НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ ІШЕМІЧНОЇ НАПІВТІНІ

Відомо, що локальне зниження мозкової перфузії нижче нижнього порога енергетичного ураження (з кровотоком 10 мл на 100 г речовини за 1 хв) зумовлює абсолютну (повну) ішемізацію паренхіми мозку і протягом 6–8 хв призводить до руйнування і загибелі нейронів і клітин нейроглії. Внаслідок необоротних змін нервових клітин формується осередковий некроз, утворюється зона інфарктного ядра (Siesjo B.K., 1992).

Протягом перших 6 год після розвитку інсульту зону інфарктного епіцентру оточує межова ділянка з кровотоком менше 20–18 мл на 100 г за 1 хв (верхній ішемічний поріг електричного ураження), нижче якого зникають соматосенсорні викликані потенціали й ЕЕГ-активність, порушується синаптична передача, але енергетичний потенціал клітин та функція іонних насосів зберігається. Інакше кажучи, структурно-морфологічна організація нейронів цієї зони зберігається, але наявний дефект її функціональної активності. Цю частину ішемізованого мозку називають ішемічна напівтінь, або англійським терміном «пенумбра» (Astrup J. et al., 1981). З клінічної точки зору значення цієї зони полягає в тому, що порушення функції нейронів у ній мають оборотний характер протягом 1–6 год. Функціонування нейронів саме цієї ділянки мозкової тканини, власне, й намагаються зберегти, щоб зменшити вираженість неврологічного дефіциту.

Тривалість толерантності мозкової тканини до ішемії пов’язана зі ступенем зменшення кровотоку. Посилення його в зоні ішемічної напівтіні дозволяє відновити нормальне функціонування нейронів цієї ділянки, а послаблення призводить до загибелі клітин усіх типів, включаючи не тільки нейрони, а й клітини нейроглії, які виконують опірну та інші допоміжні функції. Отже, динаміка у зоні пенумбри можлива у двох напрямках: відновлення функції нейронів або трансформація в інфаркт (Marchal G. et al., 1996). На цьому, власне, й побудована стратегія доцільності реканалізаційної терапії.

Існування ішемічної напівтіні взаємопов’язано з уявленням про «терапевтичне вікно». Це проміжок часу, протягом якого з найбільшою ефективністю можна проводити терапевтичні заходи. Здебільшого це 1–6 год від початку інсульту. Саме за умови вчасного лікування хворого вдається зберегти нейрони від руйнування. Первинну зону інфаркту реєструють через 3–6 год. Після 6 год з моменту розвитку перших неврологічних симптомів закінчується формування більшої частини інфаркту мозку. Остаточне формування осередку продовжується протягом 24–48 год, а можливо, й пізніше залежно від ступеня зменшення мозкового кровотоку та інших наслідків ішемії. Після 24–48 год розміри зони інфаркту практично не змінюються (Ginsberg M.D., Pulsinelli W.A., 1994; Ginsberg M.D., 1997; Скворцова В.И., 2003).

Таким чином, за короткий час після розвитку ішемічного інфаркту виникає каскад взаємозв’язаних патобіохімічних перетворень, які призводять до пошкодження нейронів ішемізованої тканини. Вони формують послідовні етапи ураження паренхіми мозку.

У разі зниження мозкової перфузії нижче верхнього ішемічного порога з кровотоком нижче 20 мл на 100 г за 1 хв виникає дефіцит енергії для клітин ішемізованої тканини. Оскільки в енергетичному плані нейрони повністю залежать від адекватного надходження з кровотоку глюкози і кисню, у цитоплазмі нервових клітин виникає локальна активація гліколізу — анаеробного розщеплення у циклі трикарбонових кислот, за рахунок якого з однієї молекули глюкози утворюється лише дві молекули АТФ разом з молочною кислотою. Виникає різке зниження концентрації глюкози у вогнищі ішемії та зростання — на периферії (Ginsberg M.D. et al., 1977).

Гостра ішемія зумовлює надмірне продукування нейронами глутамату та інших збуджувальних екзайтотоксинів і надлишкове вивільнення їх із аксональних терміналей; внаслідок зниження зворотного внутрішньоклітинного захоплення нейромедіаторних амінокислот виникає глутаматна екзайтотоксичність (англ. to excite — збуджувати). За звичайних умов глутамат є збуджувальним медіатором і міститься в багатьох нейронах мозку, які виділяють його внаслідок деполяризації зовнішніх мембран. У здоровій тканині мозку нейрони та клітини нейроглії поглинають зайвий глутамат із міжклітинного простору, але клітини ішемічної напівтіні не мають для цього енергії.

Внаслідок зв’язування глутамату з інотропними рецепторами N-метил-D-аспартату, метаболотропними і AMPA-рецепторами відкриваються кальцієві канали, виникає масивне входження всередину нейронів іонів кальцію, це зумовлює Са2+-індуковану екзайтотоксичність. Нервові клітини поглинають також іони натрію, зростає концентрація позитивних іонів усередині клітини, внаслідок чого змінюються електричні властивості нейронів. Через моновалентні іонні канали і осмотичним шляхом нейрони вбирають воду, виникає цитотоксичний набряк тканини мозку, порушуються механізми синаптичної передачі, що на цьому етапі ще має оборотний характер.

