ВВЕДЕНИЕ
Каннабис (лат. Cannabis) — род травянистых растений семейства коноплевых (Cannabaceae), включающий несколько видов: конопля полезная, или посевная (Cannabis sativa), конопля индийская (Cannabis indica), конопля сорная (Cannabis ruderalis). Каннабис имеет богатую историю использования в качестве пищи (семена), материала для изготовления бумаги, ниток, одежды, обуви, веревок, канатов и тросов (стебли растения состоят из весьма прочных волокон), а также сырья для получения наркотических продуктов (марихуана, гашиш и др.) (http://ru.wikipedia.org/wiki/Cannabis; http://en.wikipedia.org/wiki/Cannabis). В далекое прошлое уходит и история терапевтического использования каннабиса, основные вехи которой описаны в обзоре P. Robson (2001) и представлены в следующем разделе.
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАННАБИСА
В МЕДИЦИНЕ
Имеются сведения, что еще 5000 лет назад в Китае каннабис применяли в качестве лекарственного средства при малярии, запоре, ревматической боли, родах, а в смеси с вином — для обезболивания при хирургических манипуляциях. Это растение широко использовали в медицинских целях в Азии, на Среднем Востоке, на юге Африки и в Южной Америке. А в ХIХ веке каннабис стал одним из наиболее широко применяемых лекарственных средств и в Европе. В Великобритании популяризацию лечебных свойств каннабиса связывают с работами ирландского ученого и врача W.B. O’Shaughnessy, который во время пребывания в Индии наблюдал терапевтические эффекты его применения в качестве обезболивающего, противосудорожного, спазмолитического, противорвотного и снотворного средства. В 1842 г. W.B. O’Shaughnessy опубликовал собственные результаты применения каннабиса, в которых также отметил миорелаксирующий, противосудорожный, анальгезирующий и противорвотный эффекты. После этой публикации использование каннабиса в медицинских целях быстро расширилось. В Англии средства на его основе вскоре стали «безрецептурными», а в 1854 г. были внесены и в Фармакопею США, после чего американский рынок наводнили лекарственные средства, содержащие каннабис.
Личный врач королевы Виктории J.R. Reynolds на основании своего более чем 30-летнего опыта в 1890 г. писал, что очищенная индийская конопля при условии осторожного применения является одним из наиболее ценных лекарственных средств. Он считал ее эффективной при многих заболеваниях, включая старческую бессонницу, невралгию, периодическую боль у женщин, мигрень, боль при подагре, клонические спазмы и некоторые эпилептиформные судороги при поражениях головного мозга, ночные судороги, астму, дисменорею и др.
Следует отметить, что J.R. Reynolds писал это в то время, когда пик использования каннабиса в качестве лекарственного средства уже проходил. И хотя в 1913 г. еще рекомендовали использовать каннабис, например при мигрени, его применение в медицине резко сократилось по разным причинам, наиболее важные из которых следующие: вариабельность активности лекарственных средств растительного происхождения и их нестабильность при хранении, возникновение непредсказуемых эффектов при приеме внутрь, растущая популярность парентеральных препаратов, появление сильных альтернативных средств синтетического происхождения, коммерческое давление, а также обеспокоенность в связи с использованием каннабиса в качестве развлечения.
Каннабис был объявлен вне закона в 1928 г. в результате ратификации Женевской конвенции 1925 г., а в последующем — и другими законодательными актами.
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ СИСТЕМЫ
В каннабисе идентифицированы более 400 химических веществ, однако основными действующими составляющими являются каннабиноиды — вещества, которые относят к арилзамещенным меротерпенам. Каннабиноиды содержатся в стеблях, листьях, цветках и семенах каннабиса, а также в смоле, секретируемой женскими растениями. Известно более 60 каннабиноидов, однако наиболее изученными являются 3 из них (Ashton C.H., 2001).
Каннабинол (cannabinol/CBN) идентифицирован в 1895 г., а каннабидиол (cannabidiol/CBD) — в 1934 г. Однако более важным стало открытие израильскими учеными R. Mechoulam и Y. Gaoni в 1964 г. основного психоактивного компонента каннабиса — дельта-9-тетрагидроканнабинола/ТГК (delta-9-tetrahydrocannabinol, tetrahydrocannabinol/THC, Δ9-tetrahydrocannabinol, Δ9-THC). Каннабинол и каннабидиол не являются психоактивными веществами. Эти и другие каннабиноиды оказывают аддитивное, синергическое или антагонистическое действие в отношение эффектов ТГК (Ashton C.H., 2001; Robson P., 2001).
Спустя 24 года после открытия ТГК, в 1988 г., W.A. Devane и соавторы описали его клеточную мишень, известную в настоящее время как каннабиноидный рецептор 1-го типа (CB1), а в 1990 г. L.A. Matsuda и соавторы представили результаты о молекулярном клонировании этого рецептора. В 1993 г. был идентифицирован каннабиноидный рецептор 2-го типа — CB2 (Robson P., 2001; Rodriguez de Fonseca F. et al., 2005).
