Влияние небиволола на функцию эндотелия сосудов, суточный профиль артериального давления при сердечной недостаточности, обусловленной ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией

ВВЕДЕНИЕ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем. Дисфункция эндотелия (ДЭ) рассматривается сегодня как один из важнейших звеньев патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, артериальную гипертензию (АГ) и хроническую сердечную недостаточность (ХСН), поскольку обусловливает повышение периферического сосудистого сопротивления, нарушение кровотока и развитие атеросклероза (Panza J.A. et al., 1993).

Результаты новейших научных исследований свидетельствуют, что оксид азота (NO) играет важную роль в качестве эндогенного регулятора сосудистого тонуса (Moncada S., Higgs A., 1993). Повреждение и ДЭ при атеросклерозе и ангиопатии, АГ и ИБС приводят к снижению выработки NО. Результатом снижения синтеза NО является вазоконстрикция и повышение артериального давления (АД), нарушение кровотока и ишемия (Panza J.A. et al., 1993). Раскрытие роли локальных регуляторных факторов эндотелия — эндотелина, NО позволяет по-новому оценить возможности антигипертензивной терапии. Так, депрессия синтеза эндотелиального NО, мощного вазодилатирующего и вазопротекторного агента, как правило, отмечающаяся у больных с развившейся АГ, может вносить вклад в прогрессирование АГ и ускорение ремоделирования сердечно-сосудистой системы (Frohlich E.D., Tarazi R.C., 1979). Поэтому теоретически обоснованным представляется применение воздействий и лекарственных препаратов, стимулирующих синтез NO в эндотелии сосудов.

Прогрессированию атерогенеза и развитию тромбоза способствует снижение NО; установлено важное значение дисфункции и повреждения эндотелия коронарных артерий, повреждающее воздействие избыточного количества жирных кислот, перекисное окисление которых приводит к избыточной продукции свободных радикалов (Carroll R., Yellon D.M., 2000). Несмотря на определенные достижения в вопросах диагностики и лечения ХСН, прогноз у этих больных остается неблагоприятным, среди причин ХСН на первое место выходит ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) (Cohn J.N., 1996). В Украине смертность от ИБС остается одной из наиболее высоких среди стран Европы.

Селективность блокаторов β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторов (β-АБ), существенно расширяет возможность их применения при сопутствующих заболеваниях, снижает риск развития некоторых побочных эффектов при длительной терапии. Как результат эволюции класса β-АБ за последние годы в клиническую практику внедрены новые β-АБ третьего поколения, различающиеся не только своими фармакологическими особенностями, но и обладающие дополнительными вазодилататорными свойствами (Goldstein S., 1997; European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). При этом механизмы вазодилатации у этих препаратов различны — от блокады α-адренорецепторов у карведилола до модуляции синтеза NО в эндотелии сосудов у небиволола (Ritter J.M., 2001).

Небиволол — наиболее высокоселективный из известных липофильный β-АБ с вазодилатирующей способностью, которая осуществляется вследствие модулирующего влияния препарата на метаболизм эндогенного NО с последующей физиологической вазодилатацией. Результаты исследования свидетельствуют, что благодаря коррекции синтеза NО в организме небиволол тормозит агрегацию тромбоцитов (Falciani M. et al., 2001) и предупреждает пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток (Brehm B.M. et al., 2001). Все эти свойства небиволола не связаны с β-блокирующим действием и составляют его преимущества перед другими β-АБ.

В 2004 г. были доложены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования «Влияние небиволола на исходы и повторную госпитализацию пожилых с ХСН» (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure — SENIORS). Исследование выполняли в лечебных учреждениях 10 стран Европы (Hughes S., 2004). Это первое достаточно крупное клиническое испытание β-АБ, включавшее больных с ХСН без выраженной сократительной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (Hughes S., 2004). Результаты исследования SENIORS свидетельствуют о целесообразности применения β-АБ у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ)<45%) и, возможно, с сохраненной систолической функцией (ФВ>45–50%), что требует проведения дальнейших исследований (Brookes L., 2004). Основной практический вывод по результатам SENIORS заключается в том, что пожилой возраст не следует считать противопоказанием к применению β-АБ при ХСН (Brookes L., 2004). В других экспериментах установлено, что небиволол индуцирует эндотелийзависимую релаксацию коронарных артерий (Gao Y.S. et al., 1991), что также связывают с действием NО. Данный β-АБ (а точнее, один из его активных метаболитов) стимулирует Са+-зависимую продукцию эндотелиальной NO-синтетазы (Endothelial Nitric Oxide Synthase — eNOS), увеличивая таким образом образование NО. Следствием этого является отчетливый вазодилатирующий эффект препарата, эндотелийзависимый характер которого продемонстрирован как на здоровых добровольцах, так и на пациентах с АГ (Cockcroft J. R. et al., 1995). Сочетание β-АБ-эффекта и вазодилатирующих свойств посредством высвобождения NО делает небиволол весьма перспективным при лечении пациентов с ХСН. В ряде исследований (Uhlir O. et al., 1997) представлены данные, свидетельствующие о несомненной эффективности небиволола у этих больных.

