Острый риносинусит: патогенез, особенности диагностики и лечения. Синупрет^® в комплексной терапии острого риносинусита

Введение

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — без преувеличения, самые распространенные из всех заболеваний человека. Дети в среднем переносят ОРВИ 3–8 раз, взрослые — до 4 раз в год. Если просуммировать продолжительность ОРВИ в течение всей человеческой жизни, получится, что в этом состоянии человек проводит в целом около 6 лет (Кривопустов С.П., 2009). В большинстве случаев основным клиническим симптомом ОРВИ является ринит. Однако зачастую при этом в патологический процесс вовлекается не только слизистая оболочка носовой полости. Согласно результатам, полученным при проведении компьютерной и магнитно-­резонансной томографии, в 90% случаев у пациентов с ОРВИ выявляют также катаральное воспаление слизистой оболочки придаточных пазух носа в виде их отечности, застоя секрета. В связи с этим в последнее время в зарубежных и отечественных источниках используется термин «острый риносинусит» (РС) (Кривопустов С.П., 2009; Петрова Л.Г., 2013).

Патогенез РС

При ОРВИ вследствие размножения вирусных агентов в клетках слизистой оболочки полости носа и последующей гибели клеток с выходом вирусных частиц происходит высвобождение медиаторов воспаления, запускающих традиционный иммуновоспалительный каскад. Системное действие провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1 и -6, фактор некроза опухоли-α и др.), а также прямое влияние вирусов способствуют развитию общих типичных симптомов ОРВИ: недомогание, повышение температуры тела, головная боль (Кунельская Н.Л. и соавт., 2012).

Локальный процесс в слизистой оболочке полости носа и его придаточных пазух, сочетающий в себе как инфекционный, так и местновоспалительный компонент, приводит к расширению капилляров и повышению проницаемости их стенки, транссудации плазмы в интерстициальное пространство, развитию отечности слизистой оболочки носовой полости. При этом в процесс вовлекаются и секреторные клетки, наблюдается гиперсекреция вязкой слизи. Из-за дисфункции трансмембранных ионных каналов (в частности нарушения транспорта ионов хлора) изменяется состав, реологические и биологические качества жидкости, покрывающей дыхательные пути (Trout L. et al., 1998; цит. по: Virgin F. et al., 2011). Вследствие дегидратации страдает мукоцилиарный аппарат, нарушается мукоцилиарный клиренс. За счет снижения эвакуационной функции реснитчатого эпителия увеличивается время контакта микробных патогенов с и без того скомпрометированной слизистой оболочкой полости носа и синусов, что создает благоприятные условия для присоединения бактериальной инфекции (Кунельская Н.Л. и соавт., 2012).

Отечность слизистой оболочки в области соустий придаточных пазух носа создает условия для нарушения естественного дренажа синусов, провоцируя застой секрета, и ухудшает их аэрацию. Отек при остром воспалении может быть выражен настолько значительно, что практически вся полость окажется заполненной отечными подушкообразными образованиями из утолщенной слизистой оболочки синусов (Лопатин А.С., Свистушкин В.М., 2008; Кунельская Н.Л. и соавт., 2012).

Помимо этого, вышеуказанные факторы способствуют снижению местного иммунитета в носовой полости и придаточных пазухах носа, за счет чего как при вирусном, так и при бактериальном остром РС часто поражаются не одна, а несколько придаточных пазух носа (Кривопустов С.П., 2009).

Диагностика острого РС

Согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с РС и назальными полипами (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps — EPOS) 2012 г., в которых именно положения о РС подверглись значительному пересмотру по сравнению с более ранними рекомендациями 2007 г., острый РС у взрослых пациентов представляет собой острое воспаление слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся ≤12 сут), характеризующееся наличием ≥2 из нижеприведенных симптомов:

• обязательные признаки — заложенность носа или наличие выделений из носа или по задней стенке глотки;
• дополнительные признаки — боль или давление в области лица и гипо­смия или аносмия (Fokkens W.J. et al., 2012; цит. по: Свистушкин В.М. и соавт., 2012).

Более подробные критерии диагностики РС предложены в 2012 г. Американским обществом по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America — IDSA) в Руководстве по ведению взрослых и детей с острым бактериальным РС. Для установления диагноза достаточно наличия у пациента ≥2 основных или 1 основного и ≥2 дополнительных симптомов (табл. 1).

