Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ

Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из приоритетных форм патологии нерв­ной системы (Грицай Н.М., 1996; Горбань Є.М. та співавт., 1998; Григорова И.А., 1998; Волошин П.В., Тайцлин В.И., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Мищенко Т.С., 2001; Дзяк Л.А. и соавт., 2002; Кузнецова С.М., 2003; Яворська В.О., 2003; Дубенко О.Є., 2004; Зозуля І.С. та співавт., 2005).

Сегодня очень актуальным является вопрос доинсультной патологии головного мозга, ранних и даже начальных форм цереброваскулярных заболеваний, когда патологические процессы еще обра­тимы, а патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия помогают надолго сохранить человеку активную жизнедеятельность и возможность отдалить риск возникновения мозгового инсульта (Мищенко Т.С., 2001; Волошин П.В., Малахов В.О., 2003; Руденко А.Ю. та співавт., 2003; Малахов В.О., 2004).

Проблема инсульта и его последствий в Украине является ведущей в оценке состояния здоровья населения (Мищенко Т.С., 2000; Коваленко В.М., Лутай М.І., 2005). Высокая медико-социальная значимость острой цереброваскулярной патологии объясняется значительным удельным весом в структуре основных показателей здоровья населения: заболеваемости, смертности и инвалидности (Горбань Є.М. та співавт., 1998; Мищенко Т.С., 2000; Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж., 2001). Частота возникновения инсульта в Украине по данным разных авторов варьирует от 110 до 130 тыс. и более случаев в течение 1 года (Мищенко Т.С., 2000; Руденко А.Ю. та співавт., 2003). За последние годы в Украине сохраняется тенденция повышения заболеваемости инсультом, то есть увеличения количе­ства больных с впервые возникшим инсультом — от 167,5 на 100 тыс. в 1991 г. до 286,9 на 100 тыс. в 1999 г. (Передерий В.Г. и соавт., 2001) — на фоне некоторого снижения распространенности инсульта (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). С учетом увеличения в популяции удельного веса лиц пожилого и старческого возраста предполагается изменение структуры инсультов за счет увеличения количества случаев церебральных инфарктов (Мищенко Т.С., 2000). У больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, очень высока вероятность развития повторного инсульта — частота рецидива составляет около 5% в год, что означает риск рецидива у каждого пятого пациента в течение последующих 5 лет (Преображенский Д.В. и соавт., 2002).

Мозговой инсульт наряду с ишемической болезнью­ сердца и онкопатологией является одной из ведущих причин смертности населения и в Украине занимает третье место в структуре смерт­ности (Руденко А.Ю. та співавт., 2003), где достигает 40% (Кузнецова С.М., 1998). Абсолютный показатель смертности от инсульта по данным мировой статистики составляет от 4,4 (Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж., 2001) до 4,6 млн чел. (Мищенко Т.С., 2000) в год.

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭНДОТЕЛИЯ В НОРМЕ
И ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ

В последние годы патогенетические и саногенетические механизмы цереброваскулярной патологии изучаются не только на органном, но и на клеточном уровне (Волошин П.В., Малахов В.О., 2003). Большое внимание уделяется изучению изменений структуры и функциональных особенностей эндотелия церебральных микрососудов и их значения в атеро- и тромбогенезе микроциркуляторного русла. Согласно современным представлениям эндотелий является монослоем клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов (Банин В.В., Алимов Г.А., 1992). Более ранние представления о сущности внутренней выстилки сосудистой стенки сводились к ее свойствам полупроницаемой мембраны, обеспечивающей несмачиваемость сосудов и модуляцию циркулирую­щих в крови веществ и форменных элементов. Позднее, особенно в последнее десятилетие, по­явилось значительно больше научных сведений об эндотелии как активно функционирующей и сложной метаболической системе (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Малая Л.Т. и соавт., 2000).

Вещества, продуцируемые эндотелиоцитами, поступают в двух направлениях: в просвет сосуда с воздействием на циркулирующие форменные элементы и плазменные факторы, а также субэндотелиально, где они оказывают влияние на гладкомышечные клетки и фибробласты (Банин В.В., Алимов Г.А., 1992; Harrison D.G., 1997; Luscher T.F., Barton M., 1997; Малая Л.Т. и соавт., 2000). Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуляции посредством продукции факторов вазодилатации и вазоконстрикции, в процессах гемостаза, атеросклероза, воспаления, сосудистого ремоделирования, иммунопатологических и оксидационных реакциях (Rubanyi G.M., 1993; Harrison D.G., 1997; Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Корж А.Н., 2003).

