Гемодинамические и структурные изменения печени у больных с церебральными формами болезни Вильсона — Коновалова по данным ультразвукового исследования

Введение

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК), гепатоцеребральная дистрофия, — наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди. Развитие заболевания определяет ген ATP7B, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы и кодирует трансмембранный белок аденозинтрифосфатазу P-типа. В настоящее время зарегистрировано более 400 мутаций этого гена. Этот белок встраивает молекулу меди в апоцерулоплазмин и осуществляет выделение меди с желчью (Крайнова Т.А., 2000; Tsivkovskii R. et al., 2002).

Печень осуществляет и регулирует метаболические процессы, затрагивающие практически все виды обмена. Орган является центральным регулятором гомео­стаза меди, в нем происходят депонирование и экскреция данного элемента. Первичным рубежом приема и накопления меди в печени являются гепатоциты. Лизис перегруженных медью гепатоцитов приводит к повышению уровня свободной токсической меди в плазме крови, что вызывает накопление меди в структурах головного мозга и других органов-мишеней. Таким образом, преневрологическая абдоминальная стадия заболевания переходит в неврологическую (Sternieb I., 1990; Розина Т.П., 2005; Гончарик И.И., 2006).

В настоящее время имеются лишь единичные работы, посвященные ультразвуковому исследованию (УЗИ) структурных и гемодинамических изменений печени у больных БВК. В данных работах отражены результаты исследований, проведенных в основном у больных с абдоминальной формой БВК или у детей.

В исследовании М.Э. Багаевой (2004) выполнено УЗИ брюшной полости у 40 детей с БВК. Средний возраст больных составил 12,6 года. У 19 обследованных выявлена стадия сформированного цирроза печени (ЦП). Автор отметила в группе больных с хроническим гепатитом (ХГ) значительное увеличение обеих долей печени с неоднородностью паренхимы. В этой группе больных диаметр ствола воротной и селезеночной вены, а также размеры селезенки находились в пределах возрастной нормы. В группе больных ЦП печень также была увеличена, однако меньше, чем в группе ХГ. Признаки портальной гипертензии у данной группы больных проявлялись расширением ствола воротной вены. У 11 пациентов с ЦП определяли реканализацию пупочной вены с кровотоком в ней. В группе больных ЦП отмечено достоверное увеличение размеров селезенки.

В исследовании Т.П. Розиной (2005) на основании данных УЗИ 71 пациента с абдоминальной формой БВК у 76,1% из них выявлены признаки портальной гипертензии — расширение портальной, селезеночной и пупочной вены. Необходимо отметить, что при БВК поражение печени может протекать с минимальной степенью активности, следовательно, с минимальной симптоматикой. Это может вызывать определенные диагностические трудности. Наиболее информативным методом выявления этих состояний является пункционная биопсия печени с проведением светового и электронно-микроскопического исследования, однако инвазивный характер данного метода существенно ограничивает его применение. Даже в специализированных гепатологических отделениях метод применяют не более чем у 50% больных БВК (Багаева М.Э., 2004; Сухарева Г.В., 2005; Розина Т.П., 2005).

Цель работы — изучение структурных и гемодинамических изменений печени у больных БВК в неврологической стадии заболевания путем применения безопасного, быстрого и многопланового ультразвукового метода.

Объект и методы обследования

В работе приведены результаты УЗИ органов брюшной полости 50 пациентов с БВК с неврологическими формами заболевания. Среди обследованных — 21 женщина и 29 мужчин. На период обследования средний возраст больных составил 29,7 года. Возрастной диапазон больных — 17–47 лет. У 21 больного УЗИ проведено в динамике через 6–12 мес лечения.

Возраст больных к появлению первых симптомов заболевания составил в среднем 22,3 года с разбросом 5–45 лет. Продолжительность периода от появления первых симптомов заболевания до установления окончательного диагноза, а следовательно, начала этиопатогенетической терапии медь-элиминирующими (хелаторными) препаратами, составила в среднем 2,3 года с разбросом 0–6 лет.