Вышеуказанные критерии диагностики острого РС, таким образом, существенно расширяют спектр патологий, подпадающих под определение «острый РС» — от банальной ОРВИ до тяжелой бактериальной инфекции (Свистушкин В.М. и соавт., 2012).

Для выбора оптимальной терапевтической тактики наиболее важное значение имеет решение вопроса о вирусной или бактериальной природе острого РС.

Дифференциальная диагностика вирусного и бактериального острого РС

Безусловно, золотым стандартом дифференциальной диагностики бактериального РС является выделение микроорганизма — возбудителя РС из придаточных пазух носа. Однако получение материала для микробиологической диагностики связано со многими сложностями. Пункция синусов болезненна, инвазивна и травматична, чревата осложнениями. При заборе материала для мазка через средний носовой ход происходит контаминация флорой носовой полости, чаще золотистым или эпидермальным стафилококком, что приводит к ложноположительному результату (Лопатин А.С., Свистушкин В.М., 2008; Свистушкин В.М. и соавт., 2012). Прицельный забор материала, без обсеменения «путевой» микрофлорой, возможен при использовании эндоскопической техники, однако это трудоемкое и дорогостоящее исследование, которое нет необходимости применять при отсутствии диагностических затруднений. Кроме того, как при пунк­тировании синуса, так и при заборе материала под контролем эндоскопа часты ложноотрицательные результаты, объясняемые феноменом аутостерилизации гноя в полостях (Лопатин А.С., Свистушкин В.М., 2008).

Результаты рентгенографического исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии не позволяют сделать выводов о природе РС, поэтому практический врач в своей работе ориентируется преимущественно на клинические симптомы заболевания.

В Руководстве IDSA по ведению взрослых и детей с острым бактериальным РС указаны типичные признаки, позволяющие заподозрить острый бактериальный РС:

1. Начало заболевания с появления стойких симптомов острого РС, сохраняющихся в течение ≥10 сут без признаков клинического улучшения.

2. Клиническая манифестация с тяжелых симптомов или признаков лихорадки (температура тела ≥39 °С) и гнойные выделения из носа или боль в области лица в течение ≥3–4 сут в начале болезни.

3. Манифестация с ухудшения характерных симптомов или признаков в виде возвращения или появления лихорадки, головной боли или увеличения выделений из носа после перенесенной типичной ОРВИ, продолжавшейся в течение 5–6 сут с первоначальным улучшением («double sickening») (Chow A.W. et al., 2012).

Основные принципы лечения острого РС

Если речь идет о бактериальном РС, эмпирическую антибиотикотерапию, согласно рекомендациям IDSA, следует начинать сразу же после установления диагноза на основании клинической картины. Однако острый бактериальный РС развивается лишь у 0,5–2% пациентов с ОРВИ и признаками РС (Кривопустов С.П., 2009); таким образом, в большинстве случаев необходимости в применении антибиотиков не возникает.

Некоторые практические врачи назначают антибиотикотерапию при всех случаях острого РС, аргументируя свое решение необходимостью профилактики вторичной бактериальной инфекции, однако Американская академия аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology) и Академия семейных врачей (Academy of Family Physicians) в рамках инициативы Choosing Wisely предостерегают от рутинного назначения антибактериальных препаратов при остром РС (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Academy of Family Physicians, 2012).