Зменшення мозкової перфузії нижче нижнього ішемічного порогу (енергетичного ураження нейронів) з кровотоком <10 мл на 100 г за 1 хв призводить до зниження продукції високоенергетичних фосфатів (АТФ) і порушення функції іонних насосів енергозалежних клітинних мембран (потенціалзалежні Са2+-канали, натрій-калієві насоси), що зумовлює додаткове масивне надходження усередину клітин іонів кальцію, натрію, хлору із внутрішньоклітинних депо і позаклітинного простору. Внаслідок зменшення різниці потенціалів між внутрішньоклітинним і позаклітинним середовищем виникає масивна аноксична деполяризація мембран, яка вважається головним критерієм необоротного пошкодження клітин. Цей ступінь ішемізації тканини мозку вважають порогом втрати клітинного іонного гомеостазу. Дефіцит енергопродукції пригнічує також метаболізм у мітохондріях, активує пероксидне окиснення ліпідів і вивільнення вільних радикалів, внаслідок чого виникає цитотоксичність.

Надлишкове накопичення в клітинах кальцію і різке посилення окиснювального процесу зумовлює синтез оксиду азоту (NO), порушення балансу між продукуванням реактивних форм кисню (вільних радикалів) та здатністю системи антиоксидантного захисту їх елімінувати призводить до розвитку оксидантного стресу нейронів — одного з універсальних механізмів ураження тканини мозку.

Взаємодія надлишку кальцію з оксидом азоту та ензимною системою спричиняє активацію внутрішньоклітинних ферментів (фосфоліпаз, протеїнкіназ), гідроліз фосфоліпідів клітинних мембран до вільних жирних кислот — арахідонової кислоти, цикл якої каталізується ферментом циклооксигеназою (ЦОГ)-2. Каскад цих перетворень зумовлює надлишкову продукцію високореактивного супероксидрадикала (О2-), пероксинітриту, продуктів метаболізму (простагландини, тромбоксан-А2, простациклін, лейкотрієни, ліпопероксиди, прозапальні цитокіни), що призводить до ослаблення захисних систем і розщеплення внутрішньоклітинних структур (ДНК, білків, фосфоліпідів), руйнування цитоскелета, а відтак і до необоротного ураження нейронів.

Активована ішемією мікроглія, астроцити, нейрони підсилюють секрецію нейротоксичних медіаторів запалення (прозапальних цитокінів), виникає вторинна реакція локального запалення, опосередкована також експресією генів, що кодують фактори місцевого запалення. Воно починається з прилипання поліморфно-ядерних лейкоцитів до ендотелію судин і призводить до мікроциркуляторних порушень, тромбоутворення та розширення зони інфаркту (Stoll G. et al., 1998). Запальний каскад збільшує проникність гематоенцефалічного бар’єру, міграцію активованих лейкоцитів із судинного русла у вогнище ішемії, що підсилює реакцію місцевого запалення. Оксидантний стрес клітин і запальний каскад досягають максимуму через 12–36 год (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Активуються «гени загибелі клітин», що відповідають за розвиток апоптозу, або так званої запрограмованої смерті клітин ішемічної напівтіні. Зона інфаркту у такому разі розширюється за рахунок ділянки ішемічної напівтіні.

Кожний з етапів ішемічного каскаду є потенційною мішенню для терапевтичних впливів. Саме тому чим раніше він переривається, тим ефективнішими можуть бути результати терапії. Тому на сьогодні визначено два основних підходи до лікування пацієнтів з гострим ішемічним інсультом, які діють синергічно: відновлення кровотоку в ішемізованій ділянці мозку шляхом тромболізису; нейропротекція ішемічної напівтіні. Безумовно, для відновлення функціонування нейронів у ділянці пенумбри найуспішнішим є відновлення мозкової перфузії в ішемізованій ділянці з допомогою тромболізису. Але проведення його обмежено вузькими рамками 3-годинного терапевтичного вікна, необхідністю надійної верифікації тромботичного характеру інсульту, жорсткими протипоказаннями до застосування. Тому кількість пацієнтів, у яких може бути отриманий достовірний позитивний ефект від тромболітичної терапії, залишається невеликою.

Другий основний шлях лікування гострого ішемічного інсульту — це попередження розвитку фокальної ішемії на клітинному і молекулярному рівні або корекція її наслідків (Fisher M. et al., 1994). Такий підхід до лікування називають нейропротекцією — збільшення часу виживання нейронів в умовах токсичного і/або ішемічного ураження. Своєчасне втручання в етапи ішемічного каскаду у разі застосування нейропротекторних засобів може попередити або загальмувати механізми, що призводять до загибелі нейронів у ділянці ішемізованої тканини мозку.

