МЕТФОРМИН — СРЕДСТВО ВЫБОРА ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И УМЕНЬШЕНИЯ ВЫРАЖЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА

Сахарный диабет (СД) 2-го типа оказывает существенное влияние на продолжительность жизни больных, уменьшая ее в среднем на 10 лет в случае возникновения до 50 лет. При этом риск прежде­временной смерти у больных СД 2-го типа аналогичен таковому у лиц без диабета, перенесших инфаркт миокарда (Haffner S.M. et al., 1998).

Преждевременное развитие атеросклероза является основной причиной инвалидизации и смертности, обусловленной макрососудистой патологией, у больных СД 2-го типа. Раннее проявление и более быстрое прогрессирование атерогенных процессов при СД 2-го типа тесно коррелирует с высокой частотой инфаркта миокарда, заболеваний периферических сосудов и инсульта (Marso S.P., 2002).

Поскольку основной целью терапии при СД
2-го типа является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни, фармакологическое вмешательство должно быть направлено не только на снижение гипергликемии, но и на более эффективную защиту сердечно-сосудистой системы.

Антигипергликемическое средство метформин, которое используется уже более 40 лет и в настоящее время является чаще всего назначаемым антидиабетическим средством для перорального применения в мире, выявило способность уменьшать количество случаев инфаркта миокарда и повышать выживаемость у больных с избыточной массой тела и СД 2-го типа. Впервые эти данные были получены в широкомасштабных клинических исследованиях UKPDS с участием группы больных, наблюдаемых спустя 15 лет после начала лечения метформином (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998a, b).

Характерно, что выраженный вазопротекторный эффект метформина (риск инфаркта миокарда снижался на 39%, а связанная с СД смертность — на 42%), очевидно, не был обусловлен его сахаро­снижающим действием, поскольку терапия с помощью сульфаниламидов или инсулина, позволяющая достичь аналогичного гликемического контроля, сопровождалась достоверно более высоким уровнем случаев повреждения миокарда (UK Pro­spec­tive Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998a).

Эти данные были подтверждены в ретроспективных исследованиях среди индейцев провинции Саскатчеван (Канада), у которых лечение метформином в течение 5 лет способствовало снижению смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии более чем на 45% по сравнению с теми, кто принимал сульфаниламиды (John­son J.A. et. al., 2002). В то же время необходимо проведение дальнейших экспериментальных и кли­нических исследований для объяснения специ­фического моле­кулярного механизма действия метформина, направленного на профилактику и уменьшение выраженности сердечно-сосудистых заболеваний.

Увеличивается количество доказательств того, что метформин влияет на атерогенез различными путями (таблица) и, несмотря на умеренную выраженность отдельных эффектов, их кумулятивное действие способствует продолжительному снижению частоты заболеваний сердца, наблюдаемому в исследованиях UKPDS (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998a). Установлено несколько факторов риска развития атерогенеза, которые ослабляет метформин, включая снижение инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ожирения, положительное влияние на дислипидемию, угнетение образования провоспалительных цитокинов и белков острой фазы, подавление оксидантного стресса, неферментативного гликозилирования и тромбообразования (Mamputu J.C. et al., 2003). Кроме того, метформин непосредственно влияет на развитие атеро­склероза, замедляя дифференциацию моноцитов в макрофаги внутри сосудистой стенки и снижая скорость включения липидов в клеточные и внеклеточные компоненты бляшки (Chan N.N., 2001). Таким образом, метформин тормозит атерогенные процессы благодаря положительному влиянию на ряд факторов и событий в сосудистой стенке.

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА
НА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Показано, что метформин эффективно снижает инсулинорезистентность, влияя на все основные звенья патогенеза этого состояния (Chan N.N., 2001). На уровне печени метформин повышает инсулин-опо­средованное подавление продукции глюкозы, в основном снижая глюконеогенез (Abbasi F. et al., 2004). В скелетных мышцах он усиливает фосфорилирование инсулинового рецептора и транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4, что способствует утилизации глюкозы и синтезу гликогена (Montanari G. et al., 1992). На уровне жировой ткани метформин усиливает реэстерификацию свободных жирных кислот и ингибирует липолиз. Сниженный уровень циркулирующих свободных жирных кислот уменьшает липотоксичность на уровне печени, скелетных мышц и бета-клеток. Таким образом, метформин непрямым путем усиливает действие инсулина и способствует сохранению функции бета-клеток (Giannarelli R. et al., 2003).

Несмотря на то что долгое время метформин оставался единственным доступным лекарственным средством для улучшения чувствительности к инсулину, его молекулярный механизм действия еще до конца не изучен.

Предполагают, что метформин может изменять физико-химические свойства клеточных мембран, в частности способен восстанавливать текучесть клеточной мембраны, нарушенную в результате индукции гипергликемией процессов неферментативного гликозилирования (Freisleben H.J. et al., 1996).

Одним из механизмов также может быть влияние метформина на процессы окисления в дыхательной цепи (El-Mir M.Y. et al., 2000). Метформин может усиливать проницаемость внутренней митохондриальной мембраны или генерировать неидентифицированные клеточные сигналы, тормозящие митохондриальное дыхание. Ингибирование клеточного дыхания может усиливать экспрессию транспортеров глюкозы (Ebert B.L. et al., 1995) и подавлять глюконеогенез (Wollen N., Bailey C.J., 1988).