Аналогичное заключение сделано и в результате проведения систематического обзора Кокрановского сотрудничества (Lemiengre M.B. et al., 2012). При изучении данных 10 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (общее число участников — 2450 взрослых пациентов) установлено, что антибиотики по сравнению с плацебо способны сократить продолжительность острого РС лишь у 5 из 100 пациентов. Число больных, которых необходимо пролечить для получения 1 дополнительного положительного результата (number needed to treat to benefit — NNTB), составляет 18 (95% доверительный интервал (ДИ) 10–115). Эффективность антибиотиков закономерно выше при наличии гнойного отделяемого: отношение шансов (ОШ) 1,58 (95% ДИ 1,13–2,22), при этом NNTB составляет 11 (95% ДИ 6–51). Эксперты Кокрановского сотрудничества также подсчитали, насколько значительный урон способно нанести отсутствие рутинной антибиотикотерапии при остром РС: из 20 (95% ДИ 14–35) пациентов, которым не будет назначена рутинная антибиотикотерапия (number needed to treat to harm — NNTH), только в 1 случае будет получен неблагоприятный исход. С учетом того что побочные нежелательные явления в группе антибиотиков зарегистрированы в 27% случаев, авторы систематического обзора пришли к выводу, что потенциальную выгоду от применения антибиотиков при клинически диагностированном остром РС необходимо рассматривать в контексте высокой распространенности неблагоприятных событий. Принимая во внимание устойчивость возбудителей к антибиотикам и очень низкую частоту серьезных осложнений (1 случай абсцесса мозга на 2450 участников, причем в группе антибиотикотерапии), эксперты заключили, что у взрослых пациентов (без серьезных соматических заболеваний и/или иммунодефицита) с клиническим диагнозом неосложненного острого РС не следует рутинно применять антибиотикотерапию.

Таким образом, при остром вирусном РС важная роль принадлежит комплексной патогенетической терапии, основными целями которой являются (Нагорная Н.В., Лимаренко М.П., 2009):

• нормализация вязкости слизи и улучшение мукоцилиарного клиренса (муколитики);
• обеспечение адекватного носового дыхания, дренажа и вентиляции околоносовых пазух (местные и системные деконгестанты);
• восстановление защитной функции эпителия дыхательных путей (увлажняющие и гигиенические средства);
• повышение активности неспецифического иммунитета (иммуномодулирующие препараты).

Очевидно, что назначение одновременно препаратов, относящихся к каждой из вышеуказанных групп, чревато полипрагмазией. Именно поэтому многие оте­чественные и зарубежные специалисты отдают предпочтение комбинированным лекарственным средствам, оказывающим комплексное действие на патологический процесс, в особенности — фитопрепаратам.

Комплексный фитопрепарат Синупрет^® в терапии острого РС

Фитопрепараты обладают рядом преимуществ по сравнению с синтетическими препаратами: в частности, при использовании растительных средств аллергические реакции и нежелательные эффекты развиваются реже. Для большинства лекарственных растений накоплен многолетний (десятки и даже сотни лет) опыт использования в медицине, а потому свойства их хорошо изучены (Ernst E., 2007). К тому же растительное сырье содержит не один, а несколько активных компонентов, что обеспечивает комплексность терапевтического воздействия.

В то же время при применении лекарственных растений зачастую сложно точно определить концентрацию активного действующего вещества в препарате и, соответственно, его дозу. Кроме того, точный состав растительного средства не всегда известен, а при недостаточном контроле качества сырья возможно наличие в препаратах вредных примесей. Преодолеть эти сложности позволяет концепция фитониринга, применяемая компанией «Bionorica SE» (Германия), — самостоятельная медицинская научно-технологическая концепция фитотерапевтического направления, базирующаяся, с одной стороны, на знаниях в области фитотерапии и применении лекарственных растений, а с другой — на использовании возможностей, предоставляемых научно-техническим прогрессом (Юдин В., 2010).

В рамках концепции фитониринга проведена полная стандартизация всех этапов производственного процесса, от выращивания селекционного растительного сырья на собственных контролируемых плантациях, расположенных в экологически благоприятных районах (остров Майорка, Венгрия), до строго регламентированных процессов обработки и экстракции с максимальным сохранением активных веществ, постоянного контроля качества и состава полученных экстрактов, их стандартизации. Для всех препаратов, производимых компанией «Bionorica SE», накоплена обширная доказательная база рандомизированных клинических исследований их эффективности и безопасности (Юрьев К.Л., 2008; Щербак И.Б., 2012). Все вышесказанное в полной мере относится и к комбинированному фитопрепарату Синупрет^®, в состав которого входят экстракты корня генцианы желтой (Gentiana lutea), цветков с чашечками первоцвета весеннего (Primulae veris), травы щавеля обыкновенного (Rumex acetosa), цветков бузины черной (Sambucus nigra) и травы вербены аптечной (Verbena officinalis). Такая комбинация синергичных активных веществ обеспечивает комплексное секретолитическое, противоотечное, бронходилатирующее, противовоспалительное, иммуностимулирующее и противовирусное действие (табл. 2) (Синупрет — комбинированный препарат растительного происхождения с комплексным действием, 2001; Кривопустов С.П., 2011; Щербак И.Б., 2012).

