ПОКАЗНИКИ СИСТЕМНОГО ІМУННОГО ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ З ГОСТРИМ ІНФАРКТОМ МІОКАРДА, УСКЛАДНЕНИМ РАННЬОЮ ПОСТІНФАРКТНОЮ СТЕНОКАРДІЄЮ

ВСТУП

За останні роки «запальна» теорія розвитку і прогресування атеросклерозу та дестабілізації атеросклеротичної бляшки отримала багато підтверджень (Koe­nig W., 1999; Libby P. et al., 2002; Лутай М.И., 2004). В цьому процесі беруть участь різні типи імунокомпетентних клітин: моноцити, Т- і В-лімфоцити, тучні клітини (Ярилин А.А., 1997; Лутай М.И., 2004). Дисфункція ендотелію, що виникає під впливом бага­тьох факторів, зумовлює порушення гомеостатичних властивостей ендотелію (Libby P. et al., 2002; Лутай М.И., 2004). Активовані ендотеліальні клітини виділяють різні цитокіни: адгезивні молекули, інтерлейкін (ІЛ)‑1, ІЛ-6, фактор некрозу пухлини (ФНП)-α (Яри­лин А.А., 1997; Лутай М.И., 2004), хемокіни, фактори росту (Koenig W., 1999; Plutzky J., 2001). При цьому значно змінюється проникність ендотелію для лейкоцитів і Т-лімфоцитів. Наявність активованих Т-лім­фоцитів свідчить про локальну запальну реакцію. На зміну проникності ендотелію впливають також «пі­нисті» клітини, які утворюються внаслідок захоплення макрофагами окиснених ліпопротеїнів низької щіль­ності. Якщо наслідки ураження ендотелію не усуваються чи не нейтралізуються, то запалення набуває хронічного характеру. Запальна реакція стимулює міграцію і проліферацію клітин гладких м’язів, зумовлюючи прогресування атеросклерозу (Koenig W., 1999; Plutzky J., 2001; Лутай М.И., 2004).

Як встановлено у багатьох дослідженнях, важливе значення в розвитку атеросклерозу мають цитокіни (Koenig W., 1999; Libby P. et al., 2002; Лутай М.И., 2004). З посиленням їх активності пов’язана також дестабілізація атеросклеротичної бляшки у хворих на прогресуючу стенокардію (Plutzky J., 2001; Литвин Е.И., 2002; Libby P. et al., 2002; Лутай Я.М., 2003). Найбільш вивченим є вплив і взаємодія ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-10 та ФНП-α при атеросклерозі. ІЛ-1 синтезується активованими моноцитами і макрофагами та індукує місцеві і загальні прояви запальної реакції за рахунок активації клітин у зоні запалення, підвищує продукцію ними інших цитокінів. Він посилює адгезивність ендотелію судин, збільшує прокоагулянтні властивості крові, підвищує синтез колагену і фібронектину (Конд­ратенко И.В. и соавт., 1992; Лутай М.И., 2004). ІЛ-6 продукується моноцитами, макрофагами, лімфоцитами, фібробластами, клітинами ендотелію (Лу­тай М.И., 2004). ІЛ-6 має більший вплив на синтез гепатоцитами білків гострої фази запалення (С-реактивний білок, плазмовий амілоїд А, гаптоглобін-α, фіб­­риноген, ліпопротеїн (а)). Дія його на місцеві прояви запалення аналогічна дії ІЛ-1. ФНП-α синтезується моноцитами/макрофагами, клітинами ендотелію, тучними клі­ти­нами. Він індукує апоптоз клітин, а також підвищує адгезивність ендотелію та секрецію простагландинів (Кондратенко И.В. и соавт., 1992; Ярилин А.А., 1997; Лутай М.И., 2004).