Интенсивные исследования по изучению структуры и свойств естественных каннабиноидов параллельно с разработкой синтетических соединений, обладающих высокой активностью и стереоселективностью, позволили выявить основные физиологические функции, модулируемые этим классом веществ. Открытие каннабиноидных рецепторов и разработка высокоселективных мощных каннабимиметиков способствовали идентификации семейства липидных трансмиттеров, служащих естественными лигандами CB1, — эндогенных каннабисподобных веществ, или эндогенных каннабиноидов (эндоканнабиноидов). Эндоканнабиноиды представляют собой небольшого размера молекулы — производные арахидоновой кислоты. К основным эндоканнабиноидам относятся: арахидоноилэтаноламид (arachidonoylethanolamide/AEA), или анандамид (anandamide) (от санскритского ananda — блаженство), который был идентифицирован в 1992 г., и 2-арахидоноилглицерол (2-arachidonoylglycerol/2-AG), идентифицированный в 1995 г. Было установлено, что физиологические свойства эндоканнабиноидов очень схожи с таковыми синтетических каннабимиметиков. А последующее описание сложных биохимических путей синтеза, высвобождения, транспорта и деградации эндоканнабиноидов завершили формирование представлений о новой сигнальной системе, которая получила название эндогенной каннабиноидной, или эндоканнабиноидной (Rodriguez de Fonseca F. et al., 2005).
В настоящее время общепризнанно, что эндогенная каннабиноидная система является универсальной липидной сигнальной системой, которая возникла на ранних этапах эволюции и выполняет важные регуляторные функции в организме всех позвоночных. Согласно последним результатам физиологических, фармакологических и анатомических (высокого разрешения) исследований основной физиологический эффект каннабиноидов заключается в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров посредством активации пресинаптических CB1, расположенных на различного типа терминалях аксонов в головном мозге. CB1 относятся к семейству G-протеинсвязанных рецепторов и широко представлены в областях головного мозга, функции которых связаны с контролем двигательной деятельности, когнитивными функциями, эмоциональными реакциями, мотивированным поведением и гомеостазом (базальные ганглии, включая бледный шар и черное вещество; структуры лимбической, включая гиппокамп, и паралимбической системы; мозжечок; кора головного мозга, в частности — задняя поясная (posterior cingulate gyrus) и парагиппокампальная (parahippocampal gyrus) извилины левого полушария). Вне головного мозга эндоканнабиноидная система является одним из ключевых модуляторов автономной нервной системы, иммунной системы (каннабиноидные рецепторы обнаружены на лейкоцитах) и микроциркуляторном русле. Эндоканнабиноиды высвобождаются по мере надобности (on demand) посредством рецепторстимулируемого расщепления мембранных липидных прекурсоров и служат в качестве ретроградных сигнальных мессенджеров в ГАМК(гамма-аминомасляная кислота)- и глутаматэргических синапсах, а также модуляторов постсинаптической нейротрансмиссии, взаимодействуя с другими нейротрансмиттерами, включая допамин. Эндоканнабиноиды транспортируются внутрь клетки специфической системой захвата и инактивируются при участии двух хорошо изученных энзимов — гидролазы амидов жирных кислот (fatty acid amide hydrolase/FAAH) и моноацилглицероллипазы (monoacylglycerol lipase). Последние достижения в области фармакологии позволили синтезировать большое количество соединений, мишенью которых являются различные образования эндоканнабиноидной системы — агонисты и антагонисты каннабиноидных рецепторов, блокаторы захвата анандамида и мощные селективные ингибиторы деградации эндоканнабиноидов. Эти новые инструменты позволили исследовать физиологическую роль эндоканнабиноидов и открыли новые стратегии в лечении пациентов с болью, ожирением, неврологическими заболеваниями, включая рассеянный склероз (РС), психическими расстройствами, в том числе тревожными расстройствами и зависимостью от психоактивных веществ (Robson P., 2001; Freund T.F. et al., 2003; Чурюканов М.В., Чурюканов В.В., 2004; Crippa J.A. et al., 2004; Katona S. et al., 2005; Rodriguez de Fonseca F. et al., 2005; http://en.wikipedia.org/wiki/Cannabinoids).
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ КАННАБИНОИДОВ
В НЕВРОЛОГИИ
В США с 1985 г. для ограниченного медицинского применения доступен синтетический ТГК в форме капсул — дронабинол[1] [dronabinolum, dronabinol]. А в Великобритании разрешен для практического применения синтетический аналог ТГК набилон [nabilonum, nabilone], который появился на фармацевтическом рынке в 1983 г. Однако показания для его применения ограничены тошнотой и рвотой вследствие цитотоксической химиотерапии, не устраняемых традиционными противорвотными средствами (Robson P., 2001). С 2000 г. в Великобритании также доступны три лекарственных экстракта каннабиса для сублингвального использования, содержащие в качестве основных каннабиноидов ТГК, каннабидиол или комбинацию обоих веществ в соотношении 1:1 (Notcutt W. et al., 2004). В апреле 2005 г. в Канаде было получено разрешение на маркетинг препарата Sativex — спрея для орошения слизистой оболочки полости рта, содержащего ТГК и каннабидиол и предназначенного для купирования болевого синдрома у пациентов с РС (http://en.wikipedia.org/wiki/Dronabinol).
