Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска

ВВЕДЕНИЕ

Взаимоотношение воспаления и атеросклероза являются темой научной дискуссии на протяжении более 150 лет. В 1825 году связь атеросклероза и воспаления отметил Rayer, несколько десятилетий позже Virchov положил этот принцип в основу теории атеро­склероза. Более чем через 100 лет Ross указал, что возникновение местного воспаления в ответ на разнообразные метаболические, механические, химические или вирусные повреждения может служить причиной атеросклероза. Эта гипотеза «реакции на повреждение» заключается в том, что нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и в конце концов к образованию жировых прожилок и атеросклеротических бляшек (Ватутин Н.Т., Чупина В.А., 2000; Лутай М.И., 2003; Братусь В.В. и соавт., 2004). В последние годы воспалительной теории атерогенеза придается особое значение. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального и системного воспаления в инициации и прогрессировании атеро­склероза и его осложнений (Лутай М.И., 2003; Братусь В.В. и соавт., 2004). Системное воспаление при атеросклерозе закономерно отмечается у пациентов еще даже без клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) и коррелирует с важнейшими факторами риска атеросклероза — курением, артериальной гипертензией (АГ), возрастом (Maseri A., 1997; Libby P. et al., 2002).

Воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток, образованием цитокинов и факторов роста, молекул адгезии и противовоспалительных медиаторов, играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза (Ватутин Н.Т., Чупина В.А., 2000; Титов В.Н., 2000; Danesh J. et al., 2000; Лутай Я.М., 2003). Полагают, что наличие воспалительного компонента имеет важное значение в процессе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в нестабильное состояние, характеризующееся ее разрывом и образованием тромба (Liuzzo G. et al., 1999; 2000; Lindahl B. et al., 2000; Maseri A., 2001).

Современные исследования доказали повышенное образование характерных для острой фазы белков и цитокинов с местным накоплением клеток воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом, нестабильной стенокардией (Takeshita S.­ еt al., 1997). В то же время нет достаточного коли­чества наблюдений о выраженности системного воспаления у больных со стабильной стенокардией: в небольших группах пациентов со стабильным течением ИБС отмечено повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) и интерлейкина (ИЛ)-6. В связи с этим сравнительный анализ выраженности системного воспалительного ответа у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией представляет особый интерес.

Цель исследования — изучить выраженность системных воспалительных изменений путем опре­деления маркеров воспаления (С-РБ, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), про- и противовоспалительных цитокинов, растворимых молекул межклеточной адгезии) в крови пациентов с ИБС в зависимости от количества пораженных сосудов, клинических особенностей заболевания (стабильного или нестабильного течения, функционального класса (ФК) стенокардии, наличия факторов риска, длительности заболевания), а также оценить взаимосвязь показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия и системного воспаления у обследованных пациентов с ИБС.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 120 больных (мужчин) в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст обследованных пациентов составил 54,5±1,7 года), находившихся на обследовании и лечении в Институте кардиологии ­им. Н.Д. Стражеско АМН Украины. Всем больным была проведена коронарография (КГ). У 19 из них не отмечалась существенная патология сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония, интактные коронарные артерии), они составили группу контроля. 101 пациент — с различным количеством (от 1 до 3 и более) пораженных коронарных артерий. У 29 обследованных пациентов по результатам КГ отмечались признаки разрушения атеросклеротической бляшки (язвенная ниша либо неровный контур бляшки) или пристеночное тромбообразование. Клиника нестабильной (прогрессирующей) стенокардии наблюдалась у 36 пациентов. Перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе отмечали у 61 обследованного больного, АГ — у 72 пациентов, курящих более 5 сигарет в день было 44, с избыточной массой тела — 45 пациентов.

В исследование не включали больных с острыми или обострением хронических воспалительных процессов, онкологическими и системными заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью IIБ–III степени, выраженной почечной и печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, нарушениями в системе гемостаза.

У обследованной группы больных определяли уровни провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8; противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10, а также уровень С-РБ и растворимые молекулы адгезии sICAM-1.

Концентрацию С-РБ определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием диагностического набора фирмы «Cormay» (Польша) на многофункциональном биохимическом анализаторе «Cobas Fara». Уровни ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем фирмы «ProCon» (Санкт-Петербург, Россия), ИЛ-10, ИЛ-8 — «Amersham» (США) в сыворотке крови и супернатантах (спонтанных и индуцированных фитогемагглютинином); определение уровня sICAM-1 проводилось методом ИФА, используя тест-системы «Immunotech» (Чехия).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В зависимости от степени поражения коронарного русла (по данным КГ) все обследованные больные были разделены на 4 группы: с интактными коронарными артериями без клинических признаков ИБС (n=19), с поражением 1 (n=26), 2 (n=29), 3 и более сосудов (n=46). Также была выделена группа пациентов, у которых по данным КГ были выявлены признаки разрушения атеросклеротической бляшки (n=29).

Установлено, что по мере увеличения количества пораженных сосудов повышаются уровни провоспалительных показателей (С-РБ, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, sICAM-1). Достоверно более высокие их уровни отмечаются у больных с поражением 3 и более сосудов, а максимальные — у пациентов с признаками разрушения коронарной бляшки по результатам КГ по сравнению с больными без коронарного атеросклероза. В отношении противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 — выявлена обратная тенденция: их уровни снижаются с увеличением количества пораженных артерий. Следует отметить высокую чувствительность ИЛ-10 — его уровень был достоверно ниже по сравнению с группой контроля даже у пациентов с поражением одной коронарной артерии (табл. 1).

Таблица 1
Показатели