Цель настоящего исследования — оценить антигипертензивную эффективность применения небиволола у больных с сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС с АГ, и изучить влияние препарата на NО-зависимые параметры сосудистой системы.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 26 пациентов — 18 (69,2%) мужчин, 8 (30,8%) женщин в возрасте от 46 до 69 лет (средний — 58,2±3,4 года) с ХСН II–III функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) (20 (76,9%) пациентов II ФК, 6 (23,1%) — III ФК), обусловленной ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в сочетании с АГ ІІ–ІІІ степени. Уровень систолического АД (САД) составил 156,3±3,5 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — 101,3±4,2 мм рт. ст., частоты сердечных сокращений (ЧСС) 92,4±4,8 уд./ мин. Диагнозы ИБС, АГ и ХСН установлены на основании стандартных методов диагностики и принятых рекомендаций для этих заболеваний. Длительность ИБС составила 8,85±1,6 года, АГ — 9,2±2,8 года. В исследование включали пациентов с ХСН на фоне сохраненной систолической функции ЛЖ (ФВ≥45%). Всем больным был назначен небиволол (Нодон, Cadila, Индия) в дозе 5 мг перорально 1 раз в сутки, при недостаточном гипотензивном эффекте (ДАД >90 мм рт. ст.) через 1 нед под контролем ЧСС дозу препарата повышали до 10 мг/сут, если еще через 2 нед гипотензивный эффект не был достигнут, к терапии добавляли диуретик индапамид (2,5 мг/сут). Препарат назначали пациентам, которые до включения в исследование не принимали β-АБ или принимали другой β-АБ (замену осуществляли в течение 2–3 дней). Период наблюдения составлял 4 нед. В качестве стандартного контроля обследованы 14 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту, полу, росту и массе тела с больными основной группы. Все пациенты принимали базисную терапию в индивидуально подобранных дозах, включающую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, антиагреганты, статины, нитраты, блокаторы ангиотензина II, антикоагулянты.

В исследование не включали больных с симптоматической или злокачественной АГ, с перенесенным ИМ и нарушением мозгового кровообращения менее 6 мес назад, хроническими обструктивными заболеваниями легких, бронхиальной астмой, атриовентрикулярной блокадой ІІ–ІІІ степени, синдромом слабости синусового узла, исходной ЧСС <60 уд./ мин, почечной или печеночной недостаточностью, заболеваниями крови, острым коронарным синдромом, ХСН IV ФК, мерцательной аритмией; кроме стандартных противопоказаний к применению β-АБ также исключили беременность, сахарный диабет, ревматизм, миокардит, перикардит, врожденные и приобретенные пороки сердца; участие в любом другом клиническом испытании.

У всех включенных в исследование пациентов, кроме проведения общего клинического обследования, до и в конце наблюдения выполняли общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, билирубин, аланинаминтрансфераза (АлАТ), аспартатаминтрансфераза (АсАТ)) по стандартным методикам, измеряли офисное АД, проводили суточное мониторирование АД (СМАД), ЧСС, проводили эхокардиографическое исследование (эхоКГ). Контроль офисного АД осуществляли ежедневно первые 12–14 дней наблюдения, в последующем — не реже 4 раз в неделю. Измерение АД проводили троекратно с двухминутными интервалами, анализировали среднеарифметические значения САД и ДАД. Переносимость физической нагрузкой определяли при проведении теста с 6-минутной ходьбой.

У всех больных проводили допплерографию плечевой артерии и пробу с реактивной гиперемией (ПРГ) для оценки состояния кардиогемодинамики и вазорегулирующей функции эндотелия сосудов на ультразвуковом комплексе HDI-1500 (Philips) линейным датчиком с частотой излучения 5–12 МГц по стандартной методике (Celermajer D.S. et al., 1992). В ходе исследования диаметр плечевой артерии измеряли в состоянии покоя, затем вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до давления, на 30 мм рт. ст. превышавшего систолическое АД. Продолжительность фазы окклюзии составляла 3–4 мин. После снятия манжеты определяли диаметр плечевой артерии. Потокозависимую дилатацию определяли как соотношение изменения диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии по сравнению с его значением в состоянии покоя, рассчитанную в процентах к его исходному значению (∆d, %). Известно, что у здоровых людей прирост диаметра плечевой артерии составляет >10%. Если данный показатель составляет <10%, это свидетельствует о наличии ДЭ. Нормальной реакцией плечевой артерии считали ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% исходного диаметра.