Какие же доказательства эффективности применения препаратов каннабиса/каннабиноидов в неврологической практике существуют на сегодняшний день? Поскольку для клинических исследований в качестве золотого стандарта признано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание (Мальцев В.И. и соавт., 2002), в данном разделе представлены наиболее значимые результаты таких исследований препаратов каннабиса или каннабиноидов, выявленные с помощью электронного поиска в базе данных Национальной библиотеки медицины США (http://www.pubmed.gov).
Рассеянный склероз
Количество опубликованных результатов рандомизированных контролируемых испытаний[2] каннабиса и каннабиноидов наибольшее именно при этом неврологическом заболевании. Основываясь на наблюдениях, согласно которым марихуана уменьшает спастичность у пациентов с РС, J.T. Ungerleider и соавторы (1987) провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное[3] клиническое испытание ТГК у 13 пациентов с РС и спастичностью. Участники испытания в рандомизированном порядке получали ТГК в возрастающей дозе (от 2,5 до 15 мг) на протяжении 5 дней, а затем, спустя 2 дня периода вымывания[4], — плацебо, также на протяжении 5 дней. Установлено, что при применении ТГК в дозах выше 7,5 мг уменьшение спастичности согласно субъективной оценке пациентами было более существенным по сравнению с плацебо. Авторы сделали вывод об эффективности ТГК для уменьшения спастичности при РС в случае резистентности к другим терапевтическим вмешательствам.
Однако в более поздних исследованиях такой благоприятный эффект каннабиноидов в отношении спастичности при РС не нашел однозначного подтверждения. Так, J. Killestein и соавторы (2002) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное испытание с участием 16 пациентов с РС и тяжелой спастичностью с целью изучить безопасность, переносимость и эффективность перорального применения ТГК и экстракта Cannabis sativa. Установлено, что оба средства в целом являются безопасными, но побочные явления чаще возникают при применении экстракта. По сравнению с плацебо ни лечение ТГК, ни экстрактом не уменьшало спастичности. А общее впечатление пациентов о лечении ухудшалось и при применении ТГК, и экстракта.
В 2003 г. опубликованы результаты исследования CAMS (Cannabinoids in multiple sclerosis) — наиболее крупного рандомизированного контролируемого испытания по изучению терапевтической эффективности каннабиноидов (Zajicek J. et al., 2003). Исследование было проведено в 33 центрах в Великобритании. В него было включено 667 пациентов с РС и спастичностью, которым перорально назначали экстракт каннабиса (n=211), ТГК (n=206) или плацебо (n=213). Длительность испытания — 15 нед. Основная оценка исхода — изменение суммарных показателей спастичности по шкале Эшуорта (Ashworth scale). Полученные результаты обрабатывали на основе анализа в соответствии с намерением применить вмешательство[5] (ITT-анализ). Закончили исследование 611 пациентов. Терапевтического эффекта каннабиноидов в отношении основного исхода не выявлено (p=0,40). Редукция суммарного показателя шкалы Эшуорта в среднем составила (по сравнению с плацебо): при лечении экстрактом каннабиса — 0,32 (95% доверительный интервал (ДИ)[6] — от –1,04 до 1,67), при приеме ТГК — 0,94 (от –0,44 до 2,31). Вместе с тем терапевтическая эффективность каннабиноидов в отношении спастичности и боли была установлена по отчетам пациентов (p=0,003): улучшение в отношении уменьшения спастичности отметил 61% участников, принимавших экстракт (n=121; 95% ДИ — 54,6–68,2), 60% — ТГК (n=108; 52,5–66,8) и 46% — плацебо (n=91; 39,0–52,9). Авторы сделали выводы, что лечение каннабиноидами не оказывает благоприятного эффекта в отношении спастичности при оценке степени ее выраженности по шкале Эшуорта. Вместе с тем улучшение подвижности и субъективное уменьшение выраженности боли свидетельствуют о том, что применение каннабиноидов может быть клинически значимым.
А в декабре 2005 г. J.P. Zajicek и соавторы опубликовали результаты оценки эффективности и безопасности длительного применения каннабиноидов (препарата Cannador — экстракта каннабиса, содержащего в качестве основных каннабиноидов ТГК и каннабидиол, и препарата Marinol — синтетического ТГК дронабинола), полученные в ходе продолжения описанного выше исследования CAMS, то есть в период последующего наблюдения[7] продолжительностью 12 мес. В результате ITT-анализа данных у 80% пациентов, завершивших исследование, были получены доказательства некоторого терапевтического эффекта в отношении оценки степени выраженности спастичности по шкале Эшуорта (p=0,04–0,01). Степень редукции симптома в среднем составила: при приеме ТГК — 1,82 (n=154; 95% ДИ — 0,53–3,12), экстракта каннабиса — 0,10 (n=172; 95% ДИ от –0,99 до 1,19), плацебо — –0,23 (n=176; 95% ДИ от –1,41 до 0,94). Также были получены некоторые свидетельства эффективности ТГК в отношении ряда показателей инвалидности (вторичные оценки исходов). Серьезных побочных эффектов не отмечали. Отзывы пациентов о лечении каннабиноидами в целом были благоприятными. По мнению авторов, эти результаты представляют ограниченные доказательства эффективности продолжительного лечения каннабиноидами и свидетельствуют в пользу организации длительного плацебо-контролируемого испытания.