Диагноз БВК устанавливали или подтверждали в клинике Государственного учреждения «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины» на основании снижения содержания в плазме крови церулоплазмина (<20 мг/дл), уве­личения экскреции меди с мочой (>100 мкг/сут) и наличия колец Кайзера — Флейшера.

Клинико-неврологическое обследование больных выявило полиморфную неврологическую симптоматику с преобла­данием поражения экстрапирамидной си­стемы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов, согласно классификации Н.В. Коновалова (1960), больные были структурированы следующим образом: наибольшее количество больных — 22 человека (44%) — имели дрожательно-ригидную форму заболевания, 17 пациентов (34%) — дрожательную форму, 4 (8%) — экстрапирамидно-корковую форму, 3 больных (6%) — аритмо-гиперкинетическую (раннюю) форму и 4 больных (8%) — абдоминальную форму БВК.

УЗИ проводили с использованием ультразвукового сканера ULTIMA PA Expert™ (производства компании «Радмир», Украина). Кроме размеров, структуры и величины печени, в дуплексном режиме определяли показатели фоновой гемодинамики печени и ее изменения в ответ на стандартную пищевую нагрузку (75 г глюкозы). Оценивали усредненную по времени максимальную скорость кровотока (TAMAX) в воротной вене, пиковую систолическую (Vps) и конечную диастолическую (Ved) скорость кровотока, а также индекс резистентности (RI) в печеночной артерии. Кроме того, оценивали жесткость паренхимы печени в режиме сдвигово-волновой эластографии. Исследовали также желчный пузырь, селезенку и почки.

С учетом имеющихся сведений о взаимосвязи функционального состояния эндотелия сосудов и хронической диффузной патологии печени (Heitzer T. et al., 2005; Булатова И.А., 2009; Щекотова А.П., 2010), изучено функциональное состояние эндотелия сосудов у больных БВК.

Для определения функционального состояния эндотелия сосудистой системы проводили пробу потокзависимой (эндотелийзависимой) вазодилатации. Вычисляли в процентах максимальное увеличение диаметров обеих плечевых артерий после пробы. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от начального диаметра. Меньшее значение дилатации или вазоконстрикцию расценивают как патологическую реакцию (Курята А.В., Фролова Е.А., 2009). У людей без факторов риска развития атеросклероза сосудистая реакция сохраняется стабильной до 40-летнего возраста, в возрасте >40 лет отмечают ежегодное снижение данного показателя (Лутай М.И. та співавт., 2005).

Результаты и их обсуждение

Результаты качественной оценки эхоструктуры печени продемонстрировали, что все больные БВК с неврологическими формами заболевания имеют патологические изменения печени той или иной степени выраженности. По данным УЗИ отмечали диффузную неоднородность паренхимы печени за счет мелко- и среднеочаговой неоднородности мелких и средних, различных по эхогенности, сигналов.

По характеру полученных данных все больные распределены в 2 группы. У 29 больных (58%) выявлены признаки ХГ (рис. 1), у 21 больного (42%) — признаки перехода ХГ в ЦП (рис. 2).

Рис. 1

Множественные гипоэхогенные участки в паренхиме печени пациентки М., 34 года, с БВК в стадии ХГ

Рис. 2

Неоднородные и гипоэхогенные участки в паренхиме печени, дилатация воротной и селезеночной вены у пацинта К., 31 года, с БВК и ЦП

Анализируя размеры печени, необходимо отметить, что в целом в группе больных БВК толщина хвостовой доли составила 25,64 мм с колебаниями 14,50–44,70 мм (контроль — <35мм). Толщина правой доли — 123,01 мм с колебаниями 96,4–164 мм (конт­роль <125 мм). Толщина левой доли печени составила 55,19 мм с коле­баниями 38,50–106,70 мм (конт­роль — <60 мм). Косой вертикальный размер правой доли печени равен 152,76 мм (конт­роль — <150 мм).

