Індивідуальний підхід до лікування хворих на цукровий діабет 2-го типу

Жердьова Надія Миколаївна — кандидат медичних наук, доцент кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ

За визначенням експертів Міжнародної організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) — проблема всіх вікових груп і всіх країн. ЦД 2-го типу — один із основних факторів кардіоваскулярного ризику та розвитку тяжких поліорганних ускладнень — сліпоти, хронічної ниркової недостатності, синдрому діабетичної стопи. Недостатній контроль глікемії при ЦД пов’язаний також із розвитком порушень когнітивної сфери, психічних розладів, онкологічних захворювань, ураженням внутрішніх органів та систем. Ефективний контроль захворювання може мінімізувати ризик розвитку ускладнень, пов’язаних із ЦД 2-го типу, зокрема мікро- та макроангіопатії (Stratton I.M. et al., 2000).

Аналіз 10-річного клінічного дослідження з контролю діабету та його ускладнень DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) продемонстрував, що кожний відсоток зниження показника глікозильованого гемоглобіну супроводжується зниженням ризику мікросудинних ускладнень (ретинопатії, нефропатії) на 35%. Окрім того, виявлено, що агресивний контроль глікемії поряд із нормалізацією артеріального тиску значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, цереброваскулярних захворювань та ангіопатії (Nathan D.M. et al., 2005).

Сучасна епідеміологічна ситуація характеризується, з одного боку, значним зростанням захворюваності на ЦД 2-го типу, з другого — недостатньою ефективністю існуючих методів терапії.

Безсумнівно, основною метою лікування ЦД 2-го типу є компенсація порушень вуглеводного обміну. Досягнути поставленої мети дозволяє застосування комплекс­ної, патогенетично зумовленої терапії та індивідуального підходу у виборі методів лікування.

Цільова терапія передбачає визначення цільових індикаторів лікування, досягнення яких необхідне для мінімізації ризику розвитку ускладнень ЦД. За рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (Ame­rican Diabetes Association), з метою зниження частоти мікросудинних ускладнень рівень глікозильованого гемоглобіну слід знижувати до 7,0%. Таких значень можна досягнути при підтриманні рівня глюкози у межах 8,3–8,9 ммоль/л. Тобто натще необхідно підтримувати рівень глікемії не вище 7,2 ммоль/л, а через 2 год після прийому їжі — не вище 10,0 ммоль/л (American Diabetes Association, 2011). Більш «жорсткі» показники глікозильованого гемоглобіну (6,0–6,5%) визначають для пацієнтів із короткою тривалістю захворювання, відносно високою очікуваною тривалістю життя, відсутністю гіпоглікемічних станів та серцево-судинних захворювань. Менш жорсткі цілі, зокрема досягенння рівня глікозильованого гемоглобіну 7,5–8,0%, визначають для пацієнтів літнього віку, з тяжкими гіпоглікемічними станами в анамнезі, значною кількістю супутніх захворювань, серцево-судинними подіями (інфаркт міокарда, мозковий інсульт) (Akalin S. et al., 2009; Ismail-Beigi F. et al., 2011; Lee S.J., Eng C., 2011).

Такий підхід забезпечує взаємопорозуміння лікаря з пацієнтом і необхідний комплаєнс. Участь хворого на ЦД у прийнятті медичних рішень — основна ланка доказової медицини у взаємодії між пацієнтом і лікарем. Під час спілкування із пацієнтом необхідно визначити ступінь його прихильності до запропонованого виду лікування, а саме: його преференції у таких питаннях, як частота прийому гіпоглікемізуючого препарату 1, 2 або 3 рази на добу. При такому підході до лікування лікар та хворий діють як партнери (рисунок).

Рисунок

Менеджмент при ЦД 2-го типу. Рекомендації Американської діабетичної асоціації/Європейскої асоціації досліджень діабету (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) (модифіковано за: Inzucchi Р. et al., 2012)

Партнерські відносини з пацієнтом дозволяють підібрати оптимальну, індивідуально орієнтовану гіпоглікемізуючу терапію.