Наведені напрямки терапії при ішемічному інсульті випливають з основних рекомендацій Європейської ініціативи з вивчення інсульту (EUSI) (Hack W. et al., 2003):

• корекція і стабілізація життєво важливих функцій;

• специфічна терапія: або реканалізація закупореної судини, або профілактика механізмів, що призводять до загибелі нейронів в ішемізованій тканині головного мозку (нейропротекція);

• профілактика і лікування ускладнень: неврологічних (вторинна геморагія, набряк мозку, судоми) або терапевтичних (аспірація, інфекції, пролежні, тромбоз глибоких вен кінцівок, тромбоемболія легеневої артерії);

• вторинна профілактика раннього повторного інфаркту;

• рання реабілітація.

За даними експериментальних та клінічних досліджень раннє використання нейропротекторних препаратів дозволяє збільшити частку транзиторних ішемічних атак та малих інсультів в структурі гострих ішемічних порушень мозкового кровообігу, значно зменшити розміри інфарктного ядра, збільшити «терапевтичне вікно», захистити тканини мозку від реперфузійного пошкодження, яке може виникати після внутрішньовенного тромболізису (Fisher M., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Застосування нейропротекторних засобів у неврологічній клініці досі не обмежується вузькими рамками 6-годинного «терапевтичного вікна». Водночас для полегшення наслідків ішемічного інсульту їх необхідно приймати зразу ж після появи перших неврологічних симптомів, тобто на догоспітальному етапі та в умовах стаціонару впродовж 7–14 діб.

Розрізняють первинну та вторинну нейропротекцію. Первинна спрямована на переривання або зменшення вираженості ранніх патобіохімічних реакцій глутамато-кальцієвої нейротоксичності в межах 6-годинного терапевтичного вікна, коли виникають функціональні, а не структурно-морфологічні зміни нервових клітин, тобто зміни нейронів мають оборотний характер. Первинну нейропротекцію доцільно призначати у перші години і проводити протягом перших 5–7 діб після розвитку ішемічного інсульту.

Вторинна нейропротекція передбачає корекцію віддалених наслідків ішемії: нормалізацію функції енергозалежних клітинних мембран, попередження розвитку оксидантного стресу нейронів, інгібіцію продукції вільних радикалів та прозапальних цитокінів, експресії адгезивних молекул на ендотеліальних клітинах, лейкоцитах, тромбоцитах, посилення трофічного забезпечення, переривання апоптозу. Тому засоби вторинної нейропротекції необхідно застосовувати через 3–4 год після виникнення інсульту й особливо інтенсивно — протягом 7–14 діб. Принагідно зауважимо, що вторинна нейропротекція зумовлює не тільки корекцію віддалених наслідків ішемічного каскаду, а й спрямована на профілактику прогресування цереброваскулярного процесу — сповільнення розвитку дисциркуляторної енцефалопатії в післяінсультний період.

Нейропротекторна терапія має складніший механізм лікувальної дії порівняно з реканалізаційною. Вона повинна бути спрямована на різні етапи ішемічного та запального каскаду в ішемізованій тканині мозку. Тому понад 30 міжнародних медичних центрів на сьогодні проводять експериментальні та клінічні дослідження щодо ефективності різних засобів з потенційними нейропротекторними властивостями. Проте в мультицентрових дослідженнях понад двох десятків застосованих препаратів для первинної нейропротекції встановлено, що більшість із них ефективними були лише в експерименті, в клінічних випробуваннях виявляли їх виражені побічні дії або неефективність (Hickenbottom S.L., Grotta J., 1998).

Необхідно зазначити, що для зменшення розміру зони інфаркту мозку та полегшення наслідків інсульту засоби з нейропротекторними властивостями доцільно призначати у разі збереження в ділянці ішемічної напівтіні тканини з функціональними, а не структурно-морфологічними змінами, тобто наявності життєздатної тканини в потенційно відновній ділянці мозку. Тому для визначення доцільності проведення нейропротекторної терапії важливу роль мають відігравати методи нейровізуалізації, зокрема дифузійно- та перфузійно-зважена магнітно-резонансна томографія, з допомогою якої можна виявити наявність потенційно відновної ділянки пенумбри, що може сприймати застосований терапевтичний вплив.

Тривалий пошук ефективних нейропротекторів не забезпечив однозначних позитивних результатів. Тому значення самого терміна «нейропротекція» стало розмитим, а ефективність багатьох препаратів із заявленою нейропротекторною активністю сумнівна.

Термін «нейропротекція» почали використовувати у 80-х роках ХХ століття, коли було доведено, що у разі інсульту до загибелі нервових клітин призводить надмірне накопичення в клітинах кальцію, тобто після відкриття Са2+-індукованої екзайтотоксичності. З метою первинної нейропротекції почали використовувати блокатори кальцієвих каналів. Проте в численних клінічних випробуваннях найкраще вивченого німодипіну з використанням його в перші години та через 24–48 год після розвитку ішемічного інсульту не доведено його ефективності. Більше того, у разі його використання виявлено дозозалежне зниження артеріального тиску, що прямо корелювало з частотою несприятливих наслідків інсульту і підвищенням летальності (Wahlgren N.G., 1995). Вивчали ефективність й інших препаратів цієї фармакологічної групи: дародипіну [darodipine], ізрадипіну, цереброкрасту [cerebrocrast]. Аналіз їх застосування у хворих з ішемічним інсультом свідчить про відсутність значної нейропротекторної дії цих препаратів, а побічні дії, пов’язані з вазодилатаційними властивостями та минущою артеріальною гіпотонією, вважають обмеженням для їх призначення в перші години після розвитку ішемічного інсульту (The Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC), 2000).