Целью исследователей из Оксфорда (Wade D.T. et al., 2004) было оценить эффективность экстракта каннабиса в отношении ряда симптомов при РС. В двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с параллельными группами испытание, проведенное в 3 центрах, были привлечены 160 амбулаторных пациентов с РС, испытывающих серьезные проблемы в связи с наличием одного из следующих симптомов: спастичность, спазмы, нарушения функции мочевого пузыря, тремор, боль. В качестве вмешательств применяли плацебо или экстракт всего растения (whole-plant extract) в форме спрея для орошения слизистой оболочки полости рта, содержащий равное количество ТГК и каннабидиола (препарат Sativex), в дозе 2,5–120 мг/сут в несколько приемов. Основная оценка исхода — количество баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) относительно каждого значимого для пациента симптома. Дополнительные оценки включали: показатели ВАШ относительно оценки других симптомов, а также оценки степени инвалидности, когнитивных функций, настроения, сна и усталости. В результате вмешательств выраженность основного симптома уменьшилась с 74,36±11,1 до 48,89±22,0 балла (M±m) при приеме экстракта и с 74,31±12,5 до 54,79±26,3 — при приеме плацебо (различия статистически незначимы). Выраженность спастичности по ВАШ значимо уменьшилась при приеме экстракта по сравнению с плацебо (p=0,001). Существенных побочных эффектов в отношении когнитивных функций или настроения не выявлено, а признаки токсичности в целом были незначительно выраженными.
Эффект применения внутрь стандартизованного экстракта Cannabis sativa у пациентов с РС и спастичностью, плохо контролируемой с помощью традиционных методов лечения, изучали в исследовании, проведенном в Швейцарии (Vaney C. et al., 2004). В проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное испытание были включены 57 амбулаторных пациентов, которые принимали экстракт в форме капсул (стандартизованный по содержанию ТГК и каннабидиола — соответственно 2,5 и 0,9 мг) в суточной дозе 15–30 мг (ТГК) или плацебо. Период активного лечения составлял 14 дней. Оценки исходов включали: ежедневные отчеты пациентов о частоте спазмов и выраженности спастичности, показатели шкалы Эшуорта, индекс подвижности (Rivermead Mobility Index), других функциональных и психологических тестов. Согласно ITT-анализу данных 50 пациентов статистически значимых различий между эффектами активного лечения и плацебо не выявлено. Однако прослежена тенденция в пользу бόльшей эффективности активного лечения в отношении частоты возникновения спазмов, подвижности и сна. Побочные явления, чаще отмечаемые в период активного лечения, в целом были легкими. Авторы считают, что применение стандартизованного экстракта Cannabis sativa у пациентов с РС и спастичностью в случае резистентности к другим лекарственным средствам может способствовать снижению частоты спазмов и улучшению подвижности при переносимых побочных эффектах.
В Дании K.B. Svendsen и соавторы (2004) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное испытание с целью оценить эффективность перорального применения синтетического ТГК — дронабинола — при центральной боли у пациентов с РС. В исследовании приняли участие 24 пациента в возрасте 23–55 лет. Участникам испытания назначали дронабинол в максимальной дозе 10 мг/сут или плацебо на протяжении 3 нед (продолжительность периода вымывания — 3 нед). В качестве основной оценки исхода служило среднее значение выраженности спонтанной боли, определяемой по числовой оценочной шкале на последней неделе лечения. Установлено статистически значимое снижение этого показателя при лечении дронабинолом по сравнению с плацебо (соответственно 4,0 (2,3–6,0) и 5,0 (4,0–6,4); p=0,02), а также повышение среднего показателя уменьшения выраженности боли (по числовой оценочной шкале) (3,0 (0–6,7) против >0 (0–2,3), p=0,035). Показатель NNT[8] для уменьшения выраженности боли на 50% составил 3,5 (95% ДИ — 1,9–24,8). Преимущества активного лечения по сравнению с плацебо установлены и по двум пунктам шкалы оценки качества жизни SF-36 (физическая боль и психическое здоровье). Функциональные возможности пациентов с РС не изменились. Побочные явления, включая головокружение, чаще отмечали при приеме дронабинола по сравнению с плацебо на протяжении 1-й недели лечения. Авторы пришли к заключению, что дронабинол обладает умеренным, но клинически значимым, анальгезирующим эффектом при центральной боли у пациентов с РС. А в повторной публикации результатов этого исследования авторы особо подчеркнули значимость анальгетического эффекта дронабинола, хотя и умеренного, у пациентов с РС в связи со сложностью в лечении при этой патологии (Svendsen K.B. et al., 2005).