Недавно G. Zhou и соавторы (2001) предположили, что метформин может действовать, усиливая фосфорилирование и активацию АМФ-зависимой протеинкиназы (AMP-activated protein kinase/AMPK). AMPK представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из каталитической субъединицы (α) и двух регуляторных субъединиц (β и γ). AMPK работает как внутриклеточный энергетический измеритель, который активируется снижением соотношений АТФ/АДФ и фосфокреатин/креатин (Winder W.W., Hardie D.G., 1999). Повышение активности AMPK связано с транслокацией транспортера глюкозы GLUT-4 к плазменной мембране, стимуляцией утилизации глюкозы мышцами и печенью, окислением жирных кислот в мышцах и печени и подавлением продукции глюкозы печенью, синтеза ТГ и ХС, а также липогенеза. Кроме того, AMPK участвует в регуляции генов, снижая содержание инсулин-стимулируемого транскрипционного фактора, играющего важную роль в патогенезе инсулинорезистентности, дислипидемии и СД 2-го типа (Winder W.W., Hardie D.G., 1999).

Пока не установлено, выступает ли АМРК прямой мишенью для действия метформина или его акти­вация является вторичной вследствие генерации до сих пор неизвестных клеточных сигналов. Акти­вация AMPK не зависит от истощения клеточного энергетического заряда (Hawley S.A. et al., 2002) и происходит без изменения уровня АТФ (Zhou G. et al., 2001). Поскольку эффект метформина отличается от такового розиглитазона — другого средства, активирующего AMPK (Fryer L.G. et al., 2002), их совместное применение может способствовать более выраженному улучшению чувствительности к инсулину у пациентов с инсулинорезистентно­стью. Таким образом, внутриклеточные механизмы влияния метформина на инсулинорезистентность требуют дальнейшего исследования.

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА НА ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ И УРОВЕНЬ ИНСУЛИНА
В ПЛАЗМЕ КРОВИ

У пациентов с выраженной гиперлипидемией метформин снижает уровень ЛПОНП, ТГ и ХС ЛПНП (Johnson J.A. et al., 2002).

Несколько различных по масштабам клинических исследований подтвердили эффекты метформина в отношении уровня липопротеинов в плазме крови. В ходе изучения влияния терапии метформином в течение 12 нед у 27 больных СД 2-го типа с повышенным уровнем общего ХС (ОХС), ХС ЛПНП и ТГ (5,9 ммоль/л; 3,9 ммоль/л и 1,9 ммоль/л соответственно) установлено существенное снижение концентрации ОХС, ХС ЛПНП и ТГ по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших плацебо (Nagi D.K., Yudkin J.S., 1993).

Более масштабное рандомизированное исследование с участием 921 больного СД 2-го типа с дислипидемией позволило сделать вывод о том, что введение метформина достоверно снижает уровень ОХС, ХС ЛПНП и ТГ по сравнению с таковым в группе получавших плацебо или глибенкламид. Кроме того, отмечали тенденцию к повышению уровня ХС ЛПВП, хотя она не достигла статистической значимости (DeFronzo R.A., Goodman A.M., 1995).

Улучшение липидного профиля также выявлено через 6 мес при добавлении метформина в схему терапии больных с избыточной массой тела, леченных инсулином, как по сравнению с исходным уровнем, так и с группой, получавшей плацебо (Giugliano D. et al., 1993).

Заслуживают внимания результаты исследования с участием 16 пациентов, у которых спустя 11 нед после начала приема метформина не только отмечали улучшение показателей ТГ, ОХС, ХС ЛПОНП и отношения ОХС/ХС ЛПВП натощак, но также существенно снижалась постпрандиальная липемия (Jeppesen J. et al., 1994).

Поскольку метформин улучшает чувствительность к инсулину, он также способствует снижению уровня инсулина в плазме крови. Статистически значимое снижение уровня базального инсулина в плазме крови отмечали у больных с избыточной массой тела с СД 2-го типа через 4 мес применения метформина (Garber A.J. et al., 2003). В другом исследовании 20-недельная терапия метформином способствовала достоверному снижению постпрандиального инсулина у больных СД 2-го типа, которые не могли соблюдать диету (Garber A.J. et al., 2002).

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА
НА ВИСЦЕРАЛЬНУЮ ЖИРОВУЮ ТКАНЬ

В отличие от сульфаниламидов и глитазонов, прием которых со временем обусловливает увеличение массы тела (Krentz A.J. et al., 1994), применение метформина таковым не сопровождается. Согласно результатам исследования приема метформина у больных СД 2-го типа и лиц с абдоминальным ожирением отмечали уменьшение массы тела или отсутствие изменений. Поскольку уменьшение массы тела при усло­вии абдоминального ожирения преимущественно связано с потерей висцерального жирового слоя (Pare A. et al., 2001), метформин может менять соотношение последнего с подкожным жиром. Так, лечение метформином больных СД 2-го типа в течение 6 мес обусловливало уменьшение массы тела в среднем на 3,3 кг, при этом уменьшение висцерального жирового слоя составляло 15,7% (p<0,03), а объем подкожного жира практически не изменялся (Kurukulasuriya R. et al., 1999).