ЭхоКГ выполняли по стандартной методике, при М-модельном режиме на аппарате «Sonos- 1000» (США). При этом определяли конечный диастолический (КДР) и конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический (КДО) и конечный систолический объем (КСО), ФВ, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ); проводили исследование параметров ремоделирования ЛЖ с оценкой индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), который рассчитывали как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D. Dubois.

СМАД проводили на аппарате «АВРЕ-02». В дневное время (7.00–23.00) измерения производили каждые 15 мин, в ночное (23.00–7.00) — каждые 30 мин. Анализировали следующие показатели: средние значения САД, ДАД, ЧСС в дневные и ночные часы, индекс времени (ИВ) гипертензии, который определяли по проценту времени, в течение которого АД превышало в дневные часы 140/ 90 мм рт. ст., в ночные часы — 120/80 мм рт. ст.; суточный индекс (СИ), рассчитываемый по формулам:

СИ САД = (САДд – САДн)/САДд · 100%,

СИ ДАД = (ДАДд – ДАДн)/ДАДд · 100%;

где САДд — среднее дневное САД, САДн — среднее ночное САД, ДАДд — среднее дневное ДАД, ДАДн — среднее ночное ДАД.

Выделяли следующие типы суточных кривых: dipper — пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы, у которых СИ составляет 10–20%; non-dipper — пациенты с недостаточным ночным снижением АД, у которых СИ<10%; night-peaker — пациенты, у которых ночные значения АД превышают дневные и СИ имеет отрицательные значения; over-dipper — пациенты с чрезмерным ночным снижением АД, у которых СИ>20%. Полученные результаты анализировали с учетом дневника, в котором пациенты отмечали действия, выполняемые во время исследования, и изменения самочувствия.

При опросе больного учитывали степень выраженности жалоб (оценку производили в баллах): 0 — отсутствие признака, 1 — слабая степень выраженности, 2 — умеренная степень выраженности, 3 — значительная степень выраженности.

Клиническую эффективность препарата оценили на основании перехода больного в более низкий ФК ХСН, по динамике изменения характера и выраженности субъективных жалоб (боль за грудиной, сердцебиение, одышка, головокружение, головная боль), по снижению САД и ДАД на ≥10% исходного, ЧСС, количества приступов стенокардии за неделю, снижению потребности в нитроглицерине, увеличению дистанции ходьбы на ≥10%. Объективными критериями эффективности лечения служили улучшение толерантности к физической нагрузке по результатам 6-минутной ходьбы, снижение АД и ЧСС. Оценку эффективности исследуемого препарата производили на основании вышеуказанных критериев в баллах. Переносимость препарата оценивали в баллах по шкале: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная — по динамике лабораторных показателей, частоте возникновения и характеру побочных реакций. Ни у одного из исследованных пациентов в процессе лечения и наблюдения условий для выбывания из исследования (значительного ухудшения общего состояния в период исследования, отказа пациента от участия в исследовании) не выявлено.

При обработке данных использовали метод корреляционного анализа и вариационной статистики. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента на персональном компьютере при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel и Statistica. Вычисляли средние величины (М), среднеквадратичные отклонения (SD), среднюю ошибку средней величины (m), критерий достоверности (t), значение достоверности (p). Различия между сравниваемыми показателями признавали достоверными при р<0,05, а при изменении с уровнем 0,05≤р≤0,1 с одной направленностью расценивали как тенденцию.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение способствовало достоверному снижению офисных значений АД и ЧСС (рис. 1).