Исследование эндотелиальной дисфункции, определяемой как дисбаланс в системе продукции и функционирования многочисленных сосудистых факторов с нарушением гомеостаза сосудистой стенки, нашло отражение в большом числе работ в области кардиологии (Luscher T.F., Barton M., 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Anderson T.J., 1999; Малая Л.Т. и соавт., 2000). Это позволило взглянуть на патогенез и коррекцию сердечно-сосудистой патологии с иных позиций.

Важнейшей из функций эндотелия признается регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki (1980) обнаружили, что расслабление сосудов после добавления ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиаль­ного фактора релаксации (endothelium–derived relaxing­ factor/EDRF) — оксида азота, и активность этого процесса зависит от целостности эндотелиальной выстилки. Образующийся из L-аргинина при участии фермента NO-синтазы, оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который обеспечивает вазодилатацию. Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, генерации веществ с наличием оксида азота, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации (Беридзе М.З. и соавт., 2001). Существует 2 уровня секреции оксида азота:

1) базальная секреция NO в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови (Luscher T.F., Barton M., 1997);

2) стимулированная секреция NO (в роли стимулов выступают ацетилхолин, брадикинин, гипо­ксия, механическая деформация, напряжение сдвига) обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови (Vanhoutte P.M., 1997).

Считается, что нарушение синтеза физиологических концентраций оксида азота играет важнейшую роль в механизмах инициации и прогрессирования эндотелиальной дисфункции (Cooke J.P., 1996; Oemar B.S. et al., 1998). Вазопротекторные функции NO, кроме участия в вазорегуляции, заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, подавлении адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке. Это происходит посредством ингибирования экспрессии молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, снижения стабильности м-РНК моноцитарного хемотаксического фактора (Vane J.R. et al., 1990; Harrison D.G., 1997), то есть оксид азота препятствует прилипанию, затем проникновению в сосудистую стенку лейкоцитов. Механизмы антипролиферативного действия NO предполагают его участие в ремоделировании сосудистой стенки путем подавления митогенеза и пролиферации подлежащих эндотелию гладкомышечных клеток и фибробластов (Kazuhiro S., Michel T., 1997; Lauer T. et al., 2002). Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора NF-kB. Важно участие NO в подавлении активации, секреторных функций, адгезии и агрегации тромбоцитов путем повышения в них уровня ц-ГМФ (Bassenge E., 1991).

В последнее время изучение молекулярных основ функции эндотелия сосудов позволило в значительной степени расширить наши представления о клеточных механизмах хронических нарушений кровообращения в ткани головного мозга. Нами выявлено, что развитие начальных стадий хронической церебральной ишемии (НСХЦИ) сопровождается дисбалансом в системе вазорегулирующих эндотелиальных субстанций со сдвигом в сторону вазоконстрикторов (Малахов В.О., 2004). Эти процессы происходят наряду с повышением уровня провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), что играет важную роль в патогенезе атеросклеротических изменений и артериальной гипертензии при НСХЦИ. Выявлено снижение концентрации маркера синтеза оксида азота — нитрита в плазме крови больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга, а при прогрессировании циркуляторных расстройств головного мозга отмечено повышение уровня нитрита при дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии со сдвигом равновесия в системе оксид азота — эндотелин-1 в сторону последнего (Малахов В.О., 2004). Фактором активации синтеза эндотелина и повышения концентрации нитрита в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1 ст. является значимое увеличение поступления в сосудистый просвет цитокина ФНО-α.

В другом исследовании (Мищенко Т.С. и соавт., 2002) при изучении патогенетических механизмов развития и прогрессирования хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения выявлены изменения вазодилатирующих регулирую­щих факторов — активация вазоконстрикторов (эндотелин-1, вазопрессин) и снижение уровня вазодилататоров (инсулин). Можно предположить изменения синтеза и инактивации оксида азота при острых нарушениях мозгового кровообращения.

Последнее десятилетие ознаменовалось работами, свидетельствующими о динамичном характере структурно-функциональных изменений мозговой ткани вследствие острой гипоперфузии и ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга (Григорова И.А., 1998; Grotta J.C., 1999; Muir K.W., Grosset D.G., 1999; Мищенко Т.С., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003; Adams H.P. Jr. et al., 2003).

Современные научные подходы в изучении патогенеза ишемического инсульта позволили дифференцировать понятия «острая церебральная ишемия» и «инфаркт мозга». По мнению Е.М. Гусева и соавторов (1997), термин «острая церебральная ишемия» подразумевает обратимость метаболических и функциональных изменений в мозговой ткани, тогда как при употреблении понятия «инфаркт мозга» речь идет о необратимом стойком морфологическом дефекте в мозговом веществе.