Роль ІЛ-2 та ІЛ-4 при атеросклерозі та ішемічній хворобі серця (ІХС) є недостатньо вивченою. ІЛ-2 продукується активованими Т-лімфоцитами-хелперами І типу. Він необхідний для росту Т-клітин, індукує проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, посилює функцію моноцитів, стимулює продукцію ІЛ‑1, ІЛ-6, ФНП-α (Кондратенко И.В. и соавт., 1992; Ярилин А.А., 1997; Лутай М.И., 2004). ІЛ-4 продукується активованими Т-хелперами ІІ типу, діє як кофактор проліферації В-лімфоцитів і є фактором росту для Т‑клітин, тканинних базофілів, стимулює ріст деяких макрофагальних ліній (Ярилин А.А., 1997; Лутай М.И., 2004). Проте рівень ІЛ-2 та ІЛ-4 у хворих на нестабільну стенокардію практично не вивчений.

Ранній постінфарктній стенокардії (РПІС) присвячена низка робіт (The GISSI-3 APPI Study Group, 1996; Атанасова Н.В., 1998), та в них мало уваги приділяється ролі запальних процесів при розвитку цього ускладнення. При вивченні ролі цитокінів у патогенезі РПІС, як правило, використовували ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-α (Лутай Я.М., 2003; Лутай М.И., 2004).

Мета нашої роботи — оцінити роль імунного запалення при розвитку РПІС у хворих з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) за експресією ІЛ-2 та ІЛ‑4, рівнем фібриногену та швидкістю осідання еритроцитів (ШОЕ).

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

В дослідження було включено 65 хворих (51 чоловік і 14 жінок) віком від 45 до 72 років (в середньому — 58 років), які проходили лікування у кардіологічному центрі Центральної міської клінічної лікарні м. Києва з приводу ГІМ. До основної групи увійшли 39 пацієнтів, у яких ГІМ був ускладнений РПІС, до контрольної — 26 пацієнтів з ГІМ без РПІС. Групи були порівнянні за віком (відповідно 62±3,8 та 57±5,7 року), статтю (чоловіків — 30 (76,9%) та 21 (80,8%); жінок — 9 (23,1%) та 5 (19,2%) відповідно), локалізацією та глибиною ГІМ (інфаркт міокарда з зубцем Q (Q-ІМ) відповідно у 31 (79,5%) хворого в основній групі і у 23 (88,5%) — в контрольній). Діа­гноз РПІС встановлювали на основі скарг на ангіноз­ний біль, що виник протягом 72 год — 28 днів ГІМ. Ішемічні зміни на ЕКГ виявили у 25 (64,1%) пацієнтів з РПІС. У дослідження не включали пацієнтів з гост­рими чи хронічними запальними захворюваннями.

Хворим проводили лікування згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів щодо лікування ІМ з зубцем Q (Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства, 2002 р., 2003а) і без такого (Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства, 2002 р., 2003б), яке було порівнянним в обох групах. Так, тромболітичну терапію проводили 3 (9,7%) хворим з Q-ІМ в основній групі і 1 (4,3%) — в контрольній. Пацієнти обох груп також отримували ацетилсаліцилову кислоту — від­повідно 37 (94,9%) та 24 (92,3%) хворих, гепарин чи низькомолекулярні гепарини — 30 (76,9%) та 21 (80,8%), блокатори β-адренорецепторів — 33 (84,6%) та 23 (88,5%), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту — 36 (92,3%) та 23 (88,5%).

У пацієнтів визначали кількість лейкоцитів, ШОЕ, рівень фібриногену в 1-й день захворювання, в основній групі — також на 2–3-й день після розвитку РПІС, у контрольній — в порівнянний термін. Вміст ІЛ-2 та ІЛ-4 в сироватці крові у хворих основної групи визначали на 2–3 добу РПІС, у контрольній — в порівнянний термін. ІЛ визначали імуноферментним методом, використовуючи реактиви виробництва ProCon (Санкт-Петербург, Росія) на кафедрі імунології Львівського державного медичного університету. Рівень фібриногену оцінювали спектрометричним методом.