Патологічна функція β-клітин підшлункової залози є основною ланкою в патогенезі ЦД 2-го типу. На ранніх стадіях захворювання продукція інсуліну зберігається у межах норми або підвищується в абсолютних одиницях, однак є недостатньою відносно ступеня чутливості до інсуліну (зазвичай зниженої). Спроможність β-клітин вивільняти адекватну кількість гормону синхронно з наростаючою гіперглікемією порушується із прогресуючим погіршенням у часі. Також при ЦД 2-го типу спостерігається гіперсекреція глюкагону α-клітинами підшлункової залози, що сприяє подальшій продукції глюкози печінкою.

Відзначаються відхилення в інкретиновій системі, представленій гормонами кишечнику, — глюкагоноподібним пептидом (ГПП)-1 і глюкозозалежним інсулінотропним поліпептидом (ГІП). У хворих на ЦД 2-го типу, особливо у людей з надмірною масою тіла, інсулінорезистентність в органах-мішенях (печінка, м’язи, жирова тканина, ендотелій судин) є основною патофізіологічною ланкою захворювання. Це призводить до гіперпродукції та зниження утилізації глюкози. Більше того, збільшується надходження жирних кислот в печінку, що підсилює окиснення та підвищує глюконеогенез, в той час як абсолютний надлишок ліпідів сприяє гепатостеатозу (Groop L.C., Ferrannini E., 1993; Ferrannini E. et al., 2005; Nauck M.A., 2011).

Таким чином, ЦД 2-го типу є неоднорідним за патогенезом та клінічними проявами захворюванням. Це необхідно враховувати при прийнятті рішення щодо оптимальної терапевтичної стратегії.

Програма менеджменту ЦД включає такі завдання:

• зміна способу життя (дієта, фізичні навантаження, зменшення стресу);
• медикаментозне лікування (пероральні гіпоглікемізуючі препарати, інсулінотерапія).

Найбільш актуальним препаратом в лікуванні пацієнтів із ЦД 2-го типу лишається представник групи бігуанідів метформін. Механізм його дії в основному зумовлений зменшенням синтезу глюкози печінкою. Метформін вважається нейтральним відносно зменшення маси тіла та не підвищує ризик розвитку гіперглікемії.

Гіпоглікемізуюча дія метформіну зумовлена кількома механізмами:

• гальмуванням продукції глюкози печінкою за рахунок зниження глюконеогенезу шляхом інгібування окиснення ліпідів;
• підвищенням утилізації глюкози периферичними тканинами шляхом активації пострецепторних механізмів дії інсуліну, а саме тирозинкінази, фосфотирозинфосфатази та активності глюкозних транспортерів (ГЛЮТ)-1, -3, -4;
• підвищенням утилізації глюкози слизовою оболонкою кишечнику;
• підвищенням транспорту глюкози в ендотелії, гладких м’язах судин та серцевому м’язі (Garber A.J. et al.,1997).

Метформін має помірний вплив на зниження ліпідів у плазмі крові, зменшує інсулінорезистентність, що супроводжується зниженням рівня інсуліну в крові. Терапія метформіном сприяє зменшенню маси тіла за рахунок зменшення кількості жирової тканини.

Препарат позитивно впливає на стан серцево-судинної системи: підвищує фібриноліз, знижує рівень інгібітора активатора плазміногена 1-го типу, пригнічує проліферацію гладком’язових клітин у судинній стінці та прогресування атерогенезу (Bailey C.J., Turner R.C., 1996; Lamanna C. et al., 2011).

Титрацію метформіну починають із 500 мг/добу, доводячи до максимально припустимої дози 3000 мг/добу.