Выраженное снижение мозгового кровотока до 12–10 мл на 100 г мозгового вещества в 1 мин приводит к формированию в этой зоне ишемического инфаркта (Хилько В.А., 1998) в течение 6–8 мин с момента развития острого нарушения кровотока. Эта зона носит название «ядерной зоны» или «серд­ца» инфаркта (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003). В течение нескольких часов центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой мозговой тканью — зоной «ишемической полутени», или «пенумбры» (Muir K.W., Grosset D.G., 1999), в которой мозговой кровоток снижен до 18–12 мл на 100 г ткани в 1 мин (Хилько В.А., 1998). Это обеспечивает в течение определенного времени жизнеспособность нервных клеток в области пенумбры с сохранением энергетического метаболизма и морфологической целостности. Длительность существования пенумбры определяет границы временного окна («терапевтическое окно»), внутри которого наиболее эффективны лечебные мероприятия, направленные на восстановление функции нейронов «ишемической полутени». Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3–6 ч с момента появления первых клинических симптомов инсульта (Гусев Е.М. и соавт., 1997). В эти же сроки существует «терапевтическое окно». Применение чувствительных диагностических методов позволило установить, что окончательное формирование инфаркта происходит через 24–48 ч с момента возникновения острой ишемии (Adams H.P. Jr et al., 2003).

Развитие энергетического дефицита и лактат-ацидоза в условиях нарастающей до критических значений ишемии мозговой ткани запускает ряд патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах центральной нервной системы (Grotta J.C., 1999). Отмечены морфологические особенности формирования зоны инфаркта и пенумбры: «ядро» инфаркта образуется из некротизированных нейронов, а в зоне «полутени» гибель клеток происходит по механизму апоптоза (Беридзе М.З. и соавт., 2001).

В основе инициации нейрональной гибели при острой ишемии лежит активация глутамат-кальцие­вого каскада (Одинак М.М. и соавт., 2001). При критическом снижении мозгового кровотока происходит дисбаланс между тормозными и возбуждаю­щими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). В период нарастания ишемии головного мозга степень выраженности деструктивных изменений нейронов коррелирует с содержанием глутамата (Sauer D., Fagg G., 1992; Sheng P. et al., 1994). Высвобождение избыточного количества глутамата из пресинаптических терминалей в зоне ишемии приводит к перевозбуждению глутаматных рецепторов (Whet­­sell W.O. Jr, Shapira N.A., 1993), что получило название эксайтотоксичности.

Массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует активацию фосфолипаз и протеиназ, в результате образуются цитокины, простагландины, лейкотриены, повреждающие цитоскелет и вызывающие клеточную гибель (Du­gan L.L., Choi D.W., 1994). С другой стороны, внеклеточное высвобождение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов (Виничук С.М., Черенько Т.М., 2003), то есть сущест­вует связь повреждающих механизмов при острой церебральной ишемии со структурно-функциональными изменениями со стороны внутреннего слоя сосудистой стенки, а именно эндотелия.

Неоднозначна роль NO при артериальной гипертензии: происходит повышение его синтеза при высоком артериальном давлении (АД) в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растяжение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение (Корж А.Н., 2003). Предполагается наличие порога АД, выше которого нарушается регуляция NO-синтазы (NOS) и проис­ходит срыв компенсации NO-вазодилатации (Vane J.R. et al., 1990).

Повышение уровня NO при активации индуцибельной NOS-2 может иметь прямой цитотоксиче­ский эффект, либо при связывании с супероксид-анионом кислорода давать новое соединение — пер­оксинитрит, отличающийся высокой реакционной способностью в отношении клеточных структур и биологических молекул с их разрушением и клеточной гибелью (Болдырев А.А., 2001).

К сосудорасширяющим субстанциям кроме NO относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический С-пептид, адреномодулин (Серкова В., Домбровская Ю., 2005). Простациклин (PGl2), продуцируемый в эндотелии, медии и адвентиции сосудов при воздей­ствии напряжения сдвига, гипоксии, некоторых медиаторов (Harrison D.G., 1997), через механизм активации циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) расслабляет гладкие мышцы медии. Простациклин относится к наиболее эффективным естественным ингибиторам агрегации тромбоцитов, но не влияет на их адгезию (Inagami T. et al., 1995).

Баланс в системе вазорегуляции обеспечивается помимо вазодилататоров активным функционированием констрикторных агентов. С этих позиций подчеркивается перспективность изучения эндотелинов и модуляторов их активности (Се­ре­бров­ська З.О. та співавт., 2000).

