Роль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы)

Введение

Последнее десятилетие в терапевтической науке характеризуется признанием ведущей роли хронического воспаления низкой интенсивности (ХВНИ) в развитии многих, если не всех, хронических заболеваний внутренних органов: от атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа до опухолевых процессов и хронической об­структивной болезни легких (ХОБЛ) (Кайда­шев И.П., 2011). Этому способствовало создание новых методов исследования: высокочувствительного метода определения С- реактивного протеина, цитокинов и молекул воспаления, а также изучение взаимосвязи между воспалением и метаболизмом (Кайдашев І.П. та співавт., 2007). Проблема роли внешних и внутренних, в том числе генетических, факторов развития ХВНИ является решающей в понимании причин хронической внутренней патологии, базирующейся на концепции полиэтиологичности и эмпирически выявленных факторах риска. Признание ХВНИ начальным звеном патогенеза хронической патологии способствует переосмыслению старых и создает новые направления оптимальной терапии таких заболеваний (Расін О.М. та співавт., 2007). Это диктует необходимость понимания процессов возникновения и регуляции воспаления практикующими врачами любой специальности.

Воспаление

Воспаление — биологическая реакция, в ходе которой организм активирует иммунные клетки с целью инициировать процесс восстановления гомеостаза. Воспаление характеризуется местными и общими реакциями. Отличие ХВНИ от местной воспалительной реакции, вызванной инфекцией или травмой, состоит в том, что первый процесс возникает остро и характеризуется повышением уровня цитокинов воспаления в крови в десятки и сотни раз, но продолжается недолго и заканчивается возвращением всех показателей к норме. При хроническом воспалении уровень цитокинов повышается в 3–5 раз, но остается повышенным постоянно (Herder C. et al., 2007).

Причинами ХВНИ являются нарушения здорового образа жизни, характерные для человечества в последнее столетие: избыточное питание, недостаточная физическая активность, ожирение, стрессы; перенесенные острые воспалительные состояния, травмы, а также генетические особенности иммунной системы: полиморфизм многих генов, кодирующих белки воспаления и факторы его регуляции.

Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция

ХВНИ ультимативно приводит к развитию особого состояния, одними из основных маркеров которого считаются инсулинорезистентность (ИР) и эндотелиальная дисфункция (Кайдашев И.П., 2011).

ИР развивается вследствие блокады воспалительными цитокинами сигнала от рецепторов инсулина к ядру клеток инсулинчувствительных тканей, что вызывает компенсаторную гиперинсулинемию. Гиперинсулинемия провоцирует дальнейшую активацию воспаления, опухолевого роста, дислипидемии атерогенного типа, атерогенеза, а также прогрессирование ИР (Coletta D.K. et al., 2008).

Эндотелиальная дисфункция — нарушение баланса между продукцией эндотелием сосудов провоспалительных факторов (в том числе эндотелина-1) и антивоспалительных (в частности оксида азота) в пользу первого из названных факторов. ХВНИ и индуцированные им ИР, эндотелиальная дисфункция приводят к развитию и прогрессированию патологических состояний, таких как атеросклероз, сахарный диабет, опухолевые процессы, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, астма, ХОБЛ и др. С этим связан огромный интерес к молекулярным механизмам системного воспаления (DeFronzo R.A., 2009).

Ядерные транскрипционные факторы

Достижением молекулярной биологии последнего десятилетия является открытие транскрипционной регуляции генов, участвующих в воспалительных реакциях (Glass C.K., Saijo K., 2010; Кайдашев И.П., 2011).

Ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) — группа внутриклеточных белков, регулирующих транскрипцию генов, то есть активность синтеза новых белков в клетке, что является критической функцией в механизмах эмбрионального развития и гомеостаза, здоровья и болезни, интеграции воспалительных и метаболических процессов. Активность ЯТФ определяется воздействием лиганд-активаторов как бактериальных липополисахаридов, так и низкомолекулярных продуктов, в частности жирных кислот и их производ­ных. Ряд цитокинов является лигандами ядерного фактора κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells — NF-kB), вышеуказанные нестероидные противовоспалительные препараты — лигандами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor — PPAR). ЯТФ выступают в роли своеобразного интерфейса между факторами внешней и внутренней среды и внутриклеточным метаболизмом.