Достоверное снижение как САД, так и ДАД отмечали уже через 2 нед лечения небивололом в дозе 5 мг при однократном приеме в сутки. По данным офисных измерений САД снизилось на 9,03% (∆=14,1±2,7; р<0,05), ДАД — на 9,5% (∆=9,7±3,3; р<0,05). Большинство пациентов ответили на лечение небивололом, при этом целевой уровень АД по двум показателям (САД<140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.) достигнут у 16 (61,5%) больных. У 10 (38,5%) пациентов, которые не достигли целевого уровня АД, вдвое повысили дозу небиволола (10 мг/ сут). Гипотензивный эффект нарастал к концу 4-й недели терапии, САД в среднем по группе составило 132,8±1,8; ДАД — 84,7±1,2 мм рт. ст. У 6 (23,1%) больных суточная доза небивалола 10 мг оказалась недостаточно эффективной и потребовалась комбинация этой дозы с индапамидом (2,5 мг/ сут). В целом, за 4 нед лечения САД снизилось на 15,1% (∆=23,5±2,6; р<0,001), ДАД — на 16,3% (∆=16,5±2,7; р<0,001). Целевой уровень АД по двум показателям (САД и ДАД) на фоне терапии небивололом достигнут у 20 (76,9%) больных. Антигипертензивный эффект препарата нарастал постепенно, ни у одного пациента по данным офисных измерений не отмечено снижения ДАД <65 мм рт. ст. Средняя эффективная суточная доза небиволола составила 7,6±0,02 мг/ сут (от 5 до 10 мг/ сут). Антигипертензивную эффективность лечения подтверждают также результаты СМАД (табл. 1). Как видно из таблицы, к концу 4-й недели лечения препаратом отмечали статистически значимое снижение значений САДд — на 11,7%; р<0,05; САДн — на 10,7%; р<0,05; ДАДд — на 13%; р<0,05 и ДАДн — на 15,35%, обеспечивая стабильный антигипертензивный эффект в течение суток. Снижение абсолютных показателей САД и ДАД сопровождалось снижением показателей нагрузки давлением. Установлено снижение ИВ САДд и САДн (на 36,46%; р<0,001 и 14,37% соответственно), ИВ ДАДд и ДАДн (на 25,1%, р<0,01 и 21,6% соответственно). Лечение небивололом положительно отразилось на суточном ритме АД (показателях СИ). Если при включении в исследование больных с нормальной степенью снижения САД в ночные часы (dipper) было 7 (26,92%) человек, а с нормальной степенью снижения ДАД — 5 (19,23%), то к концу 4-недельной терапии небивололом более чем ⅔  больных перешли в группу dipper как по САД, так по ДАД.

Таблица 1

Влияние небиволола на показатели СМАД

* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001

В табл. 2 приведено количество пациентов, предъявлявших жалобы с учетом их характера и интенсивности (на этапах лечения). Под влиянием терапии пациенты отметили улучшение самочувствия, снижение интенсивности и частоты развития головной боли, головокружения, боли в области сердца (кардиалгии), утомляемости, улучшение переносимости физических нагрузок; наблюдали снижение количества приступов стенокардии на 55% в сутки. Потребление нитроглицерина снизилось с 5,4 ±1,1 до 2,2±0,76 (на 59,25%) таблетки в сутки. Отмечено снижение ФК ХСН: установлено, что у 3 (11,5%) пациентов ФК по классификации NYHA на завершающем этапе исследования снизился из III до II. Из II ФК в I ФК перешли 12 (46,2%) больных. Отмечено достоверное изменение ФК ХСН. Увеличилось расстояние, которое больной мог пройти до появления ангинозного приступа и одышки по результатам теста 6-минутной ходьбы (рис. 2).

Таблица 2

Динамика жалоб обследованных пациентов
в процессе лечения, n(%)

Примечание. Интенсивность жалоб представлена в баллах: 0 — отсутствие; 1 — слабая выраженность; 2 — умеренная; 3 — выраженная.

Среди больных с ХСН IІ ФК зарегистрирована ДЭ у 15 (75,0%) человек, среди больных с ХСН ІII ФК — у 6 (100%). Таким образом, до лечения ДЭ отмечали у 80,7% пациентов. Исходный диаметр плечевой артерии (d1) составил 4,6±0,4 мм, на фоне реактивной гиперемии (d2) — 5,1±0,2 мм, ∆d — 9,8%. После лечения регистрировали снижение частоты выявляемости ДЭ, при этом нормальную функцию эндотелия отмечали в 38,4% случаев (р<0,05) и это сочеталось с увеличением величины прироста диаметра сосуда (∆d) на 46%, р<0,01 в ответ на пробу с реактивной гиперемией под влиянием лечения (рис. 3).

К концу наблюдения ФВ оставалась неизмененной или же отмечалась тенденция к ее увеличению. КДО уменьшился на 7,73%, р<0,05, тенденция к уменьшению ТЗСЛЖ отмечена у некоторых больных, но ИММЛЖ при этом существенно не изменялся (возможно, ввиду короткого срока наблюдения — 4 нед).

Проводимое лечение не оказало существенного влияния на изучаемые общеклинические и биохимические показатели крови (табл. 3).