Клинические исследования эффективности и безопасности препарата Синупрет^®

Ранние исследования эффективности и безопасности препарата подробно изложены в предыдущих посвященных ему публикациях (Синупрет — комбинированный препарат растительного происхождения с комплексным действием, 2001; Щербак И.Б., 2012), поэтому в рамках данного материала мы рассмотрим результаты исследований, проведенных как отечественными, так и зарубежными специалистами в последние годы.

Целесообразность дополнения стандартной терапии острого РС комбинированным фитопрепаратом Синупрет^® изучена А.Р. Боджоковым и Ф.В. Басовым (2010). Из 60 пациентов были сформированы 2 группы: у участников 1-й применяли предусмотренную стандартным протоколом антибиотикотерапию (амоксициллин/клавулановая кислота) и Синупрет^®, а участников 2-й — только антибиотикотерапию в течение 8 сут.

При анализе полученных результатов выявлено статистически значимое сокращение средних сроков проявления симптомов РС, а также средних сроков выздоровления у пациентов 1-й группы (р<0,001). Выраженность основных клинических признаков РС значительно уменьшилась у них на 2–3-и сутки терапии (в контрольной группе — на 5–6-е сутки). Риноскопическая картина в основной группе нормализовалась на 5–6-е сутки (в среднем — 5,33 сут), а в контрольной — на 6–7-е сутки (в среднем — 7,07). Таким образом, при добавлении препарата Синупрет^® в схему лечения острого РС выздоровление наступало в среднем на 1,74 сут раньше (р<0,001).

При сравнении качества жизни больных с использованием российской версии общего опросника SF–36 Health Status Survey отмечены более низкие показатели у пациентов контрольной группы по всем шкалам, причем наибольшее снижение, зафиксированное по шкалам RP (ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием) и RE (ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием), в данной группе было обусловлено существенным ограничением повседневной деятельности из-за влияния физического и эмоционального состояния пациентов.

Каких-либо нежелательных явлений ни у одного из участников исследования не отмечено.

Применение препарата Синупрет^® в педиатрической практике

Говоря об опыте применения препарата Синупрет^® у пациентов детского возраста, нельзя не упомянуть о крупном мультицентровом неинтервенционном исследовании K. Biebach, A. Kramer (2010), проведенном на базе 967 медицинских центров Германии; его участниками стали 3109 детей с РС в возрасте 2–12 лет.

Эффективность и переносимость препарата оценена врачами в 88% случаев как «очень хорошая» или «хорошая», в 7% — как «средняя», в 4% эти данные отсутствовали. За период исследования нежелательные эффекты отмечены в 0,8% случаев, при этом они были оценены как нетяжелые. В основном речь шла о гастроинтестинальных симптомах и сыпи на коже. В 50% случаев исследователи связывали эти явления с применяемым сопутствующим лечением (антибиотики) или основным заболеванием.

Эффективность препарата Синупрет^® в отношении основных симптомов острого РС показана в ходе всех этапов исследования. По мнению авторов, широкий спектр фармакологических эффектов препарата делает его оптимальным средством для лечения острого РС у детей в возрасте старше 2 лет.

В исследовании Н.В. Нагорной и М.П. Лимаренко (2008) изучены эффективность и безопасность применения препарата Синупрет^® для лечения ОРВИ с острым РС и профилактики острого среднего отита у детей раннего возраста (n=69; возраст — 2–4 года).

Осложнения ОРВИ были зафиксированы у 55,9% пациентов контрольной группы: у 26,5% детей — острый средний отит, причем у 22,2% из них — гнойная форма, с перфорацией барабанной перепонки; у 29,4% — острый этмоидит, острый бронхит, в том числе обструктивный, пневмония. Указанные осложнения послужили основанием для назначения антибиотиков у 47,1% детей. В основной же группе осложнения отмечены лишь у 14,3% больных: у 5,7% — острый средний отит, катаральная форма; у 8,6% — острый бронхит. Назначения антибиотикотерапии больным из основной группы не потребовалось.