Досліджували також терапевтичний вплив антагоністів глутаматних NMDA- й AMРA-рецепторів на зменшення потоку іонів Са2+ у клітини через агоністзалежні кальцієві канали, інгібіцію пресинаптичного вивільнення глутамату. Проте результати подальших клінічних випробувань засвідчили, що препарати цього класу (дизолципін [dizolcipine], ремацемід [remacemide], аптиганел [aptiganel] та сельфотел [selfotel]) недоцільно використовувати при ішемічному інсульті, зокрема через виражений нефротоксичний ефект та інші побічні дії (Muir K W., Lees K.R., 1995; Lees K.R., 1997).

До антагоністів глутаматних рецепторів належить магнію сульфат як неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів. Це безпечний препарат, його введення не зумовлює особливих побічних дій. Іони магнію мають антиекзайтотоксичний ефект, вони здатні пригнічувати вивільнення глутамату, а також вступати з ним в неконкурентний антагонізм на рівні NMDA-рецепторів. Магній також вступає в антагонізм з іонами кальцію на рівні мембранних каналів, крім того, покращує мозковий кровотік завдяки безпосередньому впливу на тонус судин шляхом конкурентної дії до ендотеліну-1. Він забезпечує протисудомну дію, а також системний гіпотензивний ефект. Описана антиагрегантна активність препарату, його здатність потенціювати ефекти ацетилсаліцилової кислоти та тромболітиків (Верткин А.Л. и соавт., 2003). Клінічні дослідження щодо ефективності магнію при ішемічному інсульті тривають.

Перспективним вважалося застосування антагоністів глутаматних рецепторів та модуляторів азотноокиснювальних шляхів, зокрема лубелузолу [lubeluzole]. Водночас численні клінічні дослідження не підтверджують їх позитивної дії при ішемічному інсульті (Diener H.C. et al., 2000).

Для усунення або зменшення нейротрансмітерного дисбалансу у хворих з ішемічним інсультом та зменшення глутаматної екзайтотоксичності досліджували дію агоністів рецепторів гамма-аміномасляної кислоти — ГАМК (клометіазолу). ГАМК — головний гальмівний нейротрансмітер ЦНС, рецептори якого містяться у різних структурах головного мозку. Активація постсинаптичних ГАМК-рецепторів зумовлює гіперполяризацію клітинних мембран та гальмування збуджувальних імпульсів, спричинених деполяризацією. Тому основна фізіологічна роль ГАМК — модуляція активності глутамату, створення стійкої рівноваги між збуджувальними та гальмівними нейротрансмітерними системами. Застосування агоністів ГАМК-рецепторів сприяє збільшенню різниці потенціалів між внутрішньоклітинним і позаклітинним середовищем, тобто зумовлює гіперполяризацію постсинаптичних мембран нейронів, стабілізує потенціал спокою мембрани і тим самим блокує періінфарктну деполяризацію. В експериментальних умовах агоністи ГАМК-рецепторів зменшують розмір зони інфаркту мозку. Проте результати клінічних досліджень виявилися менш обнадійливими (Wilby M.J., Hutchinson P.J., 2004).

Досліджували й терапевтичну дію нейротрансмітера гліцину. Препарат проявляє загальнометаболічний та антиоксидантний ефект. Його застосовують по 1–2 г на добу сублінгвально в перші 5 діб після розвитку інсульту. За даними деяких авторів (Скворцова В.И., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002), гліцин забезпечує протиішемічний захист мозку у хворих з різною локалізацією судинного ураження та тяжкістю інсульту, позитивно впливає на його наслідки.

Із засобів вторинної нейропротекції використовують антиоксиданти. До цієї групи належать унітіол, токофероли, каротиноїди, а також емоксипін, мексидол. Вони гальмують перекисне окиснення ліпідів, активують систему антиоксидантного захисту, нормалізують функції клітинних мембран. Емоксипін — структурний аналог вітаміну В6, його призначають по 15 мл 1% розчину внутрішньовенно крапельно протягом 10 діб, а потім по 5 мл внутрішньом’язово протягом 2 тиж. Подібну терапевтичну дію зумовлює мексидол — сіль емоксипіну та бурштинової кислоти. Препарат підвищує активність резервів ендогенної антиоксидантної системи, нормалізує реологічні властивості крові шляхом інгібіції агрегації тромбоцитів. Його призначають по 200–300 мг внутрішньовенно крапельно 2 рази на добу протягом 10 днів, а потім перорально по 200 мг 2–3 рази на добу протягом 20 днів. Клінічні випробування, проведені у нашій клініці, підтверджують терапевтичну ефективність препарату і доцільність його застосування в гострий період ішемічного інсульту.