В зависимости от вида лигандов ЯТФ разделяют на три группы: в 1-й лигандами являются стероидные, тиреоидные гормоны и дериваты витаминов А и D; во 2-й, «сиротской» (orphan), лиганды не установлены. В 3-ю группу перешли из 2-й те ЯТФ, лиганды для которых (липиды и их метаболиты) установлены в последнее десятилетие (adopted orphan receptors) (Oeckinghaus A., Ghosh S., 2009).

ЯТФ могут как активировать, так и угнетать транскрипцию большого количества генов, в промоторах которых имеются соответствующие последовательности нуклеотидов — воспринимающие элементы (ВЭ). Большинство ЯТФ, стимулированные лигандами, образуют гомо- и гетеродимеры с определенными белками и транслоцируются в ядро клетки, где соединяются с ВЭ на ДНК. Активность ряда ЯТФ, участвующих в контроле воспаления, регулируется не только наличием лиганда, но и взаимодействием различных ЯТФ друг с другом, приводящим к трансактивации или трансрепрессии (Oeckinghaus A., Ghosh S., 2009).

Провоспалительные ЯТФ: NF-kB и белок-активатор-1

Весь клубок проблем синтропии современной хронической патологии человека приводит к необходимости изучения транскрипционной регуляции системного воспаления как начального звена «болезней цивилизации» (Кайдашев И.П., 2011).

Чтобы понять, на чем основаны эти утверждения, и быть готовым к переосмыслению многих устоявшихся парадигм, необходимо оценить роль в физиологии и патологии ЯТФ: NF-kB, глюкокортикоидного рецептора (ГР) и семейства PPAR.

Белок-активатор (activator protein — AP)-1 и NF-kB — наиболее важные провоспалительные ЯТФ, отвечают на большую часть внешних и внутренних стимулов, провоцирующих воспаление, и активируют или подавляют транскрипцию множества генов, участвующих в воспалительной реакции (Кайдашев И.П., 2011).

AP-1 представлен 4 подтипами: Jun, Fos, Maf и ATF, образующими димеры, обычно Jun-Fos или Jun-Jun. AP-1 стимулируются лигандами, в частности цитокинами воспаления по МАР (mitogen-activated protein)-киназному пути.

NF-κB состоит из 5 белковых субъединиц p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105/p50 (NF-κB1), p100/p52 (NF-κB2). Эти субъединицы формируют активные гетеро- или гомодимеры. Наиболее часто это p65 (RelA)/p50. В покоящейся клетке NF-κB удерживается в протоплазме ингибитором (NF-κB inhibitor — IκB), представленным группой изомеров (IκBα, IκBβ и IκBε) или предшественников Rel-белков (p105 и p100). Стимулы в виде цитокинов воспаления и бактериальных липополисахаридов активируют гетеродимерную киназу IκB (IκB kinase —IKK) — комплекс, который является критической точкой этого сигнального пути, активируя NF-κB (Oeckinghaus A., Ghosh S., 2009).

Воспаление находится под совместным транскрипционным контролем сигнальных путей NF-κB и AP-1. Провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF)-α и интерлейкин (ИЛ)-1β индуцируют активацию AP-1 через митогенактивированный протеинкиназный (mitogen-activated protein kinase — MAPK) каскад и NF-κB путем убиквинтиляции и деградации IκBα (Glass C.K., Saijo K., 2010). Активированные AP-1 и NF-κB транслоцируются в ядро клетки, соединяются с соответствующими ВЭ в промоторах генов и координируют транскрипционное репрограммирование иммунных клеток, стимулируя экспрессию провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, матричных металлопротеаз и других молекул воспаления (Glass C.K., Saijo K., 2010).

