лузитропное действие на миокард, снижает порог судорожной готовности.

В условиях ишемии, когда наблюдается гиперпродукция NO^– на фоне лактат­ацидоза, проявляются прооксидантные свойства этого деривата NO по отношению к тиолам и аминам. Результаты исследований in vitro показывают, что внесение в суспензию нейронов донатора NO^– соли Ангели снижает содержание глутатиона. Также с помощью соли Ангели установлено, что NO^– нарушает электрическую активность нейронов, угнетает активность натриевых каналов. По всей видимости, разнонаправленность NO^– связана с его концентрацией, повышение которой приводит к образованию токсичного нитрит-­аниона. N₂O₃, являясь источником NO⁺, проявляет свойства сильного нитрозилирующего агента, взаимодействует с алифатическими и ароматическими аминами и образует N­- нитроамины.

Нитроамины, а именно продукты их превращения под действием Р450 (ион диазония и формальдегид), являются факторами, алкилирующими нуклеиновые кислоты, дезаминирующими пурины, они угнетают О-6-­метилгуанин -ДНК- метилтрансферазу, увеличивают образование 8- гидроксигуанина. N₂O₃ взаимодействует с цистеином с образованием S-нитрозо­цистеина и с глутатионом с образованием S-нитроглутатиона. Данные реакции конт­ролируются глутатионредуктазой и глутатионтрансферазой (Panda S.P. et al., 2013; Staibano S. et al., 2013).

Антиоксидантные средства — вещества природного или синтетического происхождения, взаимодействующие не только с липидными радикалами (прямые антиоксиданты), но и тормозящие оксидативный стресс путем влияния на одну или несколько стадий образования АФК, реактивирующие антиоксидантные ферменты.

Исходя из вышеперечисленных представлений о механизмах инициирования и течения оксидативного стресса, все известные антиоксидантные средства можно разделить по механизму действия на следующие группы:

I группа — ингибиторы основных путей образования АФК: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол); ингибиторы NOS (7-нитроиндазол и 1-(2-флюорометилфенил)- имидазол, NG-нитро-L-аргинин).

II группа — скавенджеры АФК: скавенджеры супероксидрадикала (мочевина, тиотриазолин, тиомочевина, церулоплазмин, никотиновая кислота и ее производ­ные, препараты наномеди); скавенджеры гидроксилрадикала (маннитол, этанол, диметилсульфоксид, альбумин, триптофан, суспензия меди, L-метионин); скавенджеры синглетного кислорода (гистидин, производные фенилалкиламинов); скавенджеры NO и его дериватов (глутатион, метионин, унитиол, тиотриазолин, п-нитрофенил-трет-бутан).

III группа — скавенджеры свободных радикалов жирных кислот и гидроперекисей липидов (прямые антиоксиданты): производные 6-оксихроманов (α- токоферола ацетат, α-токоферола сукцинат, α-токоферола фосфат, тролокс); производ­ные 3-; 6-оксопиридинов, 1, 4 дигидропиримидинов и 1,2-дигидро­хинолинов (эмоксипин, мексидол, нимотоп, сантохин (этоксиквин)); производные фенолов и полифенольные соединения (ионол, фенозан и его литиевые, натриевые и калиевые соли, разные полифенольные растительные комп­лексы чабреца, гвоздики, душицы и других растений; флавоноиды и их препараты (фламин, фламикор, кверцетин, рутин, элтон и др.); алифатические и ароматические серосодержащие соединения (метионин, унитиол, глутатион, тиотриазолин, адеметионин, ацетилцистеин, серосодержащие производные пиперидина); производные оксикислот (галловая, хлорогеновая, кофеиновая, п-оксибензойная, аскорбиновая и прочие кислоты, галлоаскорбат); убихиноны (убихинон, коэнзим Q10); селениты (селенит натрия, Se-метионин, Se-глутатион); ретинолы и β-каротины.