До віддалених наслідків інсульту належать також каскад запальних реакцій. З метою його гальмування рекомендують антагоністи прозапальних цитокінів, а також антитіла до внутрішньоклітинних молекул адгезії, зокрема до рецептора ІСАМ-1 судинного ендотелію, що попереджають адгезію лейкоцитів, порушення мікроциркуляції. Однак використання анти-ІСАМ-1 антитіл поліпшує наслідки лише минущої, а не тривалої фокальної ішемії (Zhang R.L. et al., 1994).

З-поміж усіх нейропротекторних препаратів, що широко використовують в клініці, найбільш вивченими є ноотропні засоби, які виділили як окрему групу лікарських засобів на початку 80-х років ХХ сторіччя. До цього класу належать лікарські засоби, які здатні здійснювати прямий активуючий вплив на поліпшення пам’яті та розумової діяльності, а також підвищувати стійкість мозку до агресивних чинників. Ноотропи покращують когнітивні функції мозку (це здійснюється шляхом модуляції швидкості запам’ятовування і тривалості зберігання отриманої інформації — пам’ять), а також захищають мозок від ураження у разі гіпоксії чи інших несприятливих факторів (Giurgea C., 1972; Беленичев И.Ф. и соавт., 2004).

Для ноотропних засобів характерна здатність нормалізувати енергетичний потенціал тканини мозку, попереджувати енергетичне виснаження нейронів. Препарати цієї групи посилюють синтез та метаболічний обіг макроергів, активують ферменти обміну вуглеводів, білків, фосфоліпідів, прискорюють утилізацію глюкози, синтез білка та РНК, поліпшують кругообіг фосфатидів, інгібують перекисне окиснення ліпідів, стабілізують функцію цитоплазматичних мембран (Ковалев Г.В., 1990; Кресюн В.И., Рожковский Я.В., 1990; Воронина Т.А., 1991).

До ноотропів-«довгожителів» належить Ноотропіл (пірацетам), який вважають базовим рацетамом. Препарат виробництва «UCB Pharma» (Бельгія) під торговою назвою Ноотропіл — похідний гамма-аміномасляної кислоти (γ-амінобутирату). Застосовується у клінічній практиці з 1971 р. як перший лікарський засіб ноотропного ряду. Він не спричиняє седативного або психостимулювального ефекту. Результати досліджень свідчать, що Ноотропіл чинить комбіновану фармакологічну дію на судинні та клітинні механізми ушкодження ішемізованої тканини мозку, тобто забезпечує нейрональний та судинний ефект.

Доцільність використання Ноотропілу як нейропротекторного засобу підтверджена численними експериментальними та клінічними дослідженнями (Enderby P. et al., 1994; Абрамец И.И. и соавт., 1996; Бурд Г.С. и соавт., 1997; Смеянович А.Ф. и соавт., 1998; Kessler J. et al., 2000). Дані Європейського мультицентрового плацебо-контрольованого дослідження PASS I (Piracetam in Acute Stroke Study I) свідчать, що застосування пірацетаму забезпечує позитивний вплив на початковому етапі ішемічного каскаду і коригує його наслідки (De Deyn P.P. et al., 1997).

На початкових етапах ішемічного каскаду Ноотропіл в анаеробних умовах змінює шлях утилізації глюкози без збільшення утворення молочної кислоти (лактату) за рахунок активації альтернативних шляхів продукції енергії (пентоз- і гексозфосфатного). Препарат сприяє збільшенню екстракції кисню і підтримує його метаболічний рівень (Heiss W.D. et al., 1988), завдяки чому попереджує розвиток необоротних змін нейронів при ішемії.

Важливе значення для попередження розвитку необоротних змін клітин у ділянці ішемічної напівтіні в перші 1–6 год після виникнення інфаркту має відновлення адекватної церебральної перфузії. Її посилення дає змогу відновити нормальне функціонування нервових клітин, а послаблення спричиняє загибель не тільки нейронів, а й клітин нейроглії. Ноотропіл ефективно впливає на судинну ланку ішемічного каскаду: нормалізує функцію судинного ендотелію, зменшує адгезію еритроцитів, покращує їх здатність до деформації, перешкоджає склеюванню еритроцитів, протидіє агрегації тромбоцитів, знижує рівень фібриногену, нормалізує в’язкість крові, стимулює синтез ферменту простациклінсинтетази, попереджує розвиток церебрального вазоспазму, не спричиняючи вазодилатації, синдрому обкрадання та зниження системного артеріального тиску (Murayama M., 1979; Reuse-Blom S., 1979; Fleischman J.A., 1982; Nalbandian R.M. et al., 1983; Moriau M. et al., 1993; Stockmans F. et al., 1998). Завдяки цим ефектам Ноотропіл покращує церебральну мікроциркуляцію та церебральну перфузію ішемізованої тканини мозку.

Препарат також відновлює синаптичну передачу нервових імпульсів у тканині ішемічної напівтіні за рахунок прискорення звільнення та зворотного захоплення нейромедіаторів пресинаптичними мембранами нейронів, а також відновлює функцію постсинаптичних мембран (Pilch H., Muller W.E., 1988; Cohen S.A., Muller W.E., 1993).