Полипептидная природа и структура эндотелина-1 изучена коллективом исследователей в 1988 г. (Yanagisawa M. et al., 1988). Многообразие эндотелин-опосредованных эффектов в некоторой мере обусловлено полиморфизмом самого эндотелина и его локализации. В низких концентрациях эндотелин-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких опосредует вазоконстрикцию артерий и вен путем активации Са2+-каналов, вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки (Yanagisawa M. et al., 1988; Remuzzi G., Benigni A., 1993; Kaasjager K.A. et al., 1997), участвует в процессе программированной клеточной гибели — апо­птозе, вызывает экспрессию адгезивных молекул (Stefanec T., 2000).

Физиологическим антагонистом синтеза эндотелина-1 является оксид азота (Stoclet J.C. et al., 1999), с другой стороны, отсутствие вазоконстрикторного эффекта эндотелина-1 является стимулирующим фактором продукции NO (Wiley K.E., Davenport A.P., 2001). В ряде исследований изучены коррелятивные связи между эндотелином-1 и маркерами метаболизма оксида азота (нитриты/нитраты): у здоровых лиц отсутствовала корреляция между этими показателями и, напротив, между уровнем АД, периферическим сосудистым сопротивлением и значениями эндотелина-1 в плазме крови отмечена положительная связь (Ochoa J.B. et al., 1991).

При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови (Masaoka H. et al., 1989). По мнению A. Encabo и соавторов (1992), повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови является маркером острого церебрального инфарк­та. Также происходят изменения уровня эндотелина-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения (Дубенко О.Е. и соавт., 1999).

При воздействии различных неблагоприятных факторов эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз (Шестакова М.В., 2001):

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов — фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повышается его проницаемость для моноцитов, прово­с­палительных цитокинов, эндотелина-1 и др.;

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десква­мация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации.

Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы (Rubanyi G.M., 1993). При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции посредством нескольких механизмов (Шилов А.М. и соавт., 2004). Наличие одинакового отрицательного Z-потенциала отталкивает тромбоциты и эндотелий друг от друга, а эндотелиальная аденозиндифосфатаза (АДФаза) инактивирует аденозиндифосфат, являющийся сильнейшим агреган­том (Волков В.И., Запровальная О.Е., 2003).

Подобные гепарину гликозаминогликаны, по­ступающие из эндотелиальных клеток, соединяются с антитромбином ІІІ и инактивируют тромбин и фактор Х0. Синтезируемый эндотелием тромбомодулин, протеины С и S также являются эндогенными антикоагулянтами (Vita J.A., Keaney J.F. Jr., 2002). Фибринолитический потенциал эндотелия — это выработка тканевого активатора плазминогена, превращающего плазминоген в плазмин. Более того, эндотелий продуцирует ингибитор тканевого активатора плазминогена, детерминирующий скорость и степень фибринолиза (Rubanyi G.M., 1993).

Антитромботические эффекты эндотелия выражаются в подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов оксидом азота и простациклином (Moncada S. et al., 1991). Влияние стресса, курения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии способно вызывать дисбаланс синтеза и инактивации эндотелийзависимых факторов со сдвигом в сторону прокоагуляционного звена. Возможно влияние подобной эндотелиальной дисфункции на уровне церебральной гемоциркуляции с поддержанием церебральной ишемии и возникновением инсульта (Яворська В.О. та спів­авт., 2004).

Повышение частоты заболеваний системы кровообращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, повышением содержания эндотелина-1 и тромбоксана А2 в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботиче­ской и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина — ФНО-α) функций эндотелия (Лишневская В.Ю., 2003).

Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция и секреция вазоконстрикторов, нарушают ауто­регуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения (Явор­ська В.О. та співавт., 2004).

Одним из патогенетических механизмов по­вреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободно-радикальный (Jesberger J.A., Richardson J.S., 1991). При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем (Болдырев А.А., 2001). Одним из неспецифических механизмов активации свободно-радикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения — оксида азота — при активации индуцибельной NO-синтазы и повышении продукции цитокинов (Schulz J.B. et al., 1995; Murphy S., Grzybicki D., 1996). Супероксид-анион кислорода, образуемый также в эндотелии, связывает физиологически значимый NO, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO′) (Padmaja S., Huie R.E., 1993). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NOS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NO, но переносит их к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксид-аниона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки (Ritter J., 2001).

Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких — повреждают собственные клетки организма путем инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток (Калуев А.В., 1999; Коган А.Х., 1999; Афонина Г.Б., Куюн Л.А., 2000; Дубініна О.Ю., 2001; Турпаев К.Т., 2002).

Пероксинитрит в условиях интенсивного его синтеза окисляет сульфгидрильные группы, железосодержащие центры белков и другие внутриклеточные соединения (Мещишен І.Ф., Польовий В.П., 2001). Достигая высоких значений, NO-радикал взаимодействует с цистеином и глутатионом с образованием динитрозильных комплексов, активирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ), окисление сульф­гидрильных (SH)-групп белков и мононитрозильных комплексов, нейтрализующих эти деструктивные процессы (Болдырев А.А., 2001).