Антивоспалительные ЯТФ: ГР и PPAR

В негативной регуляции воспалительной реакции участвуют другие ЯТФ. Наиболее изученными являются ГР и семейство PPAR. Они не только непосредственно влияют на некоторые гены, но также осуществляют репрессию транскрипционной активности провоспалительных ЯТФ (АТ-1 и NF-kB) путем трансрепрессии (Glass C.K., Saijo K., 2010).

ГР — типичный представитель семейства гормональных ЯТФ, первым идентифицированный как мощный активатор транскрипции. Установлено, что эффекты глюкокортикоидов осуществляются не только прямым влиянием на геном, но и путем трансактивации и трансрепрессии других ЯТФ. Экспрессия части провоспалительных генов ингибируется через негативные сигналы ГР. Открытие трансрепрессии AP-1 было первым примером такого взаимодействия (Newton R., Hol­den N.S., 2007).

Показано, что NF-κB также является мишенью ГР. ГР ингибирует NF-κB- транскрипцию провоспалительных генов, включая ИЛ-6 и молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule — ICAM)-1, путем прямого взаимодействия с p65-субъединицей NF-κB. Глюкокортикоиды модулируют NF-κB-сигнализацию также путем транскрипции IκB (Oeckinghaus A., Ghosh S., 2009).

PPAR — компактные белковые молекулы, состоящие из ≈500 аминокислотных остатков. Парадоксальное для человека название PPAR получили вследствие того, что первый из них — PPARα — был выявлен в 1990 г. в процессе изучения механизма пролиферации пероксисом у грызунов при введении им фибратов. У людей же PPARα никакого отношения к пролиферации пероксисом не имеют. Другие два типа PPAR — β/δ и γ — вообще не вовлечены в процессы пролиферации пероксисом ни у животных, ни у человека. Каждый из PPAR управляет активностью определенного ансамбля генов, контролирующих многие процессы внутриклеточного обмена, рост, дифференциацию и апоптоз ряда клеток, а также ряд патологических процессов, в том числе процесс воспаления (Desvergne B., Wahli W., 1999).

PPAR активируются, связываясь с соответствующими активаторами — лигандами и образуя комплекс с другим внутриядерным белком — ретиноид-Х- рецептором (retinoid X receptor — RХR). После этого PPAR присоединяются к специфическим участкам ДНК — PPAR-элементам (PPAR element — PPARE). Последние непосредственно связаны с промоторами генов, транскрипцией которых они управляют. Они инициируют или ускоряют транскрипцию одних генов и тормозят — других, действуя подобно диспетчеру или дирижеру (Расин А.М. и соавт., 2006).

Структура PPAR включает лиганд- и ретиноид-Х-связывающий домен, расположенный вблизи –СООН-терминала (AF-2), и лиганд-независимоактивирующий домен (AF-1) вблизи –NН2-терминала, а также домен, которым PPAR присоединяются к PPARE. При присоединении лиганда конформация PPAR изменяется, и от них отщепляется корепрессор, что дает возможность рецептору с помощью коактиватора вызвать окисление хвоста гистона в области промотора гена и инициировать транскрипцию соответствующего гена.

PPARγ существует в трех изоформах, из которых PPARγ1 и 3 имеют идентичную структуру и различаются на уровне синтеза. PPARγ1 и 2 являются результатом расщеп­ления соответствующей информационной РНК, при этом PPARγ2 имеет дополнительно 28 аминокислот в N- терминале (Desvergne B., Wahli W., 1999). PPARα широко представлены в печени, сердце, скелетных мышцах, проксимальных канальцах коры почек, бурой жировой ткани, эндотелии сосудов. Лигандами PPARα являются ненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью: линолевая, линоленовая и арахидоновая (больше, чем у других двух типов PPAR), в концентрациях, близких к физиологическим; и медиаторы воспаления: лейкотриен В4 и 8(S)- гидроксиэйкозотетраеновая кислота, а также насыщенные жирные кислоты (в меньшей степени), нестероидные противовоспалительные препараты и фибраты. Способность последних вызывать бурную пролиферацию пероксисом у грызунов, как указано выше, и явилась причиной открытия PPARα (Desvergne B., Wahli W., 1999).