Нейропатическая боль
Целью исследования D.T. Wade и соавторов (2003) было определить, насколько лекарственные экстракты каннабиса могут уменьшать выраженность нейрогенных симптомов в случае резистентности к стандартной терапии, а также количественно оценить побочные эффекты. Дизайн исследования представлял собой серию двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных исследований с периодами вмешательства продолжительностью 2 нед. В исследовании приняли участие 24 амбулаторных пациента: с РС (18), травмами спинного мозга (4), повреждениями плечевого сплетения (1) и ампутацией конечности вследствие нейрофиброматоза (1). В домашних условиях пациенты принимали плацебо или экстракты всего растения, содержащие в качестве основных каннабиноидов ТГК, каннабидиол, каннабидиол и ТГК в соотношении 1:1, в форме сублингвального спрея в дозах, определяемых путем титрования до уменьшения выраженности симптома или появления нежелательных эффектов (в диапазоне 2,5–120 мг/сут). Пациенты ежедневно регистрировали выраженность симптома, общее самочувствие и показатели токсичности с использованием ВАШ. В конце каждого периода вмешательства наблюдатель оценивал тяжесть и частоту возникновения симптомов по цифровым оценочным шкалам, проводил измерения степени инвалидности (индекс Бартеля — Barthel Index), оценивал настроение и когнитивные функции, а также фиксировал побочные явления. Согласно результатам исследования эффективность экстрактов по сравнению с плацебо в отношении уменьшения выраженности болевого синдрома значимо больше. У ряда пациентов при приеме экстрактов отмечали уменьшение выраженности таких симптомов, как нарушения мочеиспускания, мышечные спазмы и спастичность. У 3 пациентов выявлена транзиторная гипотензия и интоксикация при быстром повышении дозы экстракта, содержащего ТГК. Авторы пришли к следующим выводам: лекарственные экстракты каннабиса могут быть эффективными при нейрогенных симптомах в случае резистентности к стандартным видам терапии; нежелательные побочные эффекты предсказуемы и, как правило, хорошо переносятся; для подтверждения результатов исследования необходимо проведение более крупных исследований.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном испытании W. Notcutt и соавторы (2004) изучали эффективность, переносимость и безопасность применения экстрактов каннабиса у пациентов с хронической, в основном нейропатической, болью и связанными с ней симптомами. Три экстракта, содержащие в качестве основных каннабиноидов ТГК, каннабидиол или комбинацию обоих веществ в соотношении 1:1, применяли в течение 12 нед. Установлено, что экстракты, содержащие ТГК, обладали наибольшей эффективностью относительно контроля симптомов. Побочные эффекты в основном были нетяжелыми и ненамного отличались от таковых при применении других психоактивных средств, используемых при хроническом болевом синдроме.
J.S. Berman и соавторы (2004) изучали эффективность лекарственных средств на основе каннабиса при лечении пациентов с хронической болью, обусловленной авульсией корешков плечевого сплетения. Это патологическое состояние является хорошей моделью центральной нейропатической боли у человека, поскольку представляет необычайно однородную группу в смысле анатомической локализации повреждения, описания болевых ощущений и демографических характеристик пациентов. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном испытании приняли участие 48 пациентов с авульсией по крайней мере одного корешка и исходной выраженностью боли, равной 4 и более по 11-балльной шкале. У всех пациентов отмечена резистентность к текущей терапии анальгетиками. За вводным периодом длительностью 2 нед следовали 3 периода вмешательства длительностью 2 нед, в течение каждого из которых пациенты получали одно из трех средств в форме спрея для орошения слизистой оболочки полости рта — плацебо или два препарата Cannabis sativa — экстрактов всего растения — GW-1000-02 (препарат Sativex), содержащий ТГК и каннабидиол в соотношении примерно 1:1, и GW-2000-02, содержащий в основном ТГК. Основная оценка исхода — снижение на 2 пункта среднего значения выраженности боли на протяжении последних 7 дней периода вмешательства. Дополнительные оценки исхода включали оценки качества жизни, связанные с болевым синдромом. Эффективности экстрактов в отношении основной оценки исхода не выявлено. Однако и уменьшение выраженности боли и улучшение сна при приеме экстрактов были статистически значимыми. Изученные средства в целом хорошо переносились пациентами, а побочные эффекты при их применении (включая реакции типа интоксикации) были в основном легкими или средней степени тяжести и разрешались спонтанно. Авторы делают вывод о том, что для подтверждения клинической значимости улучшения, отмечаемого при лечении пациентов с нейропатической болью препаратами каннабиса, необходимо проведение исследований большей продолжительности.