В целом, согласно полученным данным, в группе больных БВК толщина как правой, так и левой доли печени соответствовали верхней границе нормативных показателей, косой вертикальный размер правой доли печени превышал контрольные значения.

Толщина правой доли печени превышала контрольные показатели у 21 (42%) больного. Толщина левой доли печени превосходила нормативные значения у 14 (28%) больных, показатели косого вертикального размера правой доли печени отмечали у 30 (60%) больных.

Сравнивая группу больных БВК с ХГ и группу больных БВК с ЦП, необходимо отметить, что в группе с ХГ увеличенные размеры печени выявлены у 13 (48,8%) из 29 больных, в группе больных с ЦП — у 17 (80,9%) из 21 больного. Таким образом, у больных ЦП почти в 2 раза (в 1,8 раза) чаще, чем у больных ХГ, регистрировали увеличение печени.

Полученные результаты не совпадают с данными М.Э. Багаевой (2004). На наш взгляд, такое расхождение можно объяснить тем, что ее данные были получены в ходе исследования детского контингента больных, в основном с абдоминальной формой заболевания и в период активного патологического процесса в печени. Наши результаты получены у больных БВК с неврологическими формами заболевания в стадии минимальной степени активности патологического процесса в печени, что подтверждается отсутствием соответствующих жалоб больных и стертыми клинико-лабораторными данными. В данном исследовании у больных с выявленным увеличением печени ЦП сопровождался и портальной гипертензией.

В общей группе портальная гипертензия выявлена у 16 (32%) больных (рис. 3).

Рис. 3

Диффузно-очаговая неоднородность печени и бугристость контуров у пациента Ч., 33 года, с ЦП и портальной гипертензией

В группе больных ХГ портальную гипертензию выявили лишь у 3 (10,3%) из 29 больных. В группе пациентов с ЦП — у 13 (62%) из 21 больного.

Спленомегалию регистрировали чаще, чем гепатомегалию. В общей группе увеличение селезенки выявлено у 72% больных. В группе больных ЦП спленомегалию диагностировали несколько чаще, чем в группе пациентов с ХГ (76,2 и 69,0% соответственно).

Расширение воротной вены установлено у 15 (30%) больных обследуемой группы, в группе с ЦП — у 11 (52,4%) больных, а в группе с ХГ — лишь у 4 (13,8%). Расширение селезеночной вены выявлено у 11 (22,5%) человек в общей группе, в группе с ЦП — у 7 (33,3%) больных, в группе с ХГ — у 4 (13,8%).

Допплеровское исследование гемодинамики печени продемонстрировало, что показатели фоновой гемодинамики у больных БВК соответствовали норме: максимальная скорость кровотока в воротной вене — 26,30 см/с (в норме — 18–30 см/с), усредненная по времени максимальная скорость кровотока — 21,73 см/с (норма — <34,0 см/с), объем­ный кровоток — 1079,25 мл/мин (норма — 600–1200 мл/мин).

В адаптации печеночной гемодинамики к различным физиологическим и патологическим нагрузкам большую роль играет реакция буфера печеночной артерии (Lautt W.W., 1985). В данной работе исследование реакции печеночной гемодинамики на пищевую нагрузку проводили по апробированной методике (Динник О.Б. та співавт., 2008).

Как показал анализ полученных данных, лишь у 9 (18%) больных выявлена слабоположительная или положительная реакция на стандартную пищевую нагрузку. Из 9 больных 8 человек — пациенты из группы с ХГ и 1 человек из группы с ЦП.

Согласно данным ультразвуковой эластографии у подавляющего большинства обследованных больных БВК (88%) выявлена повышенная жесткость паренхимы печени. Среднее значение показателя у всех пациентов составило 10,62 кПа с диапазоном 4,74–20,69 кПа (норма — 0,4–6,0 кПа).

В настоящее время уделяют большое внимание изменению внутрипеченочной гемодинамики и функциональной состоятельности эндотелия у больных с хроническими заболеваниями печени. Дисфункция и повреждение эндотелия являются облигатной характеристикой патогенеза при хронических диффузных заболеваниях печени (Heitzer T. et al., 2005; Булатова И.А., 2009; Щекотова А.П. и соавт., 2010).