PPARγ наиболее широко представлены в белой и бурой жировой ткани, макрофагах, эндотелии сосудов, толстом кишечнике и селезенке, выявлены также в скелетной и сердечной мышечной ткани, печени, мочевом пузыре. При этом PPARγ2 избирательно представлен в жировой ткани и макрофагах (Desvergne B., Wahli W., 1999). Натуральными лигандами PPARγ являются нативные и окисленные ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозопентаеновая и арахидоновая, простагландины G2 и 15d-PGJ2, являющиеся наиболее мощными природными лигандами (Desvergne B., Wahli W., 1999). В противоположность другим гормональным ЯТФ, имеющим строго специфичные лиганды, PPAR активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в более высокой концентрации (2–50 мкмоль/л). Уже после внедрения тиазолидиндионов как эффективных средств лечения ИР-форм сахарного диабета 2-го типа стало ясно, что эта группа препаратов является специфическими мощными активаторами PPARγ. Это позволило впервые установить связь PPARγ с проблемами ИР и гомеостаза глюкозы (Lehmann J.M. et al., 1995). Два представителя тиазолидиндионов — розиглитазон и пиоглитазон — широко применяются для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (Fonseca V.A., 2003). PPARβ/δ представлены в равной мере во всех тканях. Их функция также связана с регуляцией жирового обмена и воспаления (Desvergne B., Wahli W., 1999).

Роль PPAR в контроле воспаления

Производные жирных кислот — эйкозаноиды: простагландины, лейкотриены, тромбоксаны и липокины — являются медиаторами многих физиологических процессов, в том числе воспаления.

Первыми сведениями о роли PPAR в контроле над воспалением были данные о том, что лейкотриен В4 (ЛТВ4), являющийся мощным провоспалительным хемоаттрактивным эйкозаноидом, активирует PPARα, стимулируя транскрипцию ферментов β- и ω-окисления жирных кислот, что приводит к разрушению ЛТВ4 (Patel H.J. et al., 2003). Таким образом, поступающие с пищей n-3-жирные кислоты и фибраты (агонисты PPARα) также вызывают катаболизм ЛТВ4 в гранулоцитах и макрофагах (Genolet R. et al., 2004). PPARα-ноль-мыши демонстрируют повышенный воспалительный ответ на ЛТВ4 и арахидоновую кислоту (Patel H.J. et al., 2003). Лиганды PPARα (фибраты и нестероидные противовоспалительные препараты) угнетают синтез активированными гладкомышечными клетками провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 — основного индуктора островоспалительных реакций, путем инактивирования NF-kB, регулирующего продукцию цитокинов (Gurnell M. et al., 2003). Процесс старения у мышей сопровождается повышением активности NF-kB и повышенной секрецией ИЛ-6 и -12. Мыши, лишенные PPARα, стареют быстрее, имеют более высокий уровень NF-kB в спленоцитах и повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови (Uysal K.T. et al., 1997).

Агонист PPARα — фенофибрат — предупреждает активацию генов острофазного воспаления, продуцирующих фибриноген, гаптоглобин, амилоид А у нормальных, но не у PPARα-ноль-мышей путем угенетения транскрипции компонентов ИЛ-6: gp80 и gp130, а также сигнального белка и активатора транскрипции (signal transducer and activator of transcription — STAT) 3 c-Jun. Последние передают сигнал ИЛ-6 и угнетают транскрипционный фактор, свя­зывающийся с последовательностью ЦЦААТ (ССААТ-binding protein — CBP), ответственный за немедленную и длительную продукцию острофазных протеинов (С-реактивный белок).

Подобные явления отмечают в клинической практике при применении гемфиброзила, ципрофибрата и фенофибрата.

C.K. Glass и K. Saijo (2010) продемонстрировали увеличение продукции цитокина Th2 ИЛ-4 и угнетение пролиферации TCR (T-cell antigen receptor)-трансгенных Т-клеток. Гемфиброзил модулирует секрецию цитокинов Т-клетками, снижая продукцию интерферона-γ и повышая — ИЛ-4.