Одними з найбільш досліджених серед пероральних гіпоглікемізуючих препаратів є препарати групи сульфонілсечовини — секретагоги інсуліну. Вони зв’язуються з рецепторами сульфонілсечовини, локалізованими на плазматичній мембрані β-клітин підшлункової залози, що приводить до закриття АТФ-залежних калієвих каналів (К_АТФ-каналів), деполяризації мембрани та відкриття вольтажзалежних кальцієвих каналів. Це сприяє надходженню кальцію всередину клітини, що стимулює процеси секреції інсуліну. Підвищення вмісту цитозольного кальцію активує кальційзалежні калієві канали, що зумовлює їх відкриття з подальшим виходом калію з клітини, реполяризацію мембрани та закриття кальцієвих каналів, що приводить клітину у вихідне положення. Але існують деякі відмінності між препаратами в межах групи (Ashcroft F.M., Gribble F.M., 1999; Müller G., 2000). Зокрема:

• глімепірид зв’язується з рецепторами у 2,5–3 рази швидше та дисоціює у 8–9 разів швидше, ніж глібенкламід. Таким чином, спорідненість у глімепіриду до рецепторів сульфонілсечовини у 3 рази нижча, ніж у глібенкламіду;
• глімепірид зумовлює найменший стимулюючий вплив на секрецію інсуліну та найбільш виражену гіпоглікемізуючу дію, що забезпечує нижчий ризик розвитку гіпоглікемічних станів, тобто має більш виражену периферичну дію порівняно з іншими препаратами цієї групи (Müller G., 2000);
• глімепірид стимулює рецептори адипонектину, що приводить до підвищення продукції оксиду азоту ендотеліальними клітинами, знижує рівень фактора некрозу пухлин, зменшує адгезію моноцитів до ендотеліальних клітин, пригнічує трансформацію макрофагів у пінисті клітини, проліферацію та міграцію гладко­м’язових клітин в артеріальну стінку і як наслідок — покращує чутливість до інсуліну, збільшує захват глюкози скелетними м’язами та окиснення вільних жирних кислот, зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує вміст внутрішньоклітинних тригліцеридів (Miller  G.D. et al., 1995; 2008; Iwaki M. et al., 2003; Ueba H. et al., 2005; Knobler H. et al., 2006);
• глімепірид, окрім гіпоглікемізуючої, має кардіопротекторну та антиатерогенну дію. Режим прийому препарату 1 раз на добу забезпечує високий комплаєнс; його легко титрувати — починаючи з 1 мг/добу і підвищуючи дозу до максимально припустимої — 6 мг.

За даними Британського проспективного дослідження ЦД 2-­го типу (UK Prospective Diabetes Study — UKPDS), 50% пацієнтів через 3 роки та 75% — через 9 років потребують застосування комбінованої терапії (Turner R.C. et al., 1999). Поступова титрація препаратів у монотерапії до максимальних доз не приводить до бажаного клінічного ефекту, що зумовлює необхідність проведення комбінованої терапії.

Для інтенсифікації гіпоглікемізуючої терапії в пацієнтів, які не досягають компенсації захворювання при монотерапії метформіном або похідними сульфонілсечовини, найбільш оптимальною та клінічно ефективною є комбінація цих препаратів. Актуальним є питання, з якими препаратами сульфонілсечовини найбільш ефективно комбінувати метформін. Однією з таких комбінацій, які дозволяють ефективно та безпечно контролювати стан хворих на ЦД 2-го типу, є фіксована комбінація метформіну та глімепіриду.

За даними обсерваційного дослідження річної смертності у хворих на ЦД 2-го типу, в яких застосовували комбінації метформіну, найвищу річну смертність реєстрували при призначенні комбінації метформіну та глібенкламіду — 8,7%, в той час як при прийомі комбінації метформіну та глімепіриду відзначали найнижчу смертність — 0,4% (Monami M. et al., 2006) (табл. 1).

Сьогодні на фармацевтичному ринку України представлені декілька комбінованих препаратів сульфонілсечовини та метформіну (табл. 2).