При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов — происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны (Болдырев А.А., Куклей М.Л., 1996).

ПОЛ в биомембранах активирует синтез индукторов агрегации тромбоцитов — эндоперекиси, а также синтез простагландинов и тромбоксанов. Повышение интенсивности ПОЛ в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается се­к­реция эндотелием простациклина — мощного естественного атромбогенного фактора (Грицай Н.М. та співавт., 1999). Особенности протекания ПОЛ в мозговой ткани определяются высокой интенсивностью окислительного обмена (мозг потребляет около 20–25% всего кислорода, поглощенного тканями) и значительным содержанием в мозговой ткани фосфолипидов с более высоким уровнем ненасыщенных жирных кислот, являющихся основным субстратом ПОЛ (Никушкин Е.В., 1989; Лук’янчук В.Д. та співавт., 2001).

Формирование клеточно-мембранной дисфунк­ции при НСХЦИ происходит на фоне активации процессов ПОЛ, что усугубляет дефицит эндогенного NO путем ускорения его деградации активными формами кислорода (Волошин П.В., Ма­ла­хов В.О., 2003). С другой стороны, взаимодей­ствие NO с супероксидом (и другими кислородными радикалами) приводит не только к утрате вазодилатирующего потенциала NO, но и к образованию высокотоксичного пероксинитрита. Выявленное повышение концентрации ФНО-α в крови больных с НСХЦИ (Малахов В.А. и соавт., 1999; Малахов В.О., 2004) является важным фактором развития оксидантного стресса и может являться критерием стадии и типа течения хронической цереброваскулярной патологии.

В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержащих SH-группы, активными формами кислорода (Dean R.T. et al., 1997; Kormoczi G.F. et al., 2001). Накопление окисленных белков (маркер-карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов (Davies K.J. et al., 1987; Stadtman E.R., 2001).

При ишемии/гипоксии происходят изменения в дыхательной митохондриальной цепи с уменьшением образования аденозинтрифосфата (Palluy O. et al., 1992). При реперфузии ишемизированных участков головного мозга появляющийся в тканях кислород вступает в реакцию с промежуточными компонентами дыхательной цепи с образованием супероксид-аниона, то есть происходит повышенное образование активных форм кислорода при реоксигенации мозга — «кислородный парадокс» (Болдырев А.А., 2001). Также риск усиления окислительного стресса при реперфузии объясняется повышенным образованием гидроксил-радикала при участии свободных ионов железа в условиях гипоксии, связанных с трансферином, связывающие способности которого ослабевают при закислении среды (Болдырев А.А., 2001).

Свободно-радикальные процессы имеют и положительное значение в мозговой ткани. Так, повышенные потребности мозга в синтезе простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов обеспечиваются участием в этом процессе супероксид-аниона кислорода и арахидоновой кислоты (метаболит ПОЛ). NO-радикал, синтезируемый при активации индуцибельной NOS, участвует также и в тонкой регуляции мозгового кровоснабжения (Luscher T.F., Barton M., 1997).

Интересным является то, что число погибших нейронов коррелирует не с продолжительностью артериальной окклюзии, а со временем, прошедшим с момента снижения кровотока, вызвавшего мозговую ишемию (Du C. et al., 1996). Наиболее интенсивные свободно-радикальные реакции прослежены в коре головного мозга, в меньшей степени — в гиппокампе и значительно меньше — в стволе мозга (Лук’янчук В.Д. та співавт., 2001).

Таким образом, при острой церебральной ишемии происходят последовательные процессы микроциркуляторно-клеточного каскада (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). На его разных стадиях эндотелий претерпевает ряд существенных изменений: структурные повреждения (разрыв, сморщивание и коагуляционный некроз), функциональную перестройку (выработка молекул адгезии, ФНО-α, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазоконстрикторов и др.), приобретение гемостатических прокоагуляционных свойств, повышение проницаемости его базальной мембраны и трансэндотелиальных контактов для нейтрофилов и жидкости на фоне угнетения абсорбции. Это способ­ствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6–72 ч после развития ишемии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне продолжающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате — гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага (Harrison D.G., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Несмотря на наличие упомянутых публикаций, все же сохраняется дефицит научной информации относительно нарушения функционирования эндотелия в условиях ишемического инсульта и его влияния на развитие, прогрессирование и исход заболевания. Все это диктует необходимость целенаправленного изучения этого вопроса для разработки диагностически-прогностических критериев, патогенетически обоснованных лечебных методов с целью улучшения непосредственных результатов лечения больных.