PPARγ также имеют важное значение в контроле воспаления. Лиганды PPARγ 15dPGJ2 и глитазоны ингибируют продукцию макрофагами и эпителиальными клетками желатиназы В, рецептора-«мусорщика» (scavenger receptor)-А и синтазы оксида азота путем снижения их транскрипции факторами АР-1, STAT и NF-kB (Ajuwon K.M., Spurlock M.E., 2005), а также экспрессию TNF-α, ИЛ-6 и -12.

PPARγ также индуцируют апоптоз во многих типах клеток, угнетают пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что является основой их противовоспалительной активности при атеросклерозе.

Нестероидные противовоспалительные препараты, как известно, ингибируют активность циклооксигеназ (ЦОГ)-1 и -2, блокируя продукцию провоспалительных простагландинов. Однако в клинической практике их применяют в концентрациях на 2–3 порядка больше, чем необходимо для подавления ЦОГ. В этих концентрациях они являются активаторами PPARα и -γ и, в дополнение к ингибиции ЦОГ, вызывают разрушение эйкозаноидов путем окисления (подобно вышеописанному для ЛТВ4), а также подавляют продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, что и объясняет их выраженный клинический эффект. Отметим, что фенофибрат в дополнение к снижению триглицеридов в плазме крови снижает концентрацию острофазных протеинов. Это указывает на возможность влияния на воспалительные процессы с помощью диеты, снижающей уровень липидов в плазме крови (Расин А.М. и соавт., 2007). Моноциты/макрофаги, концентрирующиеся в метаболически активной жировой ткани при ожирении, и адипозоциты продуцируют TNF-α, лептин, ингибитор активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor — PAI)-1, ИЛ-6 и ангиотензиноген. TNF-α — главный активатор NF-kB. TNF-α также блокирует поcтрецепторные сигнальные пути инсулина, что приводит к формированию ИР. Лептин активирует иммунную систему и способствует развитию артериальной гипертензии. ИЛ-6 стимулирует продукцию С-реактивного белка в печени. PPARγ снижает экспрессию всех названных цитокинов (Расін О.М. та співавт., 2007).

PPAR и воспаление в дыхательных путях

Показано, что гладкомышечные клетки дыхательных путей (ГМКДП), будучи активированными, реализуют множество медиаторов воспаления: ИЛ-8, эотаксин, простагландины и NO, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage) — GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (granulocyte colony-stimulating factor — G-CSF) (Patel H.J. et al., 1999). Последние являются важными факторами роста и активации эозинофилов и нейтрофилов соответственно. Впервые H.J. Patel и соавторы (1999) показали, что ГМКДП человека экспрессируют PPARα и -γ, а активация PPARγ естественными (15d-PGJ2) и синтетическими (ciglitasone) лигандами подавляет индуцированный сывороткой рост ГМКДП более эффективно, чем дексаметазон, и индуцирует апоптоз (Patel H.J. et al., 2003).

Дексаметазон, как и PPARγ, подавляет продукцию GM-CSF, однако только PPARγ ингибирует синтез G-CSF. Поскольку показано, что ГМКДП вовлечены как в экспрессию провоспалительных цитокинов, так и в процессы ремоделирования бронхов при ХОБЛ и бронхиальной астме, данное исследование указывает на возможность применения агонистов PPARγ для лечения таких патологий. Авторы подчеркивают, что в их исследовании агонисты PPARγ действовали более активно, чем кортикостероиды. Учитывая известные побочные действия кортикостероидной терапии и их слабый эффект в длительной терапии ХОБЛ, авторы считают агонисты PPARγ перспективными средствами, предотвращающими проникновение и активацию нейтрофилов, угнетающими рост клеток ГМКДП и индуцирующими апоптоз (Patel H.J. et al., 1999).