M. Karst и соавторы (2003) изучали анальгезирующую активность и безопасность синтетического каннабиноида CT-3 при лечении пациентов с хронической нейропатической болью. В экспериментальных исследованиях на животных установлен отчетливый антиаллодинический (аллодиния — восприятие неболевого воздействия как болевого) и анальгезирующий эффект препарата при отсутствии типичных побочных эффектов каннабиноидов. Эти данные и потенциальная возможность использования CT-3 в качестве анальгетика в случае резистентности к традиционным лекарственным средствам при нейропатической боли и явились обоснованием клинического исследования. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное испытание было проведено в Германии с мая по сентябрь 2002 г. В нем принял участие 21 пациент (8 женщин и 13 мужчин) в возрасте 29–65 лет (в среднем — 51 год) с проявлениями хронической нейропатической боли на протяжении по крайней мере 6 мес — гипералгезией (n=21) и аллодинией (n=7). В качестве основных оценок исходов использовали значения ВАШ и вербальной оценочной шкалы оценки боли, показатели витальных функций, биохимические показатели крови, ЭКГ и др. В исследовании была установлена бóльшая эффективность CT-3 по сравнению с плацебо в отношении редукции хронической нейропатической боли. Существенных побочных эффектов не выявлено.
Экстрапирамидные и другие двигательные нарушения
Невральные механизмы, лежащие в основе развития дистонии, включают нарушения в области базальных ганглиев — в частности гиперактивацию латерального сегмента бледного шара (lateral globus pallidus/GPl). Каннабиноидные рецепторы располагаются пресинаптически на терминалях ГАМК-ергических нейронов в области GPl, где их активация приводит к редукции обратного нейронального захвата ГАМК. Итак, стимуляция каннабиноидных рецепторов может снижать гиперактивность GPl и таким образом уменьшать дистонию. Основываясь на этой гипотезе, S.H. Fox и соавторы (2002) провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное испытание с применением синтетического агониста каннабиноидных рецепторов набилона у пациентов с генерализованной и сегментарной первичной дистонией, однако не выявили в результате лечения значимой редукции симптомов заболевания.
Считают, что и при леводопа-индуцированной дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона GPl находится в состоянии гиперактивации. Стимуляция каннабиноидных рецепторов в области GPl уменьшает обратный нейрональный захват ГАМК и усиливает ГАМК-трансмиссию, что может способствовать уменьшению выраженности дискинезии. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном испытании (n=7) K.A. Sieradzan и соавторы (2001) установили, что агонист каннабиноидных рецепторов набилон значимо уменьшает выраженность леводопа-индуцированной дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона.
Базируясь на обнадеживающих результатах проведенных ранее исследований, P. Consroe и соавторы (1991) изучили эффективность и безопасность применения каннабидиола у 15 пациентов с болезнью Гентингтона. Эффекты каннабидиола, применяемого внутрь в дозе 10 мг/кг/сут на протяжении 6 нед, или плацебо (кунжутное масло) оценивали еженедельно в рамках двойного слепого рандомизированного перекрестного испытания. Сравнение эффектов каннабидиола и плацебо в отношении тяжести хореи и других исходов, а также побочных эффектов, данных лабораторных тестов и иных показателей оценки безопасности не выявили статистически или клинически значимых различий. Авторы сделали вывод о неэффективности применения каннабидиола у этой категории пациентов.
Травмы головного и спинного мозга
В Израиле N. Knoller и соавторы (2002) провели проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое испытание (II фаза[9]) с целью установить эффективность и безопасность внутривенного применения дексанабинола (dexanabinol, HU-211) при тяжелой закрытой черепно-мозговой травме. В исследование были включены 67 пациентов в возрасте 16–65 лет и оценкой по шкале комы Глазго (Glasgow Coma Scale) в пределах 4–8 баллов. В палатах интенсивной терапии непрерывно измеряли внутричерепное давление (ВЧД), церебральное перфузионное давление (ЦПД), артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Регистрировали побочные явления вмешательства. Клинические исходы оценивали с помощью шкалы исходов Глазго (Glasgow outcome scale) на протяжении периода последующего наблюдения продолжительностью 6 мес. В группе активного лечения отмечали высокозначимое уменьшение продолжительности времени, при котором величина ВЧД составляла >25, ЦПД <50, систолического АД <90 мм рт. ст. Характер и частота возникновения побочных явлений в обеих группах были сопоставимы. Количество пациентов, достигших хороших неврологических исходов по данным шкалы исходов Глазго, составило на 21 и 14% больше в группе активного лечения соответственно через 3 и 6 мес (p<0,03 и p<0,14). Авторы считают, что применение дексанабинола при тяжелой черепно-мозговой травме безопасно и характеризуется хорошей переносимостью. У пациентов, получавших дексанабинол, удавалось достичь лучшего контроля соотношения ВЧД/ЦПД, а также отмечена тенденция к улучшению неврологического исхода.
M. Maurer и соавторы (1990) провели двойное слепое сравнительное исследование эффективности применения внутрь ТГК в дозе 5 мг, кодеина в дозе 50 мг или плацебо у пациента со спастичностью и болевым синдромом вследствие травмы спинного мозга. Три вмешательства применяли по 18 раз каждое в рандомизированном и сбалансированном порядке. ТГК и кодеин проявляли более выраженный анальгезирующий эффект по сравнению с плацебо. Только ТГК продемонстрировал значимый благоприятный эффект в отношении спастичности. В используемых дозах ТГК не вызывал нарушений сознания.