Ноотропіл також коригує наслідки ішемічного каскаду: відновлює знижену пластичність та функціонування енергозалежних клітинних мембран, активує ферментні системи та метаболізм у мітохондріях, прискорює перетворення АДФ в АТФ, інгібує продукцію вільних радикалів і сприяє їх елімінації (Benzi G. et al., 1985). В експериментах і клінічних умовах доведено, що пірацетам сприяє передачі інформації між півкулями головного мозку. Встановлено його модулювальний вплив на серотонін-, дофамін-, норадреналін- та глутамінергічну системи головного мозку (Muller W.E. et al., 1994).

Таким чином, лікування при гострому ішемічному інсульті з використанням в ранні строки після його розвитку Ноотропілу забезпечує два важливі напрямки терапії: нейропротекцію — відновлення структури і функції нейронів та зв’язків між ними, профілактику механізмів, що призводять до загибелі нейронів ішемічної напівтіні; судинні ефекти, завдяки яким покращуються реологічні властивості крові, мікрогемоциркуляція та церебральна перфузія ішемізованої тканини мозку, знижується вірогідність розвитку повторного тромбоутворення в судинах. Тому слід погодитися з думкою, що ноотропні засоби не тільки нормалізують енергетичний обмін у структурах мозку, а й виявляють нейропротекторну, нейротрансмітерну і нейромодулювальну дію.

Ноотропіл доцільно призначати в ранні строки після розвитку інфаркту мозку за умови відсутності набряку мозкової тканини (Гусев Е.И. и соавт., 1997). Найефективнішим є внутрішньовенне крапельне введення препарату у високих дозах (Смеянович А.Ф. и соавт., 1998). Результати Європейського мультицентрового плацебо-контрольованого дослідження PASS І свідчать, що у разі виникнення ішемічного інсульту пірацетам доцільно призначати в дозі 12 г/добу внутрішньовенно крапельно впродовж 4 діб, потім по 12 г/добу перорально протягом 4 тиж, а з 5-го по 12 тиждень — по 4,8 г/добу перорально (De Deyn P.P. et al., 1997). Результати цього дослідження, які грунтуються на лікуванні 927 хворих з використанням Ноотропілу в перші 7 год від початку захворювання, свідчать про достовірне зменшення неврологічного дефіциту за шкалою Оргогозо на 4-й тиждень лікування, зниження ступеня інвалідизації, поліпшення ступеня реабілітації, підвищення показників повсякденної життєвої активності за шкалою Бартеля, повне одужання — у 18,8% пацієнтів (у групі плацебо — у 13,6%).

Ноотропіл проникає через гематоенцефалічний бар’єр, добре дифундує у всі тканини за винятком жирової та проникає через плацентарний бар’єр. Він не метаболізується в печінці, не зв’язується з білками плазми крові, не взаємодіє з іншими лікарськими засобами навіть у високих дозах. Препарат добре переносять хворі, він не спричинює токсичної дії (De Reuck J., Van Vleymen B., 1999). Побічні ефекти проявляються рідко. Його недоцільно застосовувати у разі внутрішньомозкового крововиливу, а також за умови непереносимості.

Результати багаторічних клінічних досліджень, проведених у клініці нервових хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, які грунтуються на аналізі ефективності застосування різних нейропротекторних засобів у лікуванні 568 хворих з гострим ішемічним інсультом, свідчать, що Ноотропіл (пірацетам) є важливою складовою терапії з приводу різних підтипів інфаркту мозку. За результатами нашого дослідження, препарат прискорює відновлення неврологічних функцій за шкалою NIHSS, забезпечує достовірно значущий приріст мозкової перфузії у гострий період ішемічного інсульту. Він позитивно впливає на біоелектричну активність нейронів ішемічної напівтіні та суміжних ділянок мозку, активує міжпівкульні зв’язки через мозолисте тіло, таким чином нейтралізуючи негативні рефлекторні впливи на судинну систему протилежної півкулі головного мозку, а також розвиток пов’язаного з ним трансгемісферального діашизу. Ноотропіл доцільно призначати у ранній строк після розвитку гострого ішемічного інсульту, тобто на догоспітальному етапі, а також продовжувати його прийом у ранній відновний період.