M. Nie и соавторы (2005) показали, что 15d-PGJ2 и троглитазон, но не агонист PPARα — WY-14643, ингибируют TNF-α-индуцированную продукцию эотаксина и хемотаксического фактора моноцитов (monocyte chemotactic protein — МСР)-1, но не ИЛ-8. Ингибиция синтеза эотаксина была транскрипционной и аддитивно усиливалась флутиказоном и агонистом β₂-адренер­гических рецепторов салметеролом, тогда как ингибиция МСР-1 была посттранскрипционной и синергично усиливалась флутиказоном и сальметеролом.

Известно, что ХОБЛ — патология, свойственная преимущественно мужчинам среднего и пожилого возраста, у большинства из которых она сочетается с атеросклерозом. В связи с этим, на наш взгляд, представляют интерес сообщения о противовоспалительной активности гипохолестеринемического агента аторвастатина. Показано, что инкубация моноцитов человека с аторвастатином (0,1–10 мкмоль/л) до 24 ч активирует PPARγ и ингибирует продукцию TNF-α на 38% и желатиназы В — на 73% в соответствии с концентрацией, а также поглощение кислорода — на 41%. Аторвастатин также подавляет транскрипцию ИЛ-6 (Colotta F. et al., 1992).

Роль PPARγ в развитии других воспалительных заболеваний

Известно, что натуральный агонист PPARγ 15-деокси-дельта(12,14)- простагландин J2 вызывает апоптоз синовиоцитов и уменьшает индуцируемый адъювантом артрит, препятствуя образованию паннуса и инфильтрации моноцитов (Kawahito Y. et al., 2000).

PPARγ играет важную роль в активации и дифференциации моноцитов и регуляции их воспалительной активности. Лиганды PPARγ ингибируют воспалительную активность моноцитов/макрофагов. Введение 15d-простагландина J2 или тиазолидиндионов ингибирует секрецию моноцитами/макрофагами медиаторов воспаления (включая желатиназу В, ИЛ-6 и -1, TNF-α) и снижает уровень индуцируемой NO-синтазы (inducible nitric oxide synthase — iNOS) (Lee C.H., Evans R.M., 2002). Эта способность PPARγ изучена в эксперименте при многих заболеваниях: ревматоидном артрите, колите, аллергическом энцефаломиелите, рассеянном склерозе, волчаночном нефрите.

Лиганды PPARγ ингибируют пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и дендритных клеток, секрецию ИЛ-2 и индуцируют их апоптоз. Частично эта противовоспалительная активность осуществляется путем взаимодействия с другими ЯТФ: NF-kB, AP-1, ЦЦААТ/энхансер­связывающийся белок (CCAAT/enhancer-binding protein — C/EBP), которые регулируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет, в том числе активность моноцитов/макрофагов, Т- и В-клеток (Sugawara A. et al., 1998).

PPARγ ингибируют β- амилоидстимулируемую секрецию провоспалительных цитокинов микроглией и моноцитами, ответственными за нейротоксикоз и активацию астроцитов. Активация PPARγ прекращает дифференциацию в активные макрофаги и индуцированную β- амилоидом экспрессию генов ИЛ-6 и TNF-α при болезни Альцгеймера (Sugawara A. et al., 1998).

Все данные, касающиеся противовоспалительной активности PPAR, рассмотрены нами ранее (Расин А.М. и соавт., 2006; 2007; Расін О.М. та співавт., 2007). Из представленных данных следует, что фибраты и нестероидные противовоспалительные препараты являются агонистами PPAR, а статины активируют эти ЯТФ вследствие накопления промежуточных продуктов образования мевалоната: геранилгеранилпирофосфата и фарнезилпирофосфата, которые регулируют посттрансляционную модификацию (пренилацию) многих белков, включая гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связывающие протеины Ras и Rho. Ингибиция RhoA сигнальных путей активирует PPAR (Расин А.М. и соавт., 2006).