ЛИТЕРАТУРА

Афонина Г.Б., Куюн Л.А. (2000) Липиды, свободные радикалы и иммунный ответ. Изд-во НАН Украины, Киев, 285 с.

Банин В.В., Алимов Г.А. (1992) Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции. Морфология, 2: 10–35.

Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвили Р.Р. (2001) Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 3: 35–40.

Болдырев А.А. (2001) Окислительный стресс и мозг. Соросовский образовательный журнал, 4: 21–28.

Болдырев А.А., Куклей М.Л. (1996) Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия, 3: 271–278.

Виничук С.М., Черенько Т.М. (2003) Ишемический
инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. Изд-во ООО «Комполис», Киев, 120 с.

Волков В.И., Запровальная О.Е. (2003) Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты. Кровообіг та гемостаз, 1: 18–24.

Волошин П.В., Малахов В.О. (2003) Клітинно-мембранна дисфункція — вузловий патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій. Укр. вісник психоневрології, 11(3): 5–8.

Волошин П.В., Тайцлин В.И. (1999) Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. Знание, Москва, 555 с.

Горбань Є.М., Волошин П.В., Міщенко Т.С., Во­ло­ши­на Н.П. (1998) Нові теоретичні та організаційні передумови боротьби з цереброваскулярною патологією. Укр. вісник психоневрології, 2(17): 6–8.

Григорова И.А. (1998) Патогенетические механизмы ишемического церебрального инсульта: обзор. Лік. справа. Врачеб. дело, 1: 58–65.

Грицай Н.М. (1996) Вільнорадикальні процеси, системна та регіонарна гемодинаміка у хворих з порушенням мозкового кровообігу. Укр. вісник психоневрології, 3(10): 116–117.

Грицай Н.М., Міщенко В.П., Дельва М.Ю. (1999) Дослідження впливу препарату Тиклід на клінічні симптоми, процеси перекисного окислення ліпідів, антиоксидантну систему крові та систему гемостазу у хворих в гострій стадії ішемічного інсульту. Укр. мед. часопис, 3(11): 45–48 (http://www.umj.com.ua/arhiv/11/28.asp).

Гусев Е.И., Скворцова В.И. (2001) Ишемия головного мозга. Медицина, Москва, 328 с.

Гусев Е.М., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф. и др. (1997) Эффективность Семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследования). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 6: 26–34.

Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж. (2001) Первичная профилактика инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 1(1): 7–17.

Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.В., Мизякина Е.В. (2002) Эффективность применения Кавинтона в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы. Укр. мед. часопис, 6(32): 39–45 (http://www.umj.com.ua/arhiv/32/8.asp).

Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. (1999) Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровообращения. Український терапевтичний журнал, 1(1): 52–53.

Дубенко О.Є. (2004) Сучасна діагностика, лікування та профілактика кардіоемболічного інсульту. Методичні рекомендації. Харків, 20 с.

Дубініна О.Ю. (2001) Окиснювальний стрес і окиснювальна модифікація білків. Мед. хімія, 2: 5–18.

Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. (1998) Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология, 9: 68–80.

Зозуля І.С., Боброва В.І., Костовецький О.В. (2005) Особливості перебігу атипових форм мозкових інсультів ішемічного характеру. Київ, 157 с.

Калуев А.В. (1999) Выполняют ли регуляторную роль в клетке взаимодействия активных форм кислорода с ДНК? Укр. биохим. журнал, 2: 104–108.

Коваленко В.М., Лутай М.І. (ред.) (2005) Серцево-судинні захворювання. ГІРА, Здоров’я України, Київ, 542 с.

Коган А.Х. (1999) Фагоцитзависимые кислородные — свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. Вестник РАМН, 2: 3–10.

Корж А.Н. (2003) Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Междунар. мед. журн., 3: 10–14.

Кузнецова С.М. (1998) Факторы риска и профилактики инсульта. Лікування та діагностика, 3: 22–25.

Кузнецова С.М. (2003) Этиопатогенез инсульта. Клинические варианты. Doctor, 3: 16–20.

Лишневская В.Ю. (2003) Эндотелиальная функция и возраст. Врачебная практика, 4: 5–10.

Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. (2001) Окисний гомеостаз мозку при ішемії і досвід експериментальної фармакотерапії. Журнал АМН України, 4: 647–659.

Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И. (1999) Клеточно-мембранные аспекты патогенеза, лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. Ранок, Харьков, 172 с.

Малахов В.О. (2004) Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика). Харків, 228 с.

Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. (2000) Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Торсинг, Харьков, 432 с.

Мещишен І.Ф., Польовий В.П. (2001) Механізм окиснювальної модифікації білків. Буковин. мед. вісник, 2: 18–25.