IV группа — хелаторы микроэлементов, в особенности металлов d-подуровня (трилон Б, купренил, дисферал, унитиол, пектины).

V группа — рекомбинантные препараты антиоксидантных ферментов (каталаза, СОД, глутатионпероксидаза).

VI группа — рекомбинантные препараты факторов, регулирующих экспрессию эндогенных антиоксидантов (препараты HSP70, HIF (hypoxia-inducible factor — фактор, индуцирующий гипоксию)-1α, глуторедоксин).

Из всех перечисленных групп наиболее распространены прямые антиоксиданты (Сергеев В.П. и соавт., 1999). К этой группе относятся токоферолы, дибунол, убинон. Из существующих восьми видов токоферолов, наибольшей антиоксидантной активностью обладает α- токоферол.

Наиболее полно изучена антиоксидантная активность α-токоферола на экспериментальных моделях ишемии миокарда и в клинике при инфаркте миокарда. α-Токоферола ацетат снижает степень нарушения функции ультраструктуры мио­карда, увеличивает процесс выживаемости животных, снижает интенсивность оксидативного стресса, о чем свидетельствовало уменьшение конечного продукта — малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови (Wawrzyniak A. et al., 2013). Известно, что α-токоферолы успешно применяли в качестве антимутагенов, они обладают протекторным эффектом в отношении химически индуцированного мутагенеза на микроорганизмах и клетках млекопитающих in vitro и in vivo (Wawrzy­niak A. et al., 2013).

Синтетический антиоксидант — дибунол — является липофильным, пространственно экранированным фенолом. Взаимодействуя со свободными радикалами, дибунол образует соединения, стабилизированные двумя трет-бутильными группами, и, в отличие от токоферолов, образует стабильные радикалы, то есть предотвращает дальнейшее инициирование цепной реакции, что обусловливает его высокую антиоксидантную активность (Беленичев И.Ф. и соавт., 2010).

Другой группой прямых антиоксидантов являются производные оксипиридинов и коэнзима Q. Установлено, что антиоксидантная активность оксипиридинов зависит от полярности гидроксигруппы и введения в молекулу электронно-донорных заместителей. В настоящее время в клинической практике нашли применение два препарата антиоксидантного действия, производных 3-оксипиридина — эмоксипин и мексидол (гидрохлорид и сукцинат 3-окси-6-метил-2- этилпиридина). Впервые эмоксипин был применен в глазной практике для лечения при внутриглазных кровоизлияниях, диабетической ретинопатии, тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей, осложненной миопии (Kostyleva V.V. et al., 2010).

В дальнейшем эмоксипин стали успешно применять при лечении других заболеваний, сопровождающихся усилением процессов СРО (инфаркт миокарда, кожные заболевания, глаукома и др.) (Pettie J., Dow M., 2013). Применение эмоксипина при остром инфаркте миокарда приводит к стабилизации мембран кардио­миоцитов, нормализует метаболизм сердечной мышцы (Коган А.Х., Сыркин А.Л., 1999). Мексидол, подобно эмоксипину, является ингибитором свободных радикалов, но обладает более выраженным противоишемическим действием, а по антиоксидантному действию превосходит дибунол.

В последнее время широко используется высокая нейропротекторная активность мексидола. На моделях окклюзионного нарушения мозгового кровообращения установлено, что мексидол снижает летальность животных, проявления неврологического и когнитивного дефицита, достоверно уменьшает количество дегенерирующих и апоптически измененных нейронов в коре и гиппокампе. При применении мексидола отмечается повышение активности СОД, уменьшение образования маркерных продуктов окислительной модификации белков и фосфолипидов, сохранение физико-химических констант фосфолипидного бислоя мембраны (Цубанова Н.А. та співавт., 2012).