Эпилепсия
Мы выявили только одно клиническое испытание, посвященное применению каннабиноидов при эпилепсии, результаты которого были опубликованы еще в 1980 г. (Cunha J.M. et al., 1980). В первой фазе исследования 8 здоровым добровольцам назначали каннабидиол в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 30 дней. Другие 8 добровольцев получали такое же количество идентичных капсул, содержащих глюкозу в качестве плацебо (двойной слепой метод). С интервалом в 1 нед проводили неврологическое и физикальное обследование, анализы крови и мочи, записывали электрокардиограмму и электроэнцефалограмму. Во вторую фазу исследования были включены 15 пациентов со вторично генерализованной эпилепсией с локализацией фокуса патологической активности в височной доле мозга, которые были рандомизированы на 2 группы. В соответствии с двойным слепым методом каждый пациент получал каннабидиол в дозе 200–300 мг/сут или плацебо на протяжении 4,5 мес. Клинические и лабораторные исследования, а также электроэнцефалографию и электрокардиографию выполняли с 15- или 30-дневным интервалом. Во время исследования пациенты продолжали принимать противоэпилептические препараты, назначенные до проведения эксперимента, несмотря на то что с помощью этих средств больше не удавалось контролировать симптомы заболевания. Переносимость каннабидиола была хорошей как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией, а признаков токсичности или серьезных побочных эффектов не зарегистрировано. На протяжении эксперимента у 4 из 8 пациентов, принимавших каннабидиол, не отмечали припадков, а еще у 3 пациентов клиническое состояние частично улучшилось. Каннабидиол оказался неэффективным у 1 пациента. Клиническое состояние 7 пациентов, принимавших плацебо, не изменилось, а 1 — заметно улучшилось.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента открытия в 1992 г. первого эндоканнабиноида — анандамида — объем информации о физиологической роли эндоканнабиноидной системы и ее значении при патологии значительно возрос. Эта сигнальная система рассматривается как одна из важнейших в нейробиологии. Интенсивные фармакологические исследования, основанные на этой информации, за очень короткое время увенчались разработкой мощных селективных средств, мишень которых — эндогенная каннабиноидная система. Это открыло новые перспективы в понимании и лечении таких значимых заболеваний и патологических состояний, как рак, боль, нейродегенерация, тревожные расстройства и зависимость от психоактивных веществ (Rodriguez de Fonseca F. et al., 2005).
Во многочисленных рандомизированных контролируемых испытаниях продемонстрирована эффективность каннабиноидов при различной неврологической патологии, в том числе и такой, при которой в настоящее время ощущается острый недостаток эффективных терапевтических подходов. Однако, как отмечают P. Schwenkreis и M. Tegenthoff (2003) в обзорной работе, посвященной терапевтическому применению каннабиноидов в неврологии, этих данных явно недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение каннабиноидов при каком-либо неврологическом заболевании в качестве стандартной терапии.
Остаются окончательно нерешенными такие вопросы, как оптимальный выбор каннабиноида при той или иной патологии, а также способа его введения и дозы, соотношение терапевтических эффектов и побочных явлений, лекарственное взаимодействие (Robson P., 2001; Schwenkreis P., Tegenthoff M., 2003). Дать ответы на эти вопросы призваны будущие рандомизированные клинические испытания препаратов каннабиса, синтетических каннабиноидов и других лекарственных средств, мишенью которых станут различные звенья эндоканнабиноидной системы.
ЛИТЕРАТУРА
- Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) (2002) Клинические испытания лекарств. МОРИОН, К., 352 с.
- Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.) (2001) Глоссарий руководства для составителей Кокрановских обзоров. Версия 4.1. Укр. мед. часопис, 1(21): 115–135 (http://www.umj.kiev.ua/pdf/21/umj_21_1065.pdf) [см. также: http://www.cochrane.ru/cochrane/glossary.htm; Higgins J.P.T., Green S. (Eds) (2005) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 [updated May 2005] (http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm)].
- Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. (2004) Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы. Экспериментальная и клиническая фармакология, 67(2): 70–78 (http://www.painstudy.ru/matls/treat/churukan.htm).
- Ashton C.H. (2001) Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br. J. Psychiatry, 178: 101–106 (http://bjp.rcpsych.org/cgi/reprint/178/2/101.pdf).
- Berman J.S., Symonds C., Birch R. (2004) Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain, 112(3): 299–306.
- Consroe P., Laguna J., Allender J., Snider S., Stern L., Sandyk R., Kennedy K., Schram K. (1991) Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. Pharmacol. Biochem. Behav., 40(3): 701–708.
- Crippa J.A., Zuardi A.W., Garrido G.E., Wichert-Ana L., Guarnieri R., Ferrari L., Azevedo-Marques P.M., Hallak J.E., McGuire P.K., Filho Busatto G. (2004) Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow. Neuropsychopharmacology, 29(2): 417–426.
- Cunha J.M., Carlini E.A., Pereira A.E., Ramos O.L., Pimentel C., Gagliardi R., Sanvito W.L., Lander N., Mechoulam R. (1980) Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology, 21(3): 175–185.
- Fox S.H., Kellett M., Moore A.P., Crossman A.R., Brotchie J.M. (2002) Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Mov. Disord., 17(1): 145–149.