Исходя из того, что обоснована роль висцеральной жировой ткани как одной из составляющих метаболического синдрома, ее селективное уменьшение может объяснить позитивный эффект терапии метформином на липидный профиль у пациентов с избыточной массой тела и признаками метаболического синдрома.

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА НА ГЕМОСТАЗ И СОСУДИСТУЮ ФУНКЦИЮ

Известно, что дисбаланс в тромбообразовании и лизисе приводит к закупорке сосудов, в связи с чем акти­вация фибринолитических процессов может быть одним из направлений предупреждения или ­ослаб­ления данной патологии (Grant P.J., 2003). В 1965 г. впервые появились сообщения о том, что использование метформина у лиц с заболеванием коронарных артерий сопровождалось снижением уровня фибриногена и усилением фибринолитической активности, что было подтверждено ускорением лизиса эугло­бинового тромба (Chakrabarti R. et al., 1965). Предполагалось, что изменения в фибринолизе были обусловлены повышением уровня активатора плазмино­гена (plas­minogen activator), и только через 20 лет уста­новлено, что в действительности они связаны с относительным возрастанием активности активатора плазминогена, обусловленным снижением уровня фибринолитического ингибитора — ингибитора акти­ватора плазминогена 1-го типа (plasminogen activator inhibitor-1/РАІ-1). Дальнейшие работы этой группы авторов подтвердили повышение фибринолитической активности у пациентов с заболеваниями периферических сосудов после лечения метформином (Ho­cking E.D. et al., 1967). В 1987 г. P. Vague и соавторы сообщили, что применение метформина в течение 15 дней у женщин с избыточной массой тела без диабета приводит к усилению фибринолитической активности, что связано со снижением уровня РАІ-1, которое может являться следствием как прямого, так и опосредованного (через инсулин) влияния.

Известно, что повышенный уровень фибриногена является независимым фактором высокого риска развития инфаркта миокарда и инсульта (Ganda O.P., Arkin C.F., 1992). Большинство исследователей отмечают незначительное снижение (Chakrabarti R. et al., 1965) или отсутствие изменений уровня фибриногена (Heikin­heimo R., 1969) при лечении метформином. Имеются сведения о снижении активности коагуляционных факторов VII и XIII, а также А- и В-субъеди­ниц фактора XIII в плазме крови спустя 12 нед после применения метформина по сравнению с плацебо (Grant P.J., 1998). Кроме того, метформин изменял структуру и функцию фибриногена, влияя на процессы его полимеризации и агрегации (Stande­ven K.F. et al., 2002). Вероятно, влияние метформина на коагуляционные факторы связано со снижением инсулинорезистентности, а ингибирование поперечных сшивок фибрина объясняется торможением процессов неферментативного гликозилирования (Tanaka Y. et al., 1997).

Изучение влияния метформина на функцию тромбоцитов в основном было одним из направлений других исследований, их результаты неоднозначны. При введении метформина больным СД 2-го типа пожилого возраста отмечали снижение уровня тромбоцитарного фактора-4 и бета-тромбоглобулина, чего не выявляли при использовании сульфаниламидов (Gregorio F. et al., 1999). Эти белки рассматривают как маркеры активации тромбоцитов, и поэтому можно предположить, что метформин таким образом стабилизирует их функцию. Это подтверждается данными об антиоксидантном эффекте метформина относительно тромбоцитов (Gargiulo P. et al., 2002). Пока не выяснено, оказывает ли метформин прямое действие на тромбоцитарные нарушения, связанные с инсулинорезистентностью, или его позитивные эффекты являются вторичными по отношению к другим изменениям (Vinik A.I. et al., 2001).

Таким образом, различное влияние метформина на атеротромботические процессы вероятно объясняют его кардиопротекторные свойства, выявленные в исследованиях UKPDS, и подчеркивают важность применения метформина в лечении больных СД 2-го типа с целью предупреждения сосудистой патологии.

По результатам предварительных исследований метформин подавляет адгезию моноцитов к эндотелию, что объясняется уменьшением клеточных адгезивных молекул. Метформин также снижает концентрацию циркулирующего С-реактивного белка и фибриногена (Abbasi F. et al., 2004).

Особого внимания заслуживают данные о влиянии метформина на кровоток, поскольку его усиление и снижение атеротромботического риска может снизить атерогенез. У группы больных СД 2-го типа через 6 мес лечения метформином отмечено улучшение пост­ишемического кровотока (Sirtori C.R. et al., 1984). Метформин также усиливал гемодинамические ответы на L-аргинин, предшественника вазодилататора оксида азота, что, возможно, объясняется его способностью снижать уровень асимметрического диметиларгинина, являющегося эндогенным ингибитором синтазы оксида азота (Marfella R. et al., 1996). Влияние метформина на кровоток, по-видимому, распространяется как на скелетные мышцы, так и на жировую ткань (Jansson P.A. et al., 1996).