Мищенко Т.С. (2000) Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом. Укр. мед. часопис, 6(20): 38–42 (http://www.umj.com.ua/arhiv/20/9.asp).

Мищенко Т.С. (2001) Вторичная профилактика ишемического мозгового инсульта. Укр. мед. часопис, 5(25): 9–18 (http://www.umj.com.ua/arhiv/25/7.asp).

Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Крыженко Т.В. и др. (2002) Клинико-патогенетические особенности хронических ишемический нарушений мозгового кровообращения и программа реабилитации. Укр. вісник психоневрології, 2(31): 63–65.

Никушкин Е.В. (1989) Перекисное окисление в ЦНС в норме и при патологии. Нейрохимия, 1: 124–147.

Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В., Дыс­кин Д.Е. (2001) Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы. Журн. неврологии и психиат­рии им. С.С. Корсакова, 11: 64–68.

Передерий В.Г., Швец Н.И., Безюк Н.Н. (2001) Первичная профилактика ишемического инсульта. Современные подходы к профилактике первого инсульта. Укр. мед. часопис, 2(22): 5–15 (http://www.umj.com.ua/arhiv/22/4.asp).

Преображенский Д.В., Маренич А.В., Шатунова И.М., Сидоренко Б.А. (2002) Профилактика мозгового инсульта с помощью антигипертензивных препаратов: возможности и ограничения. Кардиология, 6: 79–85.

Руденко А.Ю., Башкірова Л.М., Корженевський Л.В. (2003) До питання про класифікацію, клініку та перебіг ранніх форм цереброваскулярних захворювань. Укр. медичний часопис, 3(35): 54–60 (http://www.umj.com.ua/arhiv/35/6.asp).

Серебровська З.О., Бєлікова М.В., Данилов М.М., Плиска О.І. (2000) Ендотеліни та серцево-судинна патологія. Укр. мед. часопис, 1(15): 102–106 (http://www.umj.com.ua/arhiv/15/s_15_1_2000_539.asp).

Серкова В., Домбровская Ю. (2005) Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности. Ліки України, 9(98): 117–120.

Турпаев К.Т. (2002) Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. Биохимия, 3: 339–352.

Хилько В.А. (1998) Диагностика и лечение хронической цереброваскулярной недостаточности при атеросклерозе сонной артерии. Вестник РАМН, 1: 30–34.

Шестакова М.В. (2001) Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? Рос. мед. журнал, 2: 88–92.

Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. (2004) Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях. Русский мед. журнал, 9: 519–522.

Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. и др. (2002) Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе. Международный медицинский журнал, 3: 9–13.

Яворська В.О. (2003) Судинні захворювання головного мозку: Посібник для сімейних лікарів. Прапор, Харків, 336 с.

Яворська В.О., Грицай Н.М., Мохамед А.М. (2004) Роль системи гемостазу при порушенні мозкового кровообігу. КНИГА, Київ, 192 с.

Adams H.P. Jr., Adams R.J., Brott T. et al.; Stroke Council of the American Stroke Association (2003) Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke, 34(4): 1056–1083.

Anderson T.J. (1999) Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Am. Coll. Cardiol., 34(3): 631–638.

Bassenge E. (1991) Antiplatelet effects of endothelium-derived relaxing factor and nitric oxide donors. Eur. Heart J., 12(Suppl. E): 12–15.

Cooke J.P. (1996) Role of nitric oxide in progression and regression of atherosclerosis. West J. Med., 164(5): 419–424.

Davies K.J., Delsignore M.E., Lin S.W. (1987) Protein da­mage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of amino acids. J. Biol. Chem., 262(20): 9902–9907.

Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. (1997) Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. Biochem. J., 324(Pt 1): 1–18.

Du C., Hu R., Csernansky C.A. et al. (1996) Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis? J. Cereb. Blood Flow Metab., 16(2): 195–201.

Dugan L.L., Choi D.W. (1994) Excitotoxicity, free radicals and cell membrane changes. Ann. Neurol., 35(Suppl. S): 17–21.

Encabo A., Ferrer M., Marin J. et al. (1992) Vasoconstrictive responses elicited by endothelin in bovine cerebral arteries. Gen. Pharmacol., 23(2): 263–267.

Furchgott R.F., Zawadzki J.V. (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 288(5789): 373–376.

Grotta J.C. (1999) Acute stroke therapy at the millennium: consummating the marriage between the laboratory and bedside. The Feinberg Lecture. Stroke, 30(8): 1722–1728.

Harrison D.G. (1997) Cellular and molecular mechanism of endothelial cell dysfunction. J. Clin. Invest., 100(9): 2153–2157.

Inagami T., Naruse M., Hoover R. (1995) Endothelium as an endocrine organ. Annu. Rev. Physiol., 57: 171–189.