ЛІТЕРАТУРА

• Абрамец И.И., Комиссаров И.В., Самойлович И.М. (1996) Синаптические эффекты ноотропов: механизмы вовлечения глутаматных рецепторов. Арх. клин. и эксперим. медицины, 5(1): 73–79.
• Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р., Сидорова И.В. (2004) Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее. Новости медицины и фармации, 15(155): 10.
• Бурд Г.С., Гехт А.Б., Боголепова А.Н., Буклина С.Б. (1997) Ноотропил в лечении нарушений высших психических функций у больных с ишемическим инсультом. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 97(10): 29–34 (http://www.mediasphera.ru/neurol/97/10/r1097ref.htm#4).
• Верткин А.Л., Талибов О.Б., Измайлов И.А. (2003) Магний и лечение инсульта. Лечащий врач, 4: 58–60.
• Воронина Т.А. (1991) Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы. Фармакология и токсикология, 54(2): 6–11.
• Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., Скворцова В.И., Селихова М.В., Павлов Н.А., Болотов Д.А., Беляков В.В., Ваничкин А.В., Константинова М.В. (1997) Метаболическая терапия ишемического инсульта: применение ноотропила. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 97(10): 24–28 (http://www.mediasphera.ru/neurol/97/10/r1097ref.htm#3).
• Гусев Е.И., Скворцова В.И. (2002) Нейропротективная терапия ишемического инсульта. Атмосфера. Нервные болезни, 1: 3–7 (http://www.atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles/nervo/an_1_2002_03.pdf).
• Ковалев Г.В. (1990) Ноотропные средства. Нижне-Волжское издательство, Волгоград, 368 с.
• Кресюн В.И., Рожковский Я.В. (1990) Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств. Бюл. эксп. биол. и мед., 110(7): 58–60.
• Скворцова В.И. (2000) Современные подходы к терапии ишемического инсульта. Междунар. журн. медицинской практики, 4: 33–34 (http://www.mediasphera.ru/mjmp/2000/4/r4-00-17.htm).
• Скворцова В.И. (2003) Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция. Вестник РАМН, 11: 74–81.
• Смеянович А.Ф., Шанько Ю.Т., Антинев И.П. и др. (1998) Лечение ноотропилом ишемических поражений головного мозга. Здравоохранение (МЗ Респ. Беларусь), 6: 64–66.
• Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. (1981) Thresholds in cerebral ischemia — the ischemic penumbra. Stroke, 12(6): 723–725.
• Benzi G., Pastoris O., Villa R.F., Giuffrida A.M. (1985) Influence of aging and exogenous substances on cerebral energy metabolism in posthypoglycemic recovery. Biochem. Pharmacol., 34(9): 1477–1483.
• Cohen S.A., Muller W.E. (1993) Effects of piracetam on N-methyl-D-aspartate receptor properties in the aged mouse brain. Pharmacology, 47(4): 217–222.
• De Deyn P.P., Reuck J.D., Deberdt W., Vlietinck R., Orgogozo J.M. (1997) Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Stroke, 28(12): 2347–2352 (http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/28/12/2347).
• De Reuck J., Van Vleymen B. (1999) The clinical safety of high-dose Piracetam — its use in the treatment of acute stroke. Pharmacopsychiatry, 32 (suppl. 1): 33–37.
• Diener H.C., Cortens M., Ford G., Grotta J., Hacke W., Kaste M., Koudstaal P.J., Wessel T. (2000) Lubeluzole in acute ischemic stroke treatment: A double-blind study with an 8-hour inclusion window comparing a 10-mg daily dose of lubeluzole with placebo. Stoke, 31(11): 2543–2551.
• Enderby P., Broeckx J., Hospers W., Schildermans F., Deberdt W. (1994) Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study. Clin. Neuropharmacol., 17(4): 320–331.
• Lees K.R. (1997) Cerestat and other NMDA antagonists in ischemic stroke. Neurology, 49(5 Suppl. 4): S66–S69.
• Fisher M. (1997) Characterizing the target of acute stroke therapy. Stroke, 28(4): 866–872.
• Fisher M., Jonas S., Sacco R.L., Jonas S. (1994) Prophylactic neuroprotection for cerebral ischemia. Stroke, 25(5): 1075–1080.
• Fleischman J.A. (1982) Piracetam’s effect on sickle and diabetic erythrocytes as demonstrated in enucleated human eye trabecular meshwork filterability studies: clinical implications. In: 10th International Symposium on Nootropic Agents, October 13, 1982, Paris, pp. 61–67.
• Ginsberg M.D. (1997) The new language of cerebral ischemia. AJNR Am. J. Neuroradiol., 18(8): 1435–1445.
• Ginsberg M.D., Pulsinelli W.A. (1994) The ischemic penumbra, injury thresholds, and the therapeutic window for acute stroke. Ann. Neurol., 36(4): 553–554.
• Ginsberg M.D., Reivich M., Giandomenico A., Greenberg J.H. (1977) Local glucose utilization in acute focal cerebral ischemia: local dysmetabolism and diaschisis. Neurology, 27(11): 1042–1048.
• Giurgea C. (1972) Vers une pharmacologie de l’activite integrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie. Actual. Pharmacol., 25: 115–156.
• Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J., Brainin M., Chamorro A., Lees K., Leys D., Kwiecinski H., Toni P., Langhorne P., Diener C., Hennerici M., Ferro J., Sivenius J., Gunnar N., Bath P., Olsen T.S., Gugging M.; European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee (2003) European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — update 2003. Cerebrovasc. Dis., 16(4): 311–337.
• Heiss W.D., Hebold I., Klinkhammer P., Ziffling P., Szelies B., Pawlik G., Herholz K. (1988) Effect of piracetam on cerebral glucose metabolism in Alzheimer’s disease measured by positron emission tomography. J. Cereb Blood Flow Metab., 8(4): 613–617.
• Hickenbottom S.L., Grotta J. (1998) Neuroprotective therapy. Semin. Neurol., 18(4): 485–492.
• Kessler J., Thiel A., Karbe H., Heiss W.D. (2000) Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients. Stoke, 31(9): 2112–2116 (http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/31/9/2112).
• Marchal G., Furlan M., Beaudouin V., Rioux P., Hauttement J.L., Serrati C., de la Sayette V., Le Doze F., Viader F., Derlon J.M., Baron J.C. (1996) Early spontaneous hyperperfusion after stroke. A marker of favourable tissue outcome? Brain, 119(Pt 2): 409–419.
• Moriau M., Crasborn L., Lavenne-Pardonge E., von Frenckell R., Col-Debeys C. (1993) Platelet anti-aggregant and rheological properties of piracetam. A pharmacodynamic study in normal subjects. Arzneimittelforschung, 43(2): 110–118.
• Muir K.W., Lees K.R. (1995) Initial experience with remacemide hydrochloride in patients with acute ischemic stroke. Ann. NY Acad. Sci., 765: 322–323.
• Muller W.E., Hartmann H., Koch S., Scheuer K., Stoll S. (1994) Neurotransmission in aging: therapeutic aspects. In: G. Racagni, N. Brunello, S.Z. Langer (Eds.) Recent advances in the treatment of neurodegenerative disorders and cognitive dysfunction (International Academy for Biomedical and Drug Research). Basel, Switzerland: Karger, pp. 166–173.
• Murayama M. (1979) Biochemical and physico-chemical alterations produced by piracetam on (sickle cell) blood. In: International Symposium on Nootropic Drugs, October 1979, Rio de Janeiro, pp. 205–210.
• Nalbandian R.M., Henry R.L., Burek C.L., Diglio C.A., Goldman A.I., Taylor G.W., Hoffman W.H. (1983) Diminished adherence of sickle erythrocytes to cultured vascular endothelium by piracetam. Am. J. Hematol., 15(2): 147–151.
• Pilch H., Muller W.E. (1988) Chronic treatment with piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged mice. Pharmacopsychiatry, 21(6): 324–325.
• Reuse-Blom S. (1979) Microcirculation of the pial vessels in the rabbit. Acta Cardiologia, 34: 35–36.
• Siesjo B.K. (1992) Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: Pathophysiology. J. Neurosurg., 77(2): 169–184.
• Stockmans F., Deberdt W., Nystrom A., Nystrom E., Stassen J.M., Vermylen J., Deckmyn H. (1998) Inhibitory effect of piracetam on platelet-rich thrombus formation in an animal model. Thromb. Haemost., 79(1): 222–227.
• Stoll G., Jander S., Schroeter M. (1998) Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions. Prog. Neurobiol., 56(2): 149–171.
• The Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC)
  (2000) Vasoactive drugs for acute stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD002839 (http://www.update-software.com/Abstracts/ab002839.htm) [Перевод реферата систематического обзора — см. Укр. мед. часопис, 2004, 2(40): 16–17 (http://www.umj.com.ua/pdf/40/umj_40_24.pdf)].
• Wahlgren N.G. (1995) Cytoprotective therapy for acute stroke. In: M Fisher (Ed.) Stroke Therapy. Boston: Butterworth and Heinemann, pp. 315–350.
• Wilby M.J., Hutchinson P.J. (2004) The pharmacology of chlormethiazole: a potential neuroprotective agent? CNS Drug Rev., 10(4): 281–294.
• Zhang R.L., Chopp M., Li Y., Zaloga C., Jiang N., Jones M.L., Miyasaka M., Ward P.A. (1994) Anti-ICAM-1 antibody reduces ischemic cell damage after transient middle cerebral artery occlusion in the rat. Neurology, 44(9): 1747–1751.