Основным регулятором сосудистого тонуса является эндотелий, повреждение которого может привести к преобладающей вазоконстрикции, утра­те эндотелийзависимой вазодилатации и гипертензии. Считают, что эндотелиальная дисфункция ­является самым ранним признаком сердечно-со­судистой патологии, которая отмечается при прогрессировании СД 2-го типа (Calles-Escandon J., Cipolla M., 2001). Инсулинорезистентность, особенно в эндотелии, является одной из причин нарушения сосудистой функции и одной из важных точек приложения для антиатерогенного действия метформина. Метформин усиливает эндотелийзависимую вазодилатацию, что подтверждается ацетилхолин-индуцированным кровотоком в предплечье (Mather K.J. et al., 2001). Эндотелийнезависимая вазореактивность может также улучшаться вследствие терапии метформином, у пациентов с заболеванием периферических сосудов усиливается постишемический кровоток (Sundaresan P. et al., 1997).

По результатам плацебо-контролируемого исследования у 44 больных СД 2-го типа лечение метформином в дозе 1000 мг/сут в течение 12 нед существенно улучшает эндотелийзависимый кровоток в предплечье и не влияет на эндотелийнезависимый кро­воток (Sundaresan P. et al., 1997). Кроме того, гемодинамический ответ на введение вазоконстирикторных агентов (норадреналина и ангиотензина ІІ) у пациентов, леченных метформином, был ослаблен, в отличие от тех, кто принимал глибенкламид. Это подтверждает позитивное влияние метформина на эндотелиальную функцию (Sundaresan P. et al., 1997).

Несмотря на то что улучшение эндотелиальной функции обычно связано со снижением кровяного давления, последнего не наблюдали при применении метформина у пациентов без диабета с нормальным и повышенным артериальным давлением (Snorgaard O. et al., 1997) или у больных СД 2-го типа (Stumvoll M. et al., 1995). Поскольку основной механизм антигипергликемического действия метформина связан с его влиянием на инсулинорезистентность, отсутствие влияния метформина на ­кровяное давление не вписывается в инсулиновую гипотезу гипертензии, утверждающую наличие патофизиологической связи между инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гипертензией. Предполагают, что вазопротекторный эффект метформина у человека проявляется независимо от изменений кровяного давления (Schafers R.F., 2003).

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА
НА ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС
И ПРОЦЕССЫ НЕФЕРМЕНТАТИВНОГО ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ

Известно, что гипергликемия является не только маркером СД и его тяжести, но и выступает основной причиной большинства патологических последствий этого заболевания. Принимая во внимание повреждающий эффект гипергликемии, M. Brownlee (2001) предложил унифицированную теорию, основанную на сверхпродукции супероксида в митохондриальной цепи переноса электронов как следствие связанного с гипергликемией усиления гликолиза. Исходя из этого, если снижение гипергликемии является краеугольным камнем в терапии СД 2-го типа, то уменьшение реактивных форм кислорода (РФК), связанных с токсичностью глюкозы, на клеточном уровне может обеспечить дополнительные многообещающие перспективы (DeFronzo R.A., 1999).

Антиоксидантный эффект метформина установлен в ряде экспериментальных и клинических исследований, причем он проявлялся как на митохондриальном уровне, так и при отсутствии митохондрий (например, в эритроцитах) (Rapin J.R. et al., 2001; Bonnefont-Rousselot D. et al., 2003). Метформин тормозит продукцию РФК, ингибирует липидную пер­оксидацию и потенцирует антиоксидантную защиту (Pavlovic D., et al., 2000). Интересно, что у больных СД 2-го типа, получавших метформин, отмечали более низкую продукцию супероксида в тромбоцитах, несмотря на то что пациенты этой группы имели более высокие показатели гликемии и ХС по сравнению с принимавшими глибенкламид (Gargiulo P. et al., 2002; Archer H.E. et al., 2003). В настоящее время точный механизм ингибирования метформином продукции супероксида еще не установлен.

Исследование влияния метформина на продукцию РФК митохондриями позволило заключить, что метформин ингибирует продукцию свободных радикалов в комплексе-1 дыхательной цепи, но не в комплексе-3. Эти данные свидетельствуют о том, что метформин действует не как ловушка свободных радикалов, а как ингибитор их продукции на уровне комплекса-1 (Leverve X.M. et al., 2003).

Заслуживает внимания сообщение об уменьшении выраженности с помощью метформина оксидантного стресса и снижении инсулинорезистентности у животных с высокофруктозной диетой (Faure P. et al., 1999). Поскольку в данной модели отсутствует хроническая базальная гипергликемия, обнаруженный эффект метформина нельзя объяснить его сахароснижающими свойствами и можно отнести к непосредственному антиоксидантному действию. Недавно было установлено, что фруктоза является ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), снижение активности которой будет приводить к угнетению пентозофосфатного пути обмена глюкозы и образования НАДФН (Zhang Z. et al., 2000). Это приведет к увеличению продукции свободных радикалов вследствие снижения антиоксидантной защиты, а ингибирование гликолиза на уровне Г6ФДГ будет сопровождаться реориентацией гликолитических интермедиатов в сторону гексозаминового пути, который усиливает инсулинорезистентность даже при отсутствии гипергликемии. Можно предположить, что позитивный эффект метформина обусловлен его антиоксидантными свойствами, позволяющими предотвратить повреждающее действие фруктозы, связанное с изменением соотношения НАДФН/НАДФ, а не с гипогликемическим действием (Leverve X.M. et al., 2003).