Мексидол вызывает значительное повышение окислительной продукции энергии за счет активации компенсаторных шунтов и интенсификации аэробных путей утилизации глюкозы (Воронина Т.А., 2009). Клиническая эффективность (у 120 пациентов с ОНМК) мексидола проявляется регрессом общемозговых нарушений (в том числе расстройств сознания) и значимо более быстрым, по сравнению с плацебо-группой, восстановлением двигательных функций, редукцией признаков вазомоторной нестабильности (Луцкий М.А., 2010).

Производные 1,4-дигидропиридина проявляют нейропротекторную активность при ишемии головного мозга, улучшая показатели гемодинамики и снижая уровень маркеров оксидативногостресса в тканях мозга. Механизм действия 1,4-дигидропиридинов обусловлен взаимодействием их с гидроперекисями липидов после проникновения в толщину липидного слоя мембраны (Goba I., Liepinsh E., 2013).

Антиоксидантными свойствами прямого типа действия обладают также убихиноны, которые по химической структуре близки к токоферолам, их антиоксидантный эффект зависит от восстановительных свойств кольца. Убихиноны снижают образование маркерных продуктов оксидативного стресса в тканях и стабилизируют мембраны (Бєленічев І.Ф. та співавт., 2002).

Другую большую группу антиоксидантных средств составляют ингибиторы АФК. По мнению ряда авторов, эта группа препаратов эффективнее прямых антиоксидантов за счет своего действия на начальных этапах оксидативного стресса. Эту группу можно разделить на две подгруппы: антиоксидантные ферменты и другие биологически активные соединения (Кричковская Л.В. и соавт., 2001).

Антиоксидантное действие оказывают и селенсодержащие соединения. Антиоксидантный эффект селена обусловлен его накоплением в очаге ишемии и прямым мембраностабилизирующим действием (Dumont E. et al., 2005).

Противоишемический эффект присущ и другим ингибиторам свободных форм кислорода — маннитолу и мочевине, изученных при экспериментальном инфаркте миокарда. В качестве эффективного антиоксиданта интерес представляет препарат нейроантиоксидантного гормона эпифиза мелатонина, который является ингибитором пероксинитрита, гидроксилрадикала и способствует экспрессии генов, ответственных за синтез Cu-/Zn-СОД.

Установлена нейропротекторная активность мелатонина на различных экспериментальных моделях ОНМК (глобальная или фокальная ишемия за счет окклюзии артерий, фототромбоз, черепно-мозговая травма и др.), направленная на уменьшение гибели нервных клеток и развития оксидативного стресса. Мелатонин снижает образование нейротоксических свободно­радикальных соединений и аккумуляцию внутриклеточного кальция, накопление глутамата и оксида азота, усиление апоптоза, предотвращет падение уровня нейротрофических факторов роста (Бухтіярова Н.В., 2004).

К антиоксидантам относятся препараты, блокирующие основные пути образования АФК. Данная группа пока малоизучена. Основным представителем данной группы является блокатор ксантинооксидазного пути образования АФК — аллопуринол. Защитный эффект аллопуринола объясняют не только тем, что он блокирует ксантинооксидазу, предотвращая образование супероксидрадикала, но и стимулирующим влиянием на синтез АТФ. Антиоксидантный эффект аллопуринола был установлен при экспериментальной ишемии миокарда (Коган А.Х., Сыркин А.Л., 1999).

К группе ингибиторов путей образования АФК и NO можно отнести ингибиторы NOS, в частности производные L-аргинина (Коган А.Х., Сыркин А.Л., 1999).

Особого внимания в этой группе антиоксидантов заслуживает препарат тиотриазолин, созданный учеными Запорожского государственного медицинского университета.

Тиотриазолин в настоящее время широко применяется в клинической практике в качестве антиоксидантного и мембраностабилизирующего средства (Мазур И.А. и соавт., 2005; Беленичев И.Ф. и соавт., 2006), проявляющего противоишемические, кардиопротекторные, гепатопротекторные, ранозаживляющие свойства. Тио­триазолин уменьшает образование АФК в митохондриях, за счет утилизации восстановленных форм пиридиннуклеотидов и сохранения окислительной продукции энергии, а также в ксантиноксидазной реакции. Тиотриазолин, снижая гиперпродукцию супероксидрадикала и пероксинитрита, предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции.