Известно, что гиполипидемический эффект статинов, фибратов и омега-3-ненасыщенных жирных кислот проявляется только при соблюдении диеты с низким содержанием холестерина, триглицеридов и омега-6-ненасыщенных жирных кислот. Однако во многих клинических исследованиях значительный эффект в отношении общей и сердечно-сосудистой смертности при применении подобных препаратов отмечали вне зависимости от строгого контроля диеты, который весьма затруднителен (Кайдашев И.П., 2011).

С вышеизложенных позиций этот парадокс становится понятен. Все эти средства, как и специфические лиганды PPARγ тиазолидиндионы (глитазоны), ингибитор NF-κB метформин, помимо специфического влияния на отдельные звенья липидного и углеводного обмена обладают общим эффектом в отношении центрального механизма развития метаболического синдрома — системного ХВНИ (Кайдашев И.П., 2011).

Как и ГР, PPAR подавляют активность провоспалительных генов путем ингибиции NF-κB- и AP-1-сигнальных путей и удержания комплекса репрессоров. РPARα ингибируют экспрессию ИЛ-6, простагландинов и ЦОГ-2 путем репрессии NF-κB-сигнала в гладкомышечной ткани аорты, снижая риск развития атеросклероза (Glass C.K., Saijo K., 2010). PPARγ снижает активность в макрофагах AP-1, NF-κB, и STAT1 и активирует их апоптоз (Расин А.М. и соавт., 2006). Трансрепрессия осуществляется либо путем присоединения ГР или PPAR к одной из субъединиц АР-1 или NF-kB, либо путем взаимодействия с корепрессорами или коактиваторами этих ЯТФ (Glass C.K., Saijo K., 2010).

Заслуживает внимание тот факт, что PPARγ и ГР дополняют друг друга в иммуномодуляторном действии, то есть влияют на воспаление различными путями, тогда как PPARα прямо взаимодействует с ГР, препятствуя его транскрипционной активности. Это позволяет надеяться, что сочетанное применение глюкокортикоидов и агонистов PPARα усилит противовоспалительную активность и будет препятствовать побочным эффектам глюкокортикоидов (Bougarne N. et al., 2009).

Заключение и перспективы дальнейших исследований

ХВНИ — явление, лежащее в основе хронических заболеваний человека, возникает за много лет до манифестации их клинических признаков. Сущность его в гиперактивации иммунной системы, вызванной нарушением присущего биологии человека нормального образа жизни. ХВНИ трансформирует внешние и внутренние патологические стимулы в нарушение внутриклеточного метаболизма, что приводит к развитию хронической внутренней патологии.

ЯТФ — внутриклеточные белковые молекулы, управляющие транскрипцией как провоспалительных, так и антивоспалительных генов, играют основную роль в регуляции активности ХВНИ. К основным индукторам воспаления относятся ЯТФ АР-1 и NF-kB. Противовоспалительную активность осуществляют ГР и PPAR. Обоим типам ЯТФ свойственны механизмы трансрепрессии и трансактивации.

Изучение молекулярных механизмов ХВНИ и роли ЯТФ позволяет понять сущность синтропии внутренней патологии и связать позитивный эффект применения статинов, фибратов, омега-3- ненасыщенных жирных кислот, глитазонов и метформина не только с ранее известными процессами, но и с их противовоспалительной активностью. Это позволяет надеяться на создание столь необходимых новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью, но лишенных негативных побочных эффектов глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Список использованной литературы