Влияние метформина на активность Г6ФДГ также подтверждено на модели инсулинорезистентности, индуцированной высокожировой диетой (Mithieux G. et al., 2002). Таким образом, антиоксидантный эффект метформина, возможно, обусловлен его способностью снижать сверхпродукцию РФК митохондриями и повышать образование НАДФН в пентозофосфатном пути благодаря восстановлению активности Г6ФДГ.

Кроме этого, антиоксидантное действие метформина может быть реализовано за счет ингибирования ксантиноксидазной активности и процессов неферментативного гликозилирования (Cosic V. et al., 2001).

Имеются убедительные доказательства того, что токсичность глюкозы при диабете приводит к ускорению развития атеросклероза, микрососудистым осложнениям в сетчатке и почках, а также нейропатии.

Известно, что одним из основных патогенетических механизмов, ответственных за развитие хронических диабетических осложнений, является неферментативное гликозилирование (Singh R. et al., 2001). При этом повышенный уровень высокореактивной глюкозы и дикарбонильных соединений путем различных химических реакций приводит к образованию продуктов усиленного гликозилирования (ad­van­ced glycation end products/AGEs) (Горбенко Н.І., 1999). Неферментативная реакция между сахарами, такими, как глюкоза, и свободной аминогруппой белков называется реакцией Милларда, гликозилированием или гликооксидацией. За ней следует комплекс других неферментативных реакций, в результате которых сначала образуются продукты раннего гликозилирования, а затем химически необратимые структуры AGEs. Кроме повреждений, вызванных AGEs, глюкозная токсичность может проявляться через увеличение продукции молекул с высокореактивными карбонильными группами: глиоксал, метилглиоксал (МГ) и 3-деоксиглюказон (Brownlee M., 2000). Кумулятивный результат повреждений в белках, липидах и ДНК, вызванных этими соединениями, приводит к состоянию усиленного «карбонильного стресса» (Baynes J.W., Thorpe S.R., 1999).

Самым известным сегодня ингибитором гликозилирования является аминогуанидин (Hirsch J. et al., 1992). Следует отметить, что метформин (диметилбигуанид) является структурным аналогом гуанидинов, в связи с чем можно было теоретически предположить наличие у него потенциальной способности ингибировать реакции неферментативного гликозилирования.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о снижении риска диабетических сосудистых осложнений при использовании метформина помимо его антигипергликемического эффекта (Beiss­wen­ger P.J. et al., 1999). Наиболее яркой иллюстрацией этому явились результаты UKPDS: уменьшение на 40–45% случаев коронарной патологии в группе больных, получавших метформин, тогда как показатели гликемического контроля у них были даже несколько выше по сравнению с группой, леченной сульфаниламидами и инсулином (Libby P., 2003). Это различие не могло быть объяснено за счет нейтрализации таких традиционных факторов кардиоваскулярного риска, как гипертензия или гиперлипидемия, и, возможно, связано с ингибированием неферментативного гликозилирования (Beisswenger P.J., Ruggiero-Lopez D., 2003).

Недавно установлено, что метформин снижает уровень МГ у больных СД и что он реагирует химически in vitro с МГ с образованием специфических конденсированных продуктов, один из которых был идентифицирован как триазепинон (Ruggiero-Lopez D. et al., 1999). Другие исследования подтвердили, что метформин может снижать уровень AGEs в хрусталике, почке и нервах животных с диабетом (Tanaka Y. et al., 1999). Помимо улавливания карбонильных соединений с образованием триазепинона, метформин, как большинство бигуанидов, может хелатировать ионы металлов, являющихся кофакторами в окислительных процессах реакции Милларда (Price D.L. et al., 2001). Кроме того, антиоксидантные свойства метформина также могут способствовать ингибированию процессов гликооксидации.

Альтернативным путем подавления неферментативного гликозилирования может быть снижение уровня гликирующих агентов путем усиления их элиминации. Предполагают, что метформин может снижать уровень МГ, усиливая его детоксификацию через глиоксалазный путь (Mamputu J.C. et al., 2001). Поскольку для активности глиоксалазы требуется восстановленный глутатион (Thornalley P.J. et al., 1996), антиоксидантные свойства метформина могут способствовать индукции этого биохимического пути.

Другой положительный момент в снижении оксидантного стресса может быть связан с меньшей окислительной модификацией и повышением активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, поскольку она регулирует превращения дигидрооксиацетона и глицеральдегидфосфата, что может привести к снижению продукции МГ (Faure P. et al., 1999).

Таким образом, инактивация продуктов гликозилирования может быть одним из механизмов, объясняющих положительное влияние метформина на уменьшение выраженности диабетических сосудистых осложнений, не зависящих от его антигипергликемического эффекта. Предполагают, что метформин-МГ конденсированный продукт (триазепинон) может служить клиническим маркером для химических реакций, приводящих к снижению уровня α-оксоальдегида, МГ (Beisswenger P.J., Ruggiero-Lopez D., 2003). Дальнейшее исследование других конденсированных продуктов, а также возможного влияния метформина на продукцию МГ на клеточном уровне обеспечат рациональное примение данного лекарственного средства для предупреждения хронических диабетических осложнений.