Тиотриазолин конкурирует с сульфгидрильными группами цистиновых, цистеиновых и метиониновых фрагментов белковых молекул за супероксидрадикал, в результате чего предотвращает как обратимую, так и необратимую их модификацию (Беленичев И.Ф. и соавт., 2006). В результате ингибирования обратимой модификации предотвращается образование -S-S-связи в цистеиновых участках Na⁺/К⁺-АТФазы, уменьшается потеря чувствительности фермента к регулирующему действию АТФ. Более значимое по эффективности действие тиотриазолина реализуется в отношении необратимой модификации сульфгидрильных групп ряда белковых молекул под действием АФК. Оказывая тормозящее воздействие на необратимую окислительную модификацию сульфгидрильных групп цистеиновых фрагментов белковых молекул, тиотриазолин нормализует сдвиги red-/ox-регуляции в условиях оксидативного стресса.

Кроме того, тиотриазолин может участвовать в восстановлении этих групп при обратимой инактивации, принимая на себя роль Redox Faktor-1. Тормозя окислительную инактивацию фактора транскрипции NF-kappaB при избытке АФК, тиотриазолин, возможно, усиливает активацию экспрессии редоксчувствительных генов, необходимых для защиты клеток от токсических эффектов оксидативного стресса. Среди этих генов есть гены, ответственные за синтез СОД. Установлено, что тиотриазолин обладает антиапоптозным действием (Беленичев И.Ф. и соавт., 2008). Являясь скавенджером NO, тиотриазолин способен регулировать гибель нейронов в уловиях нитрозирующего стресса.

Проведенными экспериментальными исследованиями in vitro установлено, что инициирование в суспензии нейронов нитрозирующего стресса нитропруссидом натрия (160 мкМ) приводит к увеличению количества апоптирующих и некротирующих нейронов с преобладанием гибели клетки по типу некроза. Введение в инкубационную среду N-нитро-L-аргинина в концентрации 10^–1 М приводило к уменьшению общего числа погибших клеток, при этом статистически достоверно не влияя на тип их морфологической гибели. Внесение в инкубационную среду тиотриазолина в условиях инициации нитрозирующего стресса в концентрации 10^–5–10^–3 вызывало значительное уменьшение общего числа погибших клеток, с преобладанием гибели по типу апоптоза.

Нейропротекторное действие тиотриазолина объясняется наличием в химической структуре тиотриазолина свободных SH-групп, которые конкурируют с SH-зависимыми группами цистеинзависимого участка белка внутренней мембраны митохондрии с пероксонитритом, что, в свою очередь, препятствует развитию митохондриальной дисфункции, с последующим запуском гибели всей нейрональной клетки. Кроме кардиопротекторного, гепатопротекторного и противоишемического действия тиотриазолина, получены данные о его нейропротекторном эффекте при необратимой окклюзии общих сонных артерий (Беленичев И.Ф. и соавт., 2006).

Изучены антиоксидантные свойства хелаторов металлов переменной валентности — дисферала, купренила и цитрата натрия (Мазур И.А. и соавт., 2005).

В последнее десятилетие в качестве перспективного антиоксиданта-нейропротектора рассматривается белок теплового шока массой 70 кДа (heat shock proteins — HSP70). Протекторная функция HSP-белков в условиях острой ишемии направлена на координацию свертывания новосинтезированных белков, исправление неправильно свертанных поврежденных и, особенно, окислительно-модифицированных белковых молекул, на перенос белков через клеточные мембраны, ингибирование агрегации белков и осуществление деградации по протеосомному пути. Кроме того, необходимо учитывать и тот факт, что HSP-белки являются основными индукторами фактора HIF, который включает дальнейшие приспособительные реакции в клетке. HSP70, белки с ярко выраженными нейропротекторными свойствами, в условиях ишемии мобилизируют антиоксидантные ресурсы в нейронах, в частности повышают уровень как цитозольного, так и митохондриального глутатиона, который препятствует развитию оксидативного стресса (Сергеев В.П. и соавт., 1999; Aggarwal R. et al., 2012).