Підсумовуючи вищенаведене, можна стверджувати, що найбільш оптимальною клінічною комбінацією в лікуванні хворих на ЦД є метформін та глімепірид, оскільки:

• застосування глімепіриду асоціюється з найнижчою річною смертністю серед хворих на ЦД 2-го типу;
• глімепірид має найменший стимулювальний вплив на секрецію інсуліну та найбільш виражену гіпоглікемізуючу дію, що забезпечує нижчий ризик розвитку гіпоглікемічних станів завдяки більш вираженій периферичній дії, порівнянно з іншими препаратами цієї групи;
• глімепірид стимулює рецептори адипонектину, що приводить до покращання чутливості до інсуліну, збільшення захоплення глюкози скелетними м’язами та окиснення вільних жирних кислот, зменшення продукції глюкози печінкою, зниження вмісту внутрішньоклітинних тригліцеридів, тобто зумовлює кардіопротекторний та атеросклеротичний вплив.

Список використаної літератури

• Akalin S., Berntorp K., Ceriello A. et al. (2009) Intensive glucose therapy and clinical implications of recent data: a consensus statement from the Global Task Force on Glycaemic Control. Int. J. Clin. Pract., 63(10):1421–1425.
• American Diabetes Association (2011) Standards of medical care in diabetes — 2011. Diabetes Care, 34(Suppl. 1): S11–S61.
• Ashcroft F.M., Gribble F.M. (1999) ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia, 42:(8) 903–919.
• Bailey C.J., Turner R.C. (1996) Metformin. N. Engl. J. Med., 334(9): 574–579
• Ferrannini E., Gastaldelli A., Miyazaki Y. et al. (2005) Beta-cell function in subjects spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(1): 493–500.
• Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M. et al. (1997) Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am. J. Med., 103(6): 491–497.
• Groop L.C., Ferrannini E. (1993) Insulin action and substrate competition. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 7(4): 1007–1032.
• Inzucchi S.E, Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. (2012) Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 35(6): 1364–1379.
• Ismail-Beigi F., Moghissi E., Tiktin M. et al. (2011) Individualizing glycemic targets in type 2 diabetesmellitus: implications of recent clinical trials. Ann. Intern. Med., 154(8): 554–559.
• Iwaki M., Matsuda M., Maeda N. et al. (2003) Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes, 52(7): 1655–1663.
• Knobler H., Benderly M., Boyko V. et al. (2006) Adiponectin and the development of diabetes in patients with coronary artery disease and impaired fasting glucose. Eur. J. Endocr., 154(1): 87–92.
• Lamanna C., Monami M., Marchionni N., Mannucci E. (2011) Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes. Metab., 13(3): 221–228.
• Lee S.J., Eng C. (2011) Goals of glycemic control in frail older patients with diabetes. JAMA, 305(13): 1350–1351.
• Miller G.D., Satoh Y, Geisen K. (1995) Extrapancreatic effects of sulfonylureas — a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas.Diabetes Res. Clin. Pract., 28(Suppl.): S115–S137.
• Miller G.D., Nicklas B.J., Loeser R.F. (2008) Inflammatory biomarkers and physical function in older, obese adults with knee pain and self-reported osteoarthritis after intensive weight-loss therapy. J. Am. Geriatr. Soc., 56(4): 644–651.
• Monami M., Luzzi C., Lamanna C. et al. (2006) Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab. Res. Rev., 22(6): 477–482.
• Müller G. (2000) The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol. Med., 6(11): 907–933.
• Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al. (2005) Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type. N. Engl. J. Med., 353(25): 2643–2653.
• Nauck M.A. (2011). Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am. J. Med., 124(1 Suppl.): S3–S18.
• Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. (2000) Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 321(7258): 405–412.
• Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. (1999) Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA, 281(21): 2005–2012.
• Ueba H., Kuroki M., Hashimoto S. et al. (2005) Glimepiride induces nitric oxide production in human coronary artery endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway. Atherosclerosis, 183(1): 35–39.

Одержано 16.12.2013
Пройти тест