Сравнительный анализ свидетельствовал о меньшей частоте и степени тяжести осложнений ОРВИ у детей, получавших Синупрет^® в дополнение к базисной терапии. Частота развития острого среднего отита при добавлении препарата Синупрет^® к базовой терапии ОРВИ снижалась в 4,5 раза. Побочных действий препарата не зарегистрировано.

Е.Ю. Радциг и соавторы (2008) исследовали эффективность препарата Синупрет^® у пациентов детского возраста (3–15 лет) с затяжными формами острого РС (n=100), у которых, несмотря на полученное лечение с применением топических деконгестантов (в течение 7–10 сут) и антибиотиков, сохранялись клинические и эндоскопические признаки РС. Всем участникам отменяли деконгестанты, 50 из них назначали Синупрет^® в возрастной дозировке (основная группа), еще 50 (группа сравнения) — промывание полости носа физиологическим раствором.

На 7-е и 21-е сутки лечения в обеих группах отмечена положительная динамика таких симптомов, как заложенность носа и наличие выделений, более отчетливо выраженная у пациентов, получавших Синупрет^®. Так, отечность слизистой оболочки носа при сопоставимом исходном уровне (≈2,20 балла по 3-балльной шкале) уменьшилась в группе препарата Синупрет^® до 0,35 балла, а в группе сравнения — до 0,89 балла. На 21-е сутки свободное носовое дыхание отмечено у 68% пациентов основной группы и 44% — группы сравнения.

При оценке врачами эффективности проводимого лечения отмечено, что выздоровление наступило в 94% случаев в основной группе и 20% — в группе сравнения; улучшение — в 4% случаев в основной группе и 80% — в группе сравнения. Переносимость препарата Синупрет^® была оценена пациентами как очень хорошая в 98% случаях. Лишь у 1 больного с отягощенным аллергическим анамнезом развилась умеренно выраженная крапивница, что потребовало отмены препарата.

Е.Г. Шахова (2011) изучала эффективность и безопасность применения препарата Синупрет^® в качестве средства монотерапии при ОРВИ легкой и средней степени тяжести у детей (n=60). Положительная динамика выраженности основных клинических симптомов ОРВИ была более значительной в основной группе, принимавшей Синупрет^® (n=30), чем в контрольной (n=30). Повышение температуры тела, отмечаемое в начале заболевания у 90% больных, на 2-е сутки сохранялось у 49% пациентов в основной группе и у 60% — в группе сравнения. На 3-и сутки температура тела нормализовалась у 90% детей в основной и у 80% — в контрольной группе. Симптомы интоксикации купировались практически одновременно с лихорадкой. Жалобы на заложенность и выделения из носа при первичном осмотре предъявляли все больные, на 5-е сутки симптомы ринита полностью исчезли у 70% пациентов, получавших Синупрет^®, и лишь у 50% — в группе сравнения.

Применение препарата Синупрет^® позволило существенно снизить частоту развития осложнений ОРВИ (в частности среднего отита) и, соответственно, снизить необходимость в назначении антибиотиков: если в основной группе у 90% пациентов антибиотикотерапии не потребовалось, то в группе сравнения ее пришлось применить в 60% случаев.

Удовлетворенность результатами лечения родители пациентов оценили по интегральной шкале IMPSS. Практически все они (97%) были удовлетворены результатами лечения (полностью удовлетворены — 50%, удовлетворены — 47%). Случаев отказа от приема препарата Синупрет^® ввиду его неэффективности, неудобства применения, а также нарушений режима терапии либо замены препарата не отмечено, что свидетельствует о высокой приверженности пациентов лечению.

Авторы вышеуказанных клинических исследований пришли к выводу о том, что комбинированный фитопрепарат Синупрет^®является эффективным и безопасным средством для лечения острого РС. Его противовоспалительное, иммуномодулирующее и противовирусное действие позволяет применять этот препарат с первых дней развития острого РС, а также в качестве монотерапии при ОРВИ легкой и средней степени тяжести (в том числе для профилактики осложнений). Секретолитическое влияние и способность усиливать бактерицидный эффект антибиотиков обусловливают эффективность препарата Синупрет^® в составе комплексной терапии при остром РС бактериального генеза, а также при затяжных и хронических формах заболевания.