Антиоксидантная активность установлена среди бензофуранов, антрахинонов, хромонов, триазолов, пиридинов, пиримидинов, хиназолинов, акридинов, ксантинов, теофиллинов и других гетероциклов (Коваленко С.І. та співавт., 2007).

Немаловажное значение имеют природные водорастворимые антиоксиданты, содержащиеся в растениях: дубильные, фенольные вещества, катехины, стеролы и алифатические кислоты — лимонная, яблочная, фумаровая, молочная, фитиновая, меланоидные соединения, процианидины, циклодекстрины, эфирные масла. Антиоксидантная активность характерна для физиологически активных веществ растений: стручков рожкового дерева (Сеratonia), экстрактов коры и веток березы (Веtula), эвкалипта (Eucalyptus), плодов рябины (Sогbus), калины (Viburnum), брусники (Vaccinium), черной смородины (Ribes), мяты (Menthae), шалфея (Salvia), чабреца (Thimus), базилика (Осinum), бутонов гвоздики (Eugenia), солодки (Glyсуrrhisa), облепихи (Нуррорhae), травы душицы (Origanum) и др. (Крычковская Л.В. и соавт., 2001; Чекман І.С., 2006).

Выводы

Таким образом, анализ данных литературы и результатов исследований показывает, что антиоксидантная система играет важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Также имеет место нарушение функционирования антиоксидантной системы при различных заболеваниях. Антиоксиданты обладают свойством оказывать нормализующее влияние на функцию данной системы и, тем самым, проявляют терапевтический эффект при патологических состояниях.