- Freund T.F., Katona I., Piomelli D. (2003) Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol. Rev., 83(3): 1017–1066 (http://physrev.physiology.org/cgi/content/full/83/3/1017).
- Karst M., Salim K., Burstein S., Conrad I., Hoy L., Schneider U. (2003) Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA, 290(13): 1757–1762 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/290/13/1757).
- Katona S., Kaminski E., Sanders H., Zajicek J. (2005) Cannabinoid influence on cytokine profile in multiple sclerosis. Clin. Exp. Immunol., 140(3): 580–585.
- Killestein J., Hoogervorst E.L., Reif M., Kalkers N.F., Van Loenen A.C., Staats P.G., Gorter R.W., Uitdehaag B.M., Polman C.H. (2002) Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology, 58(9): 1404–1407.
- Knoller N., Levi L., Shoshan I., Reichenthal E., Razon N., Rappaport Z.H., Biegon A. (2002) Dexanabinol (HU-211) in the treatment of severe closed head injury: a randomized, placebo-controlled, phase II clinical trial. Crit. Care Med., 30(3): 548–554.
- Maurer M., Henn V., Dittrich A., Hofmann A. (1990) Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 240(1): 1–4.
- Notcutt W., Price M., Miller R., Newport S., Phillips C., Simmons S., Sansom C. (2004) Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ‘N of 1’ studies. Anaesthesia, 59(5): 440–452.
- Robson P. (2001) Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br. J. Psychiatry, 178: 107–115 (http://bjp.rcpsych.org/cgi/reprint/178/2/107.pdf).
- Rodriguez de Fonseca F., Del Arco I., Bermudez-Silva F.J., Bilbao A., Cippitelli A., Navarro M. (2005) The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol., 40(1): 2–14 (http://alcalc.oxfordjournals.org/cgi/content/full/40/1/2).
- Schwenkreis P., Tegenthoff M. (2003) Therapeutic use of cannabinoids in neurology. Schmerz, 17(5): 367–373.
- Sieradzan K.A., Fox S.H., Hill M., Dick J.P., Crossman A.R., Brotchie J.M. (2001) Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease: a pilot study. Neurology, 57(11): 2108–2111.
- Svendsen K.B., Jensen T.S., Bach F.W. (2004) Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ, 329(7460): 253. (http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/329/7460/253).
- Svendsen K.B., Jensen T.S., Bach F.W. (2005) Effect of the synthetic cannabinoid dronabinol on central pain in patients with multiple sclerosis — secondary publication. Ugeskr. Laeger, 167(25–31): 2772–2774.
- Ungerleider J.T., Andyrsiak T., Fairbanks L., Ellison G.W., Myers L.W. (1987) Delta-9-THC in the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis. Adv. Alcohol Subst. Abuse, 7(1): 39–50.
- Vaney C., Heinzel-Gutenbrunner M., Jobin P., Tschopp F., Gattlen B., Hagen U., Schnelle M., Reif M. (2004) Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult. Scler., 10(4): 417–424.
- Wade D.T., Makela P., Robson P., House H., Bateman C. (2004) Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult. Scler., 10(4): 434–441.
- Wade D.T., Robson P., House H., Makela P., Aram J. (2003) A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin. Rehabil., 17(1): 21–29.
- World Health Organization (2002) International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances. WHO, Geneva, 1695 p.
- Zajicek J., Fox P., Sanders H., Wright D., Vickery J., Nunn A., Thompson A.; UK MS Research Group (2003) Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 362(9395): 1517–1526.
- Zajicek J.P., Sanders H.P., Wright D.E., Vickery P.J., Ingram W.M., Reilly S.M., Nunn A.J., Teare L.J., Fox P.J., Thompson A.J. (2005) Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 76(12): 1664–1669 (http://jnnp.bmjjournals.com/cgi/content/full/76/12/1664).
Адрес для переписки:
Юрьев Константин Леонидович
Редакция журнала «Український медичний
часопис»
01001, Киев, а/я «В»-82
E-mail: [email protected]
>ЕНДОГЕННА КАНАБІНОЇДНА СИСТЕМА — НОВИЙ ПЕРСПЕКТИВНИЙ ОБ’ЄКТ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОГО ВПЛИВУ ПРИ ХВОРОБАХ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ?Резюме. Викладено загальні уявлення про структурно-функціональну організацію ендогенної канабіноїдної системи, а також найбільш значущі результати рандомізованих контрольованих випробувань канабіноїдів природного і синтетичного походження при неврологічних захворюваннях.
Ключові слова: канабіноїди, ендогенна канабіноїдна система, ендоканабіноїдна система, хвороби нервової системи, розсіяний склероз, нейропатичний біль, рухові порушення
Summary. Review article briefly represents a concept of the endogenous cannabinoid system structural-functional organization, as well as most important results of the randomized controlled trials of natural plant and synthetic cannabinoids in neurological diseases.
Key words: cannabinoids, endogenous cannabinoid system, endocannabinoid system, neurological diseases, multiple sclerosis, neuropathic pain, movement disorders