Список использованной литературы

• Боджоков А.Р., Басов Ф.В. (2010) Комп­лексная терапия острого риносинусита с применением фитопрепаратов. Русский медицинский журнал, 5(18): 310–312.
• Кривопустов С.П. (2009) Оптимизация лечения заболеваний верхних дыхательных путей у детей с помощью фитониринговых технологий. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 2(1): 30–31.
• Кривопустов С.П. (2011) Синупрет в практике педиатрии: с позиции доказательной медицины. Современная педиатрия, 2(36): 52–57.
• Кунельская Н.Л., Ивойлов А.Ю., Архангельская И.И. (2012) Препарат Синупрет в лечении острого синусита у детей. Русский медицинский журнал, 20(27): 1352–1354.
• Лопатин А.С., Свистушкин В.М. (2008) Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения. Клинические рекомендации. Российское общество ринологов, Москва, 23 с.
• Нагорная Н.В., Лимаренко М.П. (2008) Эффективность фитопрепарата Синупрет в профилактике острого среднего отита и синусита у детей раннего возраста. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 19: 66–67.
• Нагорная Н.В., Лимаренко М.П. (2009) Риносинусит как междисциплинарная проблема педиатров и отоларингологов. Современная педиатрия, 5(27): 76–80.Петрова Л.Г. (2013) Современные принципы лечения острых риносинуситов у детей. Оториноларингология. Восточная Европа, 2(11): 97–102.
• Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Лобеева Н.А., Богомильский М.Р. (2008) Особенности ведения больных с затяжными формами острых синуситов. Вопросы современной педиатрии, 6(7): 127–131.
• Свистушкин В.М., Гринев И.А., Стецюк О.У., Андреева И.В. (2012) Рекомендации по ведению взрослых пациентов с острым риносинуситом: достижим ли консенсус? Леч. врач, 11 (http://www.lvrach.ru/2012/11/15435592).
• Синупрет — комбинированный препарат растительного происхождения с комплексным действием (2001) Укр. мед. часопис, 6(26): 82–87 (http://www.umj.com.ua/article/1624).
• Шахова Е.Г. (2011) Препарат Синупрет в лечении и профилактике осложнений острой респираторной инфекции у детей. РМЖ (Русский медицинский журнал), 4(19): 1–4.
• Щербак И.Б. (2012) Синупрет^®: качество, подтвержденное временем. Укр. мед. часопис, 4(90): 121–126 (http://www.umj.com.ua/article/38920/sinupret-sup-sup-kachestvo-podtverzhdennoe-vremenem).
• Юдин В. (2010) Фитотерапия: прошлое, настоящее и будущее. Укр. мед. часопис, 2(76): 13–17 (http://www.umj.com.ua/article/3022/fitoterapiya-proshloe-nastoyashhee-i-budushhee).
• Юрьев К.Л. (2008) От частного к общему, или эстафету принимает Имупрет. Укр. мед. часопис, 3(65): 93–105 (http://www.umj.com.ua/article/1277).
• American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Academy of Family Physicians (2012) Treating sinusitis: Don’t rush to antibiotics. Choosing Wisely (http://www.choosingwisely.org/uploads/2012/12/treating-sinusitis.pdf).
• Biebach K., Kramer A. (2010) Эффективное лечение детей с риносинуситом. Современная педиатрия, 1: 35–43.
• Chow A.W., Benninger M.S., Brook I. et al.; Infectious Diseases Society of America (2012) IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin. Infect. Dis., 54(8): e72–e112.
• Ernst E. (2007) Herbal medicines: balancing benefits and risks. Novartis Found Symp., 282: 154–167.
• Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. (2012) EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology, 50(1): 1–12.
• Lemiengre M.B., van Driel M.L., Merenstein D. et al. (2012) Antibiotics for clinically diagnosed acute rhinosinusitis in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 10: CD006089.
• Trout L., King M., Feng W. et al. (1998) Inhibition of airway liquid secretion and its effect on the physical properties of airway mucus. Am. J. Physiol., 274(2 Pt. 1): L258–L263.
• Virgin F., Zhang S., Schuster D. et al. (2011) Биофлавоноиды препарата Синупрет^® стимулируют трансэпителиальное перемещение хлорида in vitro и in vivo. РМЖ (Русский медицинский журнал), 21: 1–5.