Список использованной литературы

• Беленичев И.Ф., Бухтиярова Н.В., Середа Д.А. (2010) Cовременные направления нейропротекции в терапии острого периода патологии головного мозга различного генеза. Междунар. неврол. журн., 2(32): 76–86.
• Беленичев И.Ф., Коваленко С.И., Губский Ю.И. и др. (2003) Регуляция антиоксидантного гомеостаза и системы детоксикации организма гормоном мелатонином. Роль мелатонин-зависимых рецепторов в реализации этой функции. Совр. пробл. токсикол., 3: 8–18.
• Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М., Павлов С.В. и др. (2008) Митохондриальная дисфункция при церебральной патологии. Нейропротекция Цереброкурином. Междунар. неврол. журн., 4(20): 23–29.
• Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Чекман И.С. (2006) Влияние тиотриазолина на развитие нейроиммуноэндокринных нарушений, вызванных гиперпродукцией активных форм кислорода при ишемии головного мозга. Аллерг. иммунол., 7(33): 272–274.
• Бєленічев І.Ф., Губський Ю.І., Левицький Є.Л. та ін. (2002) Антиоксидантна система захисту організму. Совр. пробл. токсикол., 3: 24–31.
• Бухтіярова Н.В. (2004) Пошук речовин з антирадикальною і антиперекисною активністю серед похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну: Автореф. дис. … канд. мед. наук, Київ, 26 с.
• Воронина Т.А. (2009) Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека, 6: 28–31.
• Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. (2001) Очерки фармакологии средств метаболической терапии. Медицина, Москва, 240 с.
• Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л. (2005) Токсикологические последствия окислительной модификации белка. Совр. пробл. токсик., 3: 4–20.
• Коваленко С.І., Воскобойнік О.Ю., Карпенко О.В. (2007) Естери α-(β-,γ-)- кетокарбонових кислот у реакціях з 2-R- 4- гідразинохіназолінами. Журн. орган. фармац. хімії, 4(20): 54–62.
• Коган А.Х., Сыркин А.Л. (1999) Антитоксическая защита сердца коэнзимом Q10 при стабильной стенокардии напряжения. Патол. физиол. и экспер. терапия, 4: 16–19.
• Кричковская Л.В., Донченко Г.В., Чернышов С.И. и др. (2001) Природные антиоксиданты (биотехнологические, биологические и медицинские аспекты). Модель Вселенной, Харьков, 376 с.
• Ланкин В.З., Постнов А.Ю., Родненков О.В. и др. (2013) Окислительный стресс как фактор риска осложнения сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременного старения при действии неблагоприятных климатических условий. Кардиол. вестн., 8(20): 18–22.
• Левицкий Е.Л., Беленичев И.Ф., Бухтиярова Н.В. и др. (2008) Роль гена раннего реагирования c-fos в норме и в токсической нейродеструктивной патологии. Возможности фармакокоррекции нейропептидными лекарственными средствами. Совр. пробл. токсикол., 1: 11–17.
• Луцкий М.А. (2010) Анализ эффективности мексидола в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом. Журн. неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова, 4(2): 57–59.
• Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. (2005) Тиотриазолин — фармакологические аспекты и клиническое применение. Наутилус, Львов, 146 с.
• Муравлева Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А. и др. (2012) Роль окислительного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Advances in current natural sciens, 9: 12–16;
• Сергеев П. В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. (1999) Рецепторы физиологически активных веществ. Семь Ветров, Волгоград, 640 с.
• Степанов Ю.М., Белицкий В.В., Косинская С.В. (2012) Селен и заболевания печени. Суч. гастроентерологія, 4(66): 90–100.
• Цубанова Н.А., Штриголь С.Ю., Ходаківський О.А. (2012) Порівняння кардіопротекторних властивостей спіроциклічного похідного оксіндолу та мексидолу у щурів з моделлю гострого інфаркту міокарда. Клін. фармація, 16(1): 35–37.
• Чекман І.С. (2006) Клінічна фітотерапія. Рада, Київ, 656 с.
• Шумаев К.Б., Губкин А.А., Губкина С.А. и др. (2006) Взаимодействие динитрозильных комплексов железа с интермедиатами окислительного стресса. Биофизика, 51(3): 472–477.