Отримані дані були оброблені з використанням пакета статистичних програм SPSS 11.0 методом Вілкоксона.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

В 1-й день ГІМ у пацієнтів, у яких в подальшому виникла РПІС (основна група), були достовірно вищі показники ШОЕ (основна група — 16,0±7,7 мм/год, контрольна — 9,5±4,7 мм/год, р<0,01) і рівень фібриногену (основна група — 4,5±0,66 г/л, контрольна — 3,27±0,6 г/л, р<0,05). Кількість лейкоцитів на початку захворювання у хворих обох груп була порівнянною (основна група — 8,9±3,1·10⁹/л, контрольна — 7,0±2,2·10⁹/л). Вміст ІЛ-2 та ІЛ-4 в сироватці крові був вищим в основній групі порівняно з контроль­ною: відповідно 974±565 пг/мл і 197±107 пг/мл (р<0,05) та 154±109 пг/мл і 89±39 пг/мл (р<0,05). У пацієнтів основної групи на час розвитку РПІС відзначено підвищення ШОЕ — 21,71±9,7 мм/год (р<0,05) і концентрації фібриногену 4,9±1,0 г/л (р<0,05). В контрольній групі відзначали зниження ШОЕ до 6,3±2,7 мм/год, тоді як рівень фібриногену практично не змінився і становив 3,25±0,69 г/л.

При проведенні кореляційного аналізу в основній групі виявлено чіткий зв’язок між концентрацією фібриногену та ІЛ-2, які визначалися при виникненні РПІС (r=0,771, р<0,05). У контрольній групі такого зв’язку не зафіксовано (r=0,150, р>0,05). В основній групі на час розвитку РПІС від­значено взаємозв’язок між концентрацією фіб­ри­ногену та величиною ШОЕ (r=0,381, р<0,05).

У пацієнтів основної групи також відзначали вищі показники ШОЕ та фібриногену порівняно з контрольною як на початку ГІМ, так і при виникненні РПІС. Це свідчить про підвищення активності запального процесу при РПІС.

ІЛ-2 належить до прозапальних цитокінів, одночасне підвищення рівня ІЛ-2 та фібриногену при розвитку РПІС і тісна кореляція їх величин підтверджує те, що останній є важливим показником активності саме запального процесу у таких хворих. Звертає увагу вищий рівень фібриногену у 1-шу добу ГІМ у хворих, у яких згодом розвивається РПІС, що може непрямо свідчити про більш високу початкову активність імунного запалення у таких хворих і дає можливість використовувати рівень фібриногену як фактор прогнозу виникнення РПІС.

ВИСНОВКИ

Виникнення РПІС асоціюється з підвищенням концентрації прозапального ІЛ-2 та ІЛ-4 в сироватці крові на 2–3-тю добу РПІС, а також рівня фібриногену в 1-шу добу ГІМ, що вказує на важливу роль системного імунного запалення у розвитку цього ускладнення.