Адреса для листування:

Віничук Степан Мілентійович

01004, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ ПОЛУТЕНИ

Виничук Степан Милентьевич, Ильяш Т И, Прокопив М М

Резюме. Представлен анализ результатов экспериментальных и клинических исследований эффективности средств первичной и вторичной нейропротекции ишемической полутени в случае острого ишемического инсульта. На основании собранного клинического материала и данных литературы подтвержден широкий спектр терапевтического воздействия Ноотропила: нейропротекторный, метаболический, нейромедиаторный, вазоактивный, антиагрегантный, а также нейромодуляторный эффекты.

Ключевые слова: инфаркт мозга, ишемическая полутень, нейропротекция, Ноотропил, фармакологическая эффективность, показания к назначению

>NEUROPROTECTION OF ISCHEMIC PENUMBRA

Vinychuk S М, Illyash T I, Prokopiv M M

Summary. Data of the experimental and clinical studies on the primary and secondary prevention of ischemic penumbra in acute ischemic stroke are analyzed in the article. On the basis of the author’s clinical material and literature data, a wide spectrum of therapeutic action of Nootroopil is considered: neuroprotective, metabolic, neurotransmissive, vasoactive, antiplatelet and neuromodulatory effects.

Key words: cerebral infarction, ischemic penumbra, neuroprotection, Nootropil, efficacy