Таблица 3

Динамика биохимических показателей крови
до и в конце лечения

Полученные данные свидетельствуют о метаболической нейтральности небиволола в условиях 4-недельной терапии.

Ни у кого из обследованных при применении препарата не отмечено развития побочных эффектов (гипотония и брадикардия), что свидетельствует о хорошей его переносимости.

Данные клинических измерений АД свидетельствуют о нарастании антигипертензивного действия препарата в отношении САД и ДАД при повышении дозы с 5 до 10 мг/сут и в комбинации с 2,5 мг индапамида при хорошей переносимости лечения. Клиническое измерение ЧСС в покое демонстрировало нарастающее снижение ЧСС в период 2–4 нед лечения небивололом. Увеличение образования эндотелиального NО неразрывно связано с улучшением параметров, характеризующих функциональное состояние эндотелия: по нашим результатам пробы с реактивной гиперемией до лечения показатель потокозависимой дилатации плечевой артерии составлял 5,1±1,2%, на 28-е сутки достоверно возрастала до 10,9±0,9%, р<0,05.

Таким образом небиволол оказывал более эффективное антиишемическое и антигипертензивное действие у больных с ХСН и ФВ >45%, эффективно предупреждал NО-зависимые нарушения.

ВЫВОДЫ

1. Препарат в суточной дозе 5–10 мг проявляет высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность у больных с ХСН ІІ–ІІІ ФК — выраженность ФК уменьшилась на одну ступень: 12 (46%) пациентов со ІІ ФК перешли в І и 3 (11,50%) — с ІІІ во ІІ. Отмечалось снижение частоты и выраженности приступов стенокардии за неделю на 55%, количества потребляемого нитроглицерина — на 59,25%. У всех пациентов улучшилась переносимость физической нагрузки и возросла толерантность к ней. Достоверно повысились результаты теста с 6-минутной ходьбой.

2. У 76,9% больных с АГ ІІ–ІІІ стадии достигнут целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.).

3. На фоне лечения β-АБ небивололом в течение 4 нед наблюдалась нормализация вариабельности САД в ночное время, достоверное снижение среднедневного и средненочного АД, а также ИВ САДд и САДн (на 36,46%; р<0,001 и 14,37% соответственно), ДАДд и ДАДн (на 25,1%; р<0,01 и 21,64% соответственно), что уменьшало опасность развития острых осложнений АГ.

4. Применение небиволола обеспечивало улучшение при ХСН эндотелийзависимой вазодилатации (∆d увеличивается на 46%; р<0,01)

ЛИТЕРАТУРА

1. Brehm B.R., Wolf S.C, Bertsch D. et al. (2001) Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res., 49(2): 430–439.
2. Brookes L. (2004) SENIORS: Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure. Medscape (www.medscape.com).
3. Carroll R., Yellon D.M. (2000) Delayed cardioprotection in a human cardiomyocyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial KATP. Basic Res. Cardiol., 95(3): 243–249.
4. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. (1992) Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340 (8828): 1111–1115.
5. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. (1995) Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/ NO dependent mechanism. J. Pharmacol. Exp. Ther., 274(3): 1067–1071.
6. Cohn J.N. (1996) Slowing the progression of heart failure. Eur. Heart J., 17(11): 1609–1611.
7. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
8. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino В. et al. (2001) Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J. Cardiovasc. Pharmacol., 38(6): 922–929.
9. Frohlich E.D., Tarazi R.C. (1979) Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertrophy? Amer. J. Cardiol., 44(5): 959–963.
10. Gao Y.S., Nagao T., Bond R.A. et al. (1991) Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol., 17(6): 964–969.
11. Goldstein S. (1997) Beta-blocking drugs and coronary heart disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 11 (Suppl. 1): 219–225.
12. Hughes S. (2004) SENIORS: Nebivolol benefits elderly heart-failure patients (http://www.theheart.org).
13. Moncada S., Higgs A. (1993) The L-arginine-nitric oxide pathway. N. Engl. J. Med., 329(27): 2002–2012.
14. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M. Quyyumi A.A. (1993) Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with hypertension. Circulation, 87(5): 1468–1474.
15. Ritter J.M. (2001) Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect. J. Cardiovasc. Pharmacol., 38 (Suppl. 3): 13–16.
16. Uhlir O., Dvorak I., Gregor P. et al. (1997) Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial. J. Card. Fail., 3(4): 271–276.

Адрес для переписки:
Курята Александр Викторович
49600, Днепропетровск, ул. Дзержинского, 9
Днепропетровская государственная
медицинская академия,
кафедра госпитальной терапии № 1
и профпатологии