СООТНОШЕНИЕ ПОЗИТИВНЫХ
И НЕГАТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕТФОРМИНА

Побочные эффекты метформина были установлены в результате его клинического использования в течение нескольких десятилетий. Основным из них является диарея, которая приводит к отмене лечения только у 5% больных (Cusi K., DeFronzo R.A., 1998). Несмотря на то что наиболее обсуждаемым и серьезным негативным действием метформина является лактацидоз, согласно последним наблюдениям его частота достаточно низкая (3–9 случаев на 100 000 пациентов в год), когда при назначении метформина учитываются все противопоказания, связанные с сердечной и почечной недостаточностью (Lalau J.D., Race J.M., 2000).

К лекарственным средствам, которые снижают инсулинорезистентность, также относится группа тиазолидиндио­нов, однако убедительные клинические данные об их вазопротекторном эффекте отсутствуют. Кроме того, использование тиазолидиндионов может сопровождаться увеличением массы тела и задержкой жидкости в организме, а также усилением сердечной недостаточности или индукцией ее проявления (Garber A.J. et al., 2003). И, наконец, в отличие от инсулина или его стимуляторов (сульфаниламиды или меглитиниды), метформин редко вызывает гипогликемию (Cryer D.R. et al., 2003).

Таким образом, соотношение позитивного и негативного профиля действия метформина делает его более привлекательным по сравнению с другими антидиабетическими средствами. Ни одно из них не обладает таким широким спектром влияния, способствующим улучшению функции эндо­кринной и сердечно-сосудистой системы, и не обеспечивало до­стоверного снижения сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа. Поскольку мы живем в эпоху доказательной медицины, терапевтический профиль метформина позволяет обосновать его применение в качестве средства выбора для предупреждения кардиоваскулярной патологии у больных СД 2-го типа.