• Aggarwal R., Gupta S., Sharma S. et al. (2012) Cloning and expression of a small heat and salt tolerant protein (Hsp22) from Chaetomium globosum. Indian J. Exp. Biol., 50(11): 826–832.
• Artinian L., Zhong L., Yang H., Rehder V. (2012) Nitric oxide as intracellular modulator: internal production of NO increases neuronal excitability via modulation of several ionic conductances. Eur. J. Neurosci., 36(10): 3333–3343.
• Buompadre M.C. (2013) Therapeutic developments in chronic ataxias. Medicina (B Aires), 73 Suppl. 1: 49–54.
• Cao Y., Zhao B., Han Y. (2013) Gene gun bombardment with DNA-coated golden particles enhanced the protective effect of a DNA vaccine based on thioredoxin glutathione reductase of Schistosoma japonicum. Biomed. Res. Int., 2013: 952416.
• Chen S.T., Chung J.I. (1999) The antioxidant melatonin reudces cortical neuronal death aften intrastrial injection of Kainate in the rat. Exp. Brain. Res., 124(2): 241–247.
• Costa V.M., Carvalho F., Bastos M.L. et al. (2011) Contribution of catecholamine reactive intermediates and oxidative stress to the pathologic features of heart diseases. Curr. Med. Chem., 18(15): 2272–2314.
• Crouzin N., de Jesus Ferreira M.C., Cohen-Solal C. et al. (2007) Alpha-tocopherol-mediated long-lasting protection against oxidative damage involves an attenuation of calcium entry through TRP-like channels in cultured hippocampal neurons. Free Radic. Biol. Med., 42(9): 1326–1337.
• Dumont E., De Cremer K., van Hulle M. et al. (2005) Identification of the major selenium compound, Se-Methionine, in three yeast (Saccharomyces cerevisiae) dietary supplements by on-line narrowbore liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry. J. Chromatogr. A., 1071(1–2): 191–196.
• Floyd R.A. (1999) Antioxidants, oxidative stress, and generative neurological disorders. PSEBM, 222(3): 326–245.
• Goba I., Liepinsh E. (2013) 15N NMR of 1,4-dihydropyridine derivatives. Magn. Reson. Chem., 51(7): 391–396.
• Haider S.S., Najar M.S. (2008) Arsenic induces oxidative stress, sphingolipidosis, depletes proteins and some antioxidants in various regions of rat brain. Kathmandu Univ. Med. J. (KUMJ), 6(1): 60–69.
• Higuchi H., Ito E., Iwano H. et al. (2013) Effects of vitamin E supplementation on cellular α-tocopherol concentrations of neutrophils in Holstein calves. Can J. Vet. Res.77(2): 120–125.
• Husain M., Bourret T.J., McCollister B.D. et al. (2008) Nitric oxide evokes an adaptive response to oxidative stress by arresting respiration. J. Biol. Chem., 283(12): 7682–7689.
• Iskra R.Ia., Vlizlo V.V. (2013) Peculiarities of antioxidant defense system in erythroid cells and tissues of pigs under action of chromium chloride. Ukr. Biokhim. Zh., 85(3): 96–102.
• Jeena K., Liju V.B., Kuttan R. (2013) Antioxidant, anti-inflammatory and antinociceptive activities of essential oil from ginger. Indian J. Physiol. Pharmacol., 57(1): 51–62.
• Kelly P.J., Morrow J.D., Ning M. et al. (2008) Oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 in acute ischemic stroke: the Biomarker Evaluation for Antioxidant Therapies in stroke (BEAT-stroke) study. Stroke, 39(1): 100–104.
• Kobayashi-Miura M., Shioji K., Hoshino Y. et al. (2007) Oxygen sensing and redox signaling: the role of thioredoxin in embryonic development and cardiac diseases. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 292(5): 2040–2050.
• Korbecki J., Baranowska-Bosiacka I., Gutowska I., Chlubek D. (2013) The effect of reactive oxygen species on the synthesis of prostanoids from arachidonic acid. J. Physiol. Pharmacol., 64(4): 409–421.
• Kostyleva V.V., Borts M.S., Nikolaeva E.G., Ryzhak G.A. (2010) Radiation-protective action of bioantioxidant complex of ginseng extract in the model of the radiation-induced aging during development of radiation-induced neoplasms. Adv. Gerontol., 23(1): 86–89.
• Liang L.P., Jarrett S.G., Patel M. (2008) Chelation of mitochondrial iron prevents seizure-induced mitochondrial dysfunction and neuronal injury. J. Neurosci., 28(45): 11550–11556.