Jesberger J.A., Richardson J.S. (1991) Oxygen free radicals and brain dysfunction. Int. J. Neurosci., 57(1–2): 1–17.

Kaasjager K.A., Koomans H.A., Rabelink T.J. (1997) Endothelin-1 induced vasopressor responses in essential hypertension. Hypertension, 30(1 Pt 1): 15–21.

Kazuhiro S., Michel T. (1997) Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. TCM, 7(1): 28–37.

Kormoczi G.F., Wolfel U.M., Rosenkranz A.R. et al. (2001) Serum proteins modified by neutrophil-derived oxidants as mediators of neutrophil stimulation. J. Immunol., 167(1): 451–460.

Lauer T., Kleinbongard P., Kelm M. (2002) Indexes of NO bioavailability in human blood. News Physiol. Sci., 17: 251–255.

Luscher T.F., Barton M. (1997) Biology of the endothelium. Clin. Cardiol., 20(11 Suppl. 2): 3–10.

Masaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et al. (1989) Raised plasma endothelin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet, 2(8676): 1402.

Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. (1991) Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev., 43(2): 109–142.

Muir K.W., Grosset D.G. (1999) Neuroprotection for acute stroke: making clinical trials work. Stroke, 30(1): 180–182.

Murphy S., Grzybicki D. (1996) Glial NO: normal and pathological roles. Neuroscientist, 2: 90–99.

Ochoa J.B., Udekwu A.O., Billiar T.R. et al. (1991) Nitrogen oxide levels in patients after trauma and during sepsis. Ann. Surg., 214(5): 621–626.

Oemar B.S., Tschudi M.R., Godoy N. et al. (1998) Reduced endothelial nitric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis. Circulation, 97(25): 2494–2498.

Padmaja S., Huie R.E. (1993) The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals. Biochem. Biophys. Res. Commun., 195(2): 539–544.

Palluy O., Morliere L., Gris J.C. et al. (1992) Hypoxia/reoxygenation stimulates endothelium to promote neutrophil adhesion. Free Radic. Biol. Med., 13(1): 21–30.

Remuzzi G., Benigni A. (1993) Endothelins in the control of cardiovascular and renal function. Lancet, 342(8871): 589–593.

Ritter J. (2001) Pharmacological modulation of endothelial function. In: Abstracts of the 11th European Meeting on Hypertension, June 2001, Milan, Italy, pp. 3–5.

Rubanyi G.M. (1993) The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J. Cardiovasc. Pharmacol., 22(Suppl. 4): 1–4.

Sauer D., Fagg G. (1992) Excitatory aminoacids, excitotoxi­city and neurodegenerative disorders. In: P. Krogsgaard Larsen, ­J. J. Hansen (Eds.) Excitatory amino acid receptors: design of agonists and antagonists. Ellis Horwood, New York, pp. 13–34.

Schulz J.B., Matthews R.T., Beal M.F. (1995) Role of nitric oxide in neurodegenerative diseases. Curr. Opin. Neurol., 8(6): 480–486.

Sheng P., Cerruti C., Cadet J.L. (1994) Methampheta­mine (METH) causes reactive gliosis in vitro: attenuation by the ADP-ribosylation (ADPR) inhibitor, benzamide. Life Sci., 55(3): PL51–54.

Stadtman E.R. (2001) Protein oxidation in aging and age-related diseases. Ann. N Y Acad. Sci., 928: 22–38.

Stefanec T. (2000) Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? Chest, 117(3): 841–854.

Stoclet J.C., Martinez M.C., Ohlmann P. еt al. (1999) Induction of nitric oxide synthase and dual effects of nitric oxide and cyclooxygenase products in regulation of arterial contraction in human septic shock. Circulation, 100(2): 107–112.

Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. (1990) Regulatory functions of the vascular endothelium. N. Engl. J. Med., 323(1): 27–36.

Vanhoutte P.M. (1997) Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur. Heart J., 18(Suppl. E): 19–29.

Vita J.A., Keaney J.F. Jr (2002) Endothelial dysfunction: a barometer for cardiovascular risk? Circulation, 106(6): 640–642.

Whetsell W.O. Jr., Shapira N.A. (1993) Neuroexcitation, excitotoxicity and human neurological disease. Lab. Invest., 68(4): 372–387.

Wiley K.E., Davenport A.P. (2001) Nitric oxide-mediated modulation of the endothelin-1 signalling pathway in the human cardiovascular system. Br. J. Pharmacol., 132(1):213–220.

Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. (1988) A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 332(6163): 411–415.

Адрес для переписки:

Малахов Владимир Александрович

61176, Харьков, ул. Корчагинцев, 58

Харьковская медицинская академия
последипломного образования,
кафедра невропатологии и нейрохирургии