ЛИТЕРАТУРА

• • Горбенко Н.І. (1999) Роль «карбонільного стресу» в патогенезі діабетичних ангіопатій та засоби його корекції (огляд літератури). Експерим. та клініч. фізіол. і біохімія, 3: 84–88.
  • Abbasi F., Chu J.W., McLaughlin T., Lamendola C., Le­ary E.T., Reaven G.M. (2004) Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism, 53(2): 159–164.
  • Archer H.E., Howlen H.C.S., Wiernsperger N.F., Bailey C.J. (2003) Direct effect of metformin on vascular contractility. Diabetologia, 46 (suppl. 2): A297.
  • Baynes J.W., Thorpe S.R. (1999) Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Dia­betes, 48(1): 1–9.
  • Beisswenger P.J., Howell S.K., Touchette A.D., Lal S., Szwer­gold B.S. (1999) Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in type 2 diabetes. Diabetes, 48(1): 198–202.
  • Beisswenger P., Ruggiero-Lopez D. (2003) Metformin inhibition of glycation processes. Diabetes Metab., 29(4 Pt 2): 6S95–6S103.
  • Bonnefont-Rousselot D., Raji B., Walrand S., Gardes-
    Albert M., Jore D., Legrand A., Peynet J., Vasson M.P. (2003) An intracellular modulation of free radical production could contribute to the beneficial effects of metformin towards oxidative stress. Meta­bolism, 52(5): 586–589.
  • Brownlee M. (2000) Negative consequences of glycation. Metabolism, 49 (2 suppl. 1): 9–13.
  • Brownlee M. (2001) Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 414(6865): 813–820.
  • Calles-Escandon J., Cipolla M. (2001) Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr. Rev., 22(1): 36–52.
  • Chakrabarti R., Hocking E.D., Fearnley G.R. (1965) Fibrino­lytic effect of metformin in coronary-artery disease. Lancet, 19: 256–259.
  • Chan N.N. (2001) Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol., 38(7): 2131–2132.
  • Cosic V., Antic S., Pesic M., Jovanovic O., Kundalic S., Djordjevic V.B. (2001) Monotherapy with metformin: does it improve hypoxia in type 2 diabetic patients? Clin. Chem. Lab. Med., 39(9): 818–821.
  • Cryer D.R., Mills D.J., Henry D.H., Nicholas S.P. (2003) The Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional Approach: the COSMIC Approach Study. Diabetes, 52 (suppl. 1): A114.
  • Cusi K., DeFronzo R.A. (1998) Metformin: a review of its meta­bolic effects. Diabetes Reviews, 6: 89–131.
  • DeFronzo R.A. (1999) Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., 131(4): 281–303.
  • DeFronzo R.A., Goodman A.M. (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N. Engl. J. Med., 333(9): 541–549.
  • Ebert B.L., Firth J.D., Ratcliffe P.J. (1995) Hypoxia and mitochondrial inhibitors regulate expression of glucose transporter-1 via distinct Cis-acting sequences. J. Biol. Chem., 270(49): 29083–29089.
  • El-Mir M.Y., Nogueira V., Fontaine E., Averet N., Rigoulet M., Leverve X. (2000) Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. J. Biol. Chem., 275(1): 223–228.
  • Faure P., Rossini E., Wiernsperger N., Richard M.J., Favier A., Halimi S. (1999) An insulin sensitizer improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity in high fructose-fed rats. Diabetes, 48(2): 353–357.
  • Freisleben H.J., Furstenberger H.J., Deisinger S., Freisle­ben K.B., Wiernsperger N., Zimmer G. (1996) Interaction of glucose and metformin with isolated red cell membrane. Arzneimittelforschung, 46(8): 773–778.
  • Fryer L.G., Parbu-Patel A., Carling D. (2002) The Anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. J. Biol. Chem. 277(28): 25226–25232.
  • Ganda O.P., Arkin C.F. (1992) Hyperfibrinogenemia. An important risk factor for vascular complications in diabetes. Diabetes Care, 15(10): 1245–1250.
  • Garber A.J., Donovan D.S. Jr., Dandona P., Bruce S., Park J.S. (2003) Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88(8): 3598–3604.
  • Garber A.J., Larsen J., Schneider S.H., Piper B.A., Henry D.; Glyburide/Metformin Initial Therapy Study Group (2002) Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab., 4(3): 201–208.
  • Gargiulo P., Caccese D., Pignatelli P., Brufani C., De Vito F., Marino R., Lauro R., Violi F., Di Mario U., Sanguigni V. (2002) Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients. Diabetes Metab. Res. Rev., 18(2): 156–159.
  • Giannarelli R., Aragona M., Coppelli A., Del Prato S. (2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S28–6S35.
  • Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D’Onofrio F. (1993) Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur. J. Clin. Pharmacol., 44(2): 107–112.
  • Grant P.J. (1998) Metformin reduces circulating factor VII concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus. Thromb. Haemost., 80(1): 209–210.
  • Grant P.J. (2003) Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S44–6S52.
  • Gregorio F., Ambrosi F., Manfrini S., Velussi M., Carle F., Testa R., Merante D., Filipponi P. (1999) Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. Diabet. Med., 16(12): 1016–1024.
  • Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. (1998) Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 339(4): 229–234.
  • Hawley S.A., Gadalla A.E., Olsen G.S., Hardie D.G. (2002) The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleotide-independent mechanism. Diabetes, 51(8): 2420–2425.
  • Heikinheimo R. (1969) Metformin and fibrinolysis. Scand. J. Haematol., 6(4): 288–290.
  • Hirsch J., Petrakova E., Feather M.S. (1992) The reaction of some dicarbonyl sugars with aminoguanidine. Carbohydr. Res., 232(1): 125–130.
  • Hocking E.D., Chakrabarti R., Evans J., Fearnley G.R. (1967) Effect of biguanides and atromid on fibrinolysis. J. Atheroscler. Res., 7(2): 121–130.
  • Jansson P.A., Gudbjornsdottir H.S., Andersson O.K., Lon­n­roth P.N. (1996) The effect of metformin on adipose tissue meta­bolism and peripheral blood flow in subjects with NIDDM. Diabetes Care, 19(2): 160–164.
  • Jeppesen J., Zhou M.Y., Chen Y.D., Reaven G.M. (1994) Effect of metformin on postprandial lipemia in patients with fairly to poorly controlled NIDDM. Diabetes Care, 17(10): 1093–1099.
  • Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. (2002) Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 25(12): 2244–2248.
  • Krentz A.J., Ferner R.E., Bailey C.J. (1994) Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents. Drug Saf., 11(4): 223–241.
  • Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. (1999) Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes [abstract]. Diabetes, 48: A315.
  • Lalau J.D., Race J.M. (2000) Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of «metformin-associated lactic acidosis». Diabetes Obes. Metab., 3(3): 195–201.
  • Leverve X.M., Guigas B., Detaille D., Batandier C., Ko­ceir E.A., Chauvin C., Fontaine E., Wiernsperger N.F. (2003) Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S88–6S94.