ЛІТЕРАТУРА

• • Атанасова Н.В. (1998) Ранняя постинфарктная стенокардия: патофизиологические механизмы, клинико-ангиографические параллели, терапевтические подходы и прогноз. Укр. кардіол. журн., 3: 60–64.
  • Головні положення рекомендацій Європейського кардіоло­гічного товариства, 2002 р. (2003а) Лікування гострого коронарного синдрому зі стійким підйомом сегменту ST на ЕКГ. Серце і судини, 2: 22–29.
  • Головні положення рекомендацій Європейського кардіоло­гічного товариства, 2002 р. (2003б) Лікування гострого коронарного синдрому без стійких підйомів сегменту ST на ЕКГ. Серце і судини, 1: 20–27.
  • Кондратенко И.В., Ярилин А.А., Хахалин Л.Н. (1992) Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний. Иммунология, 1: 6–10.
  • Литвин Е.И. (2002) Динамика экспрессии цитокинов у больных с острым коронарным синдромом. Укр. кардіол. журн., 1: http://rql.net.ua/cardio_j/2002/1/lytvyn.htm.
  • Лутай М.И. (2004) Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. Укр. кардіол. журн., 1: 22–34.
  • Лутай Я.М. (2003) Діагностика і прогностичне значення маркерів системного запалення у хворих на гострий коронарний синдром без стійкої елевації сегмента ST на ЕКГ. Дис. … канд. мед. наук, Київ, 230 с.
  • Ярилин А.А. (1997) Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология, 5: 7–13.
  • Koenig W. (1999) Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Eur. Heart J. Suppl., 1(Suppl. T ): T19–T26.
  • Libby P., Ridker P.M., Maseri A. (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 105(9): 1135–1143.
  • Plutzky J. (2001) Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. Am. J. Cardiol., 88(8A): 10K–15K.
  • The GISSI-3 APPI Study Group (1996) Early and six-month outcome in patients with angina pectoris early after acute myocardial infarction (the GISSI-3 APPI [angina precoce post-infarto] study). Am. J. Cardiol., 78(11): 1191–1197.

>ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОГО ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА, ОСЛОЖНЕННЫМ РАННЕЙ ПОСТИНФАРКТНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Амосова Екатерина Николаевна, Чопяк В В, Рокита О И

Резюме. Цель исследования — оценить роль иммунного воспаления в развитии ранней постинфарктной стенокардии (РПИС) у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) по уровню интерлейкина (ИЛ)-2 и -4, фибриногена в крови, а также скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В исследование было включено 65 больных с ОИМ без сопутствующих острых или хронических воспалительных заболеваний. В основную группу вошли 39 больных с ОИМ и РПИС, в контрольную — 26 пациентов с ОИМ без РПИС. Группы были сопоставимы по возрасту, полу пациентов, локализации инфаркта. Уровень фибриногена и СОЭ определяли в 1-й день ОИМ. У пациентов основной группы на 2–3-й день после развития РПИС и в сопоставимые сроки в контрольной также определяли содержание ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови. Выявлена прямая корреляция между уровнем фибриногена и ИЛ-2 при развитии РПИС. Установлено, что уровень фибриногена и СОЭ в первые дни ОИМ и при развитии РПИС у пациентов основной группы выше по сравнению с таковыми в контрольной. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли системного иммунного воспаления в развитии РПИС.

Ключевые слова: ранняя постинфарктная стенокардия, интерлейкин-2, интерлейкин-4, фибриноген, скорость оседания эритроцитов

>MARKERS OF THE SYSTEMIC IMMUNE INFLAMMATION IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION COMPLICATED WITH EARLY POSTACUTE MYOCARDIAL INFARCTION ANGINA PECTORIS

Amosova K M, Chopyak V V, Rokita О I

Summary. The aim of the study was to investigate the role of the expression of interleukins (IL)-2 and 4, fibrinogen and erythrocyte sedimentation rate (ESR) levels in the development of early postacute myocardial infarction angina pectoris (EPMIA) in patients with acute myocardial infarction (AMI). Sixty five patients with AMI without concomitant acute or chronic inflammatory diseases were included into the study. Main group consists of 39 patients with AMI and EPMIA. Control group was formed from 26 patients with AMI without EPMIA. Groups were compared by age, sex and localization of AMI. Levels of fib¬rinogen and ESR were determined on the first day after AMI. Plasma levels of IL-2 and IL-4 were evaluated during 2–3 days after the development of EPMIA in patients of the main group and in comparable terms in patients of the control group. Positive correlation between the levels of fibrinogen and IL-2 was revealed after the development of EPMIA. The levels of fibrinogen and ESR in the first day of AMI and during EPMIA development were higher in the main group in comparison with those in the control. Obtained results testify to the important role of the syste¬mic immune inflammation in the development of EPMIA.

Key words: early postacute myocardial infarction angina pectoris, interleukin-2, interleukin-4, fibrinogen, erythrocyte sedimentation rate