• Liu X., Claus P., Wu M. et al. (2013) Placental growth factor increases regional myocardial blood flow and contractile function in chronic myocardial ischemia. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 304(6): 885–894.
• LoPachin R.M., Gavin T. (2012) Molecular mechanism of acrylamide neurotoxicity: lessons learned from organic chemistry. Environ. Health Perspect., 120(12): 1650–1657.
• Ma Z., Ren Y., Lu Y., Bruce P.G. (2013) Catalytic decomposition of N2O on ordered crystalline metal oxides. J. Nanosci. Nanotechnol., 13(7): 5093–5103.
• Macarthur H., Westfall T.C., Wilken G.H. (2008) Oxidative stress attenuates NO-induced modulation of sympathetic neurotransmission in the mesenteric arterial bed of spontaneously hypertensive rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 294(1): H183–H189.
• Macleod M.R., van der Worp H.B., Sena Е.S. et al. (2008) Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality. Stroke, 39(10): 2824–2829.
• Mandal S., Mukhopadhayay S.K., Ganguly S., Jana S. (2012) Immunodiagnosis as an aid for early detection of Fasciola gigantica by glutathione S-transferase (GST). J. Parasit. Dis., 36(2): 207–209.
• Panda S.P., Guntur A.R., Polusani S.R. et al. (2013) Conditional deletion of cytochrome P450 reductase in osteoprogenitor cells affects long bone and skull development in mice recapitulating antley-bixler syndrome: role of a redox enzyme in development. PLoS One., 8(9): e75638.
• Pereira B.C., Pauli J.R., Antunes L.M. et al. (2013) Overtraining is associated with DNA damage in blood and skeletal muscle cells of Swiss mice. BMC Physiol., 13(1): 11.
• Pettie J., Dow M. (2013) Management of poisoning in adults. Nurs. Stand., 27(47): 43–49.
• Prabhakar M.C., Santhikrupa D., Manasa N., Rao O.U. (2013) Status of free radicals and antioxidants in leprosy patients. Indian J. Lepr., 85(1): 5–9.
• Quintana-Cabrera R., Bolaños J.P. (2013) Glutathione and γ-glutamylcysteine in hydrogen peroxide detoxification. Methods Enzymol., 527: 129–144.
• Rodriguez M.I., Escames G., López L.C. et al. (2007) Melatonin administration prevents cardiac and diaphragmatic mitochondrial oxidative damage in senescence-accelerated mice. J. Endocrinol., 194(3): 637–643.
• Sande P.H., Fernandez D.C., Aldana Marcos H.J. et al. (2008) Therapeutic effect of melatonin in experimental uveitis. Am. J. Pathol. 173(6): 1702–1713.
• Selvakumar K., Bavithra S., Ganesh L. et al. (2013) Polychlorinated biphenyls induced oxidative stress mediated neurodegeneration in hippocampus and behavioral changes of adult rats: Anxiolytic-like effects of quercetin. Toxicol. Lett., 222(1): 45–54.
• Serviddio G., Bellanti F., Vendemiale G. (2013) Free radical biology for medicine: learning from nonalcoholic fatty liver disease. Free Radic. Bio.l Med., 65: 952–968.
• Staibano S., Ilardi G., Leone V. et al. (2013) Critical role of CCDC6 in the neoplastic growth of testicular germ cell tumors. BMC Cancer, 13(1): 433.
• Tomaszycki M.L., Aulerich K.E., Bowen S.E. (2013) Repeated toluene exposure increases c-Fos in catecholaminergic cells of the nucleus accumbens shell. Neurotoxicol. Teratol., 40: 28–34.
• Vander Heide R.S., Steenbergen C. (2013) Cardioprotection and myocardial reperfusion: pitfalls to clinical application. Circ. Res., 113(4): 464–477.
• Wawrzyniak A., Górnicka M., Hamułka T. et al. (2013) α-Tocopherol, ascorbic acid, and β-carotene protect against oxidative stress but reveal no direct influence on p53 expression in rats subjected to stress. Nutr. Res., 33(10): 868–875.
• Weaver H., Shukla N., Ellinsworth D., Je­remy J.Y. (2012) Oxidative stress and vein graft failure: a focus on NADH oxidase, nitric oxide and eicosanoids. Curr. Opin. Pharmacol., 12(2): 160–165.
• Zhang A., Yang P., Murase N. (2013) Fabrication of SiO2 beads with high concentrated hydrophobic CdSe/Cd(x)Zn(1-x)S quantum dots using functional alkoxides. J. Nanosci. Nanotechnol., 13(4): 2993–2998.

Адрес для переписки:
Чекман Иван Сергеевич
01601, Киев, бульв. Тараса Шевченко, 13
Национальный медицинский
университет имени А.А. Богомольца,
кафедра фармакологии
и клинической фармакологии
E-mail: [email protected]