  • Libby P. (2003) Metformin and vascular protection: a cardio­logist’s view. Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S117–6S122.
  • Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G. (2003) Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S71–6S76.
  • Marfella R., Acampora R., Verrazzo G., Ziccardi P., De Rosa N., Giunta R., Giugliano D. (1996) Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care, 19(9): 934–939.
  • Marso S.P. (2002) The pathogenesis of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Br. J. Diabetes Vasc. Dis., 2: 350–356.
  • Mather K.J., Verma S., Anderson T.J. (2001) Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol., 37(5): 1344–1350.
  • Mithieux G., Guignot L., Bordet J.C., Wiernsperger N. (2002) Intrahepatic mechanisms underlying the effect of metformin in decreasing basal glucose production in rats fed a high-fat diet. Dia­betes, 51(1): 139–143.
  • Montanari G., Bondioli A., Rizzato G., Puttini M., Tremoli E., Mussoni L., Mannucci L., Pazzucconi F., Sirtori C.R. (1992) Treatment with low dose metformin in patients with peripheral vascular disease. Pharmacol. Res., 25(1): 63–73.
  • Nagi D.K., Yudkin J.S. (1993) Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care, 16(4): 621–629.
  • Pare A., Dumont M., Lemieux I., Brochu M., Almeras N., Lemieux S., Prud’homme D., Despres J.P. (2001) Is the relationship between adipose tissue and waist girth altered by weight loss in obese men? Obes Res., 9(9): 526–534.
  • Pavlovic D., Kocic R., Kocic G., Jevtovic T., Radenkovic S., Mikic D., Stojanovic M., Djordjevic P.B. (2000) Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab., 2(4): 251–256.
  • Price D.L., Rhett P.M., Thorpe S.R., Baynes J.W. (2001) Chelating activity of advanced glycation end-product inhibitors. J. Biol. Chem., 276(52): 48967–48972.
  • Rapin J.R., Lespinasse C., Yoa R., Wiernsperger N. (2001) Erythrocyte glucose consumption in insulin-dependent diabetes: effect of metformin in vitro. Diabete Metab., 17 (1 Pt 2): 164–167.
  • Ruggiero-Lopez D., Lecomte M., Moinet G., Patereau G., Lagarde M., Wiernsperger N. (1999) Reaction of metformin with dicarbonyl compounds. Possible implication in the inhibition of advanced glycation end product formation. Biochem. Pharmacol., 58(11): 1765–1773.
  • Schafers R.F. (2003) Do effects on blood pressure contribute to improved clinical outcomes with metformin? Diabetes Metab., 29 (4 Pt 2): 6S62–6S70.
  • Singh R., Barden A., Mori T., Beilin L. (2001) Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia, 44(2): 129–146.
  • Sirtori C.R., Franceschini G., Gianfranceschi G., Sirtori M., Montanari G., Bosisio E., Mantero E., Bondioli A. (1984) Metformin improves peripheral vascular flow in nonhyperlipidemic patients with arterial disease. J. Cardiovasc. Pharmacol., 6(5): 914–923.
  • Snorgaard O., Kober L., Carlsen J. (1997) The effect of metformin on blood pressure and metabolism in nondiabetic hypertensive patients. J. Intern. Med., 242(5): 407–412.
  • Standeven K.F., Ariens R.A., Whitaker P., Ashcroft A.E., Wei­sel J.W., Grant P.J. (2002) The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation. Diabetes, 51(1): 189–197.
  • Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. (1995) Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 333: 550–554.
  • Sundaresan P., Lykos D., Daher A., Diamond T., Morris R., Howes L.G. (1997) Comparative effects of glibenclamide and metformin on ambulatory blood pressure and cardiovascular reactivity in NIDDM. Diabetes Care, 20(5): 692–697.
  • Tanaka Y., Iwamoto H., Onuma T., Kawamori R. (1997) Inhibitory effect of metformin on formation of advanced glycation end products. Current Therapeutic Research, 58(10): 693–697.
  • Tanaka Y., Uchino H., Shimizu T., Yoshii H., Niwa M., Ohmu­ra C., Mitsuhashi N., Onuma T., Kawamori R. (1999) Effect of metformin on advanced glycation endproduct formation and peripheral nerve function in streptozotocin-induced diabetic rats. Eur. J. Pharmacol., 376(1–2): 17–22.
  • Thornalley P.J., McLellan A.C., Lo T.W., Benn J., Sonk­sen P.H. (1996) Negative association between erythrocyte reduced glutathione concentration and diabetic complications. Clin. Sci. (Lond)., 91(5): 575–582.
  • UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998a) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352(9131): 854–865.
  • UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998b) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in pati­ents with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352(9131): 837–853.
  • Vague P., Juhan-Vague I., Alessi M.C., Badier C., Valadier J. (1987) Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capacity, plasma insulin and triglyceride levels in non-diabetic obese subjects. Thromb. Haemost., 57(3): 326–328.
  • Vinik A.I., Erbas T., Park T.S., Nolan R., Pittenger G.L. (2001) Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care, 24(8): 1476–1485.
  • Winder W.W., Hardie D.G. (1999) AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am. J. Physiol., 277 (1 Pt 1): E1–E10.
  • Wollen N., Bailey C.J. (1988) Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin. Synergism with insulin. Biochem. Pharmacol., 37(22): 4353–4358.
  • Zhang Z., Apse K., Pang J., Stanton R.C. (2000) High glucose inhibits glucose-6-phosphate dehydrogenase via cAMP in aortic endothelial cells. J. Biol. Chem., 275(51): 40042–40047.
  • Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. (2001) Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest., 108(8): 1167–1174.

>МЕТФОРМІН — ЗАСІБ ВИБОРУ ДЛЯ ЗАПОБІГАННЯ ТА ЗМЕНШЕННЯ ВИРАЖЕНОСТІ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ПАТОЛОГІЇ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-го ТИПУ

Горбатенко Наталія Іванівна, Горшунська М Ю

Резюме. Проаналізовані дані літератури щодо впливу метформіну на основні атерогенні фактори ризику. Описано сучасні уявлення про молекулярні механізми дії лікарського засобу, наведено докази його ефективності для профілактики та зменшення вираженості серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

Ключові слова:цукровий діабет 2-го типу, серцево-судинна патологія, метформін

>METFORMIN — A PREPARATION OF CHOICE FOR THE PREVENTION AND AMELIORATION OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Gorbenko Natalya I, Gorshunska M Yu

Summary. Article represents the analysis of published data about the impact of metformin on the main atherogenic risk factors. Modern views on the metformin molecular mechanisms of action are presented, as well as evidences on the efficacy of metformin in prevention and amelioration of cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, metformin