• Кайдашев И.П. (2011) NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза. Междунар. эндокринол. журн., 3(35): 35–38.
• Кайдашев І.П., Расін О.М., Микитюк М.В., Расін М.С. (2007) Аторвастатин та розиглітазон індукують апоптоз моноцитів/макрофагів крові: роль поліморфізму гена PPARγ. Ліки, 3–4: 55–61.
• Расин А.М., Кайдашев И.П., Расин М.С (2007) Значение полиморфизма гена PPARγ в противовоспалительной активности аторвастатина и розиглитазона. Імунологія і алергологія, 2: 16–18.
• Расин А.М., Кайдашев И.П., Расин М.С. (2006) Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гитпертензии и хроническом обструктивном заболевании легких (обзор литературы). Укр. терап. журн., 2: 100–108.
• Расін О.М., Кайдашев І.П., Расін М.С. (2007) Молекулярні механізми протизапальної дії глітазонів та статинів: роль PPAR-γ. Междунар. эндокринол. журн., 6(12): 71–76.
• Ajuwon K.M., Spurlock M.E. (2005) Adiponectin inhibits LPS-induced NF-kappaB activation and IL-6 production and increases PPARgamma2 expression in adipocytes. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 288(5): R1220–R1225.
• Bougarne N., Paumelle R., Haegeman G. et al. (2009) Circumventing glucocorticoid-mediated hyperinsulinemia via the activation of PPARalpha. Cell Cycle, 8(15): 2311–2312.
• Coletta D.K., Balas B., Chavez A.O. et al. (2008) Effect of acute physiological hyperinsulinemia on gene expression in human skeletal muscle in vivo. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 294(5): E910– E917.
• Colotta F., Re F., Polentarutti N. et al. (1992) Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. Blood, 80(8): 2012–2020.
• DeFronzo R.A. (2010) Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia, 53(7), 1270–1287.
• Desvergne B., Wahli W. (1999) Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr. Rev., 20(5): 649–688.
• Fonseca V.A. (2003) Management of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with cardiovascular disease. Am. J. Cardiol., 92(4A): 50J–60J.
• Genolet R., Wahli W., Michalik L. et al. (2004) PPARs as drug targets to modulate inflammatory responses? Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 3(4): 361–375.
• Glass C.K., Saijo K. (2010) Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol., 10(5): 365–376.
• Gurnell M., Savage D.B., Chatterjee V.K., O’Rahilly S. (2003) The metabolic syndrome: peroxisome proliferator-activated receptor gamma and its therapeutic modulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88(6): 2412–2421.
• Herder C., Schneitler S., Rathmann W. et al. (2007) Low-grade inflammation, obesity, and insulin resistance in adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 92(12): 4569–4574.
• Kawahito Y., Kondo M., Tsubouchi Y. et al. (2000) 15-deoxy-delta(12,14)-PGJ(2) induces synoviocyte apoptosis and suppresses adjuvant-induced arthritis in rats. J. Clin. Invest., 106(2): 189–197.
• Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-­Oliver T.A. et al. (1995) An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J. Biol. Chem., 270(22): 12953–12956.
• Lee C.H., Evans R.M. (2002) Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in macrophage lipid homeostasis. Trends Endocrinol. Metab., 13(8): 331–335.
• Newton R., Holden N.S. (2007) Separating transrepression and transactivation: a distressing divorce for the glucocorticoid receptor? Mol. Pharmacol., 72(4): 799–809.
• Nie M., Corbett L., Knox A.J., Pang L. (2005) Differential regulation of chemokine expression by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists: interactions with glucocorticoids and beta2-agonists. J. Biol. Chem., 280(4): 2550–2561.
• Oeckinghaus A., Ghosh S. (2009) The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 1(4): a000034.
• Patel H.J., Belvisi M.G., Bishop-Bailey D. et al. (2003) Activation of peroxisome proliferator-activated receptors in human airway smooth muscle cells has a superior anti-inflammatory profile to corticosteroids: relevance for chronic obstructive pulmonary disease therapy. J. Immunol., 170(5): 2663–2669.
• Patel H.J., Belvisi M.G., Donnelly L.E. et al. (1999) Constitutive expressions of type I NOS in human airway smooth muscle cells: evidence for an antiproliferative role. FASEB J., 13(13): 1810–1816.
• Sugawara A., Takeuchi K., Uruno A. et al. (1998) Negative regulation of rat thromboxane receptor gene by 15-deoxy-D12, 14-PGJ2 and troglitazone by activating PPAR-g in vascular smooth muscle cells. J. Am. Soc. Nephrol., 9: 358A.
• Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. (1997) Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature, 389(6651): 610–614.

Адрес для переписки:
Расин Михаил Сахнович
36027, Полтава, ул. Энгельса, 27 А
Городская клиническая больница № 1