Однако имеются лишь единичные работы, посвященные данной проблеме у больных БВК (Багаева М.Э., 2004; Линская  А.В. и соавт., 2012).

Проведенное нами исследование функционального состояния сосудистого эндотелия продемонстрировало достоверное снижение вазоактивной функции эндотелия у больных БВК. В целом, в группе показатель составил лишь 8,12% (при норме ≥10%). Несмотря на молодой и средний возраст обследованных больных (29,7 года), нормальная вазоактивная реакция выявлена лишь у 30% из них. В это число вошли больные из группы ХГ в возрасте <25 лет. Степень дисфункции эндотелия была существенно выше у больных ЦП в сравнении с пациентами с ХГ.

Кроме структурных изменений печени и селезенки, у 78% больных выявлены различные патологические изменения в желчном пузыре (дилатация, диффузно-полиповидная форма холестероза желчного пузыря, утолщение и уплотнение стенок).

В ряду внепеченочных проявлений БВК поражение почек встречается относительно редко, но может определять клиническую картину заболевания и затруднять своевременную диагностику болезни. В отечественной и зарубежной литературе имеются единичные сообщения о поражении почек при БВК (Рахимова О.Ю., 2005).

Согласно нашим данным, эхопризнаки диффузных изменений пирамидальных отделов паренхимы почек выявлены у 18 (36%) больных. Полученные нами данные о частоте поражения почек при БВК указывают на значительно меньшую частоту поражения почек, чем приведено в литературе. Такое расхождение, очевидно, обусловлено тем, что другие авторы указывают частоту поражения почек у больных с абдоминальной формой заболевания.

В динамике через 6–12 мес повторно обследован 21 больной БВК. У 11 (52,4%) пациентов данные УЗИ не продемонстрировали существенной динамики. У 6 (28,6%) больных после проведенных курсов лечения отмечено улучшение некоторых показателей УЗИ: у 2 — уменьшение размеров печени и селезенки, у 3 — уменьшение дилатации воротной вены, у 3 — уменьшение жесткости паренхимы печени, у 5 пациентов — улучшение реакции на тест с пищевой нагрузкой.

У 4 (19%) больных отмечено ухудшение данных УЗИ: у 3 пациентов — увеличение жесткости паренхимы печени, у 2 — увеличение размеров селезенки и печени, еще у 2 — некоторое увеличение дилатации воротной вены. Несмотря на незначительное ухудшение показателей УЗИ, в жалобах больных преобладала неврологическая составляющая.

Выводы

У всех больных БВК с неврологическими формами заболевания, согласно данным УЗИ, выявлены патологические изменения в печени. У 58% пациентов изменения соответствуют таковым при ХГ, у 42% — при ЦП.

У 32% больных БВК в неврологической фазе заболевания выявлены признаки портальной гипертензии.

В ходе допплеровского исследования не установлено отклонений в показателях фоновой печеночной гемодинамики у больных с неврологическими формами БВК. Однако результаты исследования с пищевой нагрузкой показали, что у 82% больных нарушена реципрокная ауторегуляция микроциркуляции печени. Это указывает на снижение компенсаторно-адаптивных возможностей печени больных, что подтверждается снижением вазоактивной функции эндотелия у 70% пациентов данной категории.

У больных БВК в неврологической стадии болезни кроме церебральной патологии и патологии со стороны печени довольно часто (в 36% случаев) отмечают структурные изменения паренхимы почек.

Несмотря на выявленные в ходе УЗИ структурные изменения печени, селезенки и почек у больных БВК в неврологической фазе заболевания, патологические процессы в указанных органах в этот период заболевания протекают с минимальной степенью активности и минимальной симп­томатикой. Это подтверждается лабораторными данными и ограниченным характером жалоб больных.

Результаты повторных исследований показали, что при проведении медь-элиминирующей и симптоматической терапии лишь у 19% больных отмечено повышение активности патологического процесса со стороны печени. У 52,4% пациентов процесс стабилизирован, у 28,6% — отмечено улучшение показателей УЗИ.

Наблюдающимся у невропатолога больным с неврологическими формами БВК необходимо перед каждым курсом лечения, но не реже 1–2 раз в год, проводить УЗИ органов брюшной полости.

Список использованной литературы

• Багаева М.Э., Каганов Б.С., Готье C.B. и др. (2004) Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей. Вопросы современной педиатрии, 3(5): 13–18.
• Булатова И.А. (2009) Функциональное состояние эндотелия и его диагностическая значимость при оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени. Дис…. канд. мед. наук. Московская медицинская академия, Москва.
• Гончарик И.И. (2006) Болезнь Вильсона. Медицинский журнал, 7: 7–9.
• Динник О.Б., Мишанич О.М., Мостовий С.Є. (2008) Реципрокна спланхнічна гемодинаміка при ультразвуковій допплерографії зі стандартизованим навантаженням глюкозою у здорових осіб та її зміни у хворих на хронічний вірусний гепатит В. Променева діагностика, променева терапія, 1: 27–31.
• Коновалов Н.В. (1960) Гепатоцеребральная дистрофия. Медицина, Москва, 555 с.
• Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. (2000) Церулоплазмин. Биологические свойства и клиническое применение. НГМА, Нижний Новгород, 31 с.
• Курята А.В., Фролова Е.А. (2009) Липидный профиль и функция эндотелия сосудов у пациентов с хронической болезнью почек 3–4 стадии и их коррекция с помощью омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Кровообіг та гемостаз, 1(2): 38–43.
• Линская А.В., Дынник О.Б., Линский И.В. и др. (2012) Допплеровское исследование печеночной гемодинамики и жесткость паренхимы печени в режиме сдвиговой эластографии при болезни Коновалова — Вильсона. Матеріали і тези доповідей IV Конгресу Української Асоціації фахівців ультразвукової діагностики: 177.
• Лутай М.І., Слобідський В.А., Немчина О.О. та ін. (2005) Взаємозв’язок між дисфункцією ендотелію і толерантністю до фізичного навантаження. Укр. мед. часопис, 5 (49): 101–104 (http://www.umj.com.ua/article/593).
• Рахимова О.Ю. (2005) Варианты поражения почек при болезни Вильсона — Коновалова (БВК). Дис… канд. мед. наук. Московская медицинская академия, Москва, 22 с.
• Розина Т.П. (2005) Клиническая характеристика, течение и прогноз абдоминальной формы болезни Вильсона — Коновалова. Дис… канд. мед. наук. Московская медицинская академия, Москва, 25 с.
• Сухарева Г.В. (2005) Гепатолентикулярная дегенерация. В кн.: Л.Б. Лазебник (ред.). Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Анахарсис, Москва: 199–209.
• Щекотова А.П., Туев А.В., Щекотов В.В., Булатов И.А. (2010) Взаимосвязь показателей эндотелиальной дисфункции и синдромов, возникающих при хронических диффузных заболеваниях печени. Казанский медицинский журнал, 91(2): 143–148.
• Lautt W.W. (1985) Mechanism and role of intrinsic regulation of hepatic arterial buffer response. Am. J. Physiol., 249(5 Pt. 1): G549–G556.
• Sternlieb I. (1990) Perspectives on Wilson’s disease. Hepatology, 12(5): 1234–1239.
• Heitzer T., Baldus S., von Kodolitsch Y. et al. (2005) Systemic endothelial dysfunction as an early predictor of adverse outcome in heart failure. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(6): 1174–1179.
• Tsivkovskii R., Eisses J.F., Kaplan J.H., Lutsenko S. (2002) Functional properties of the copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson’s disease protein) expressed in insect cells. J. Biol. Chem., 277(2): 976–983.

Адрес для переписки:
Волошин-Гапонов Иван Константинович
61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46
ГУ «Институт неврологии, психиатрии
и наркологии НАМН Украины»
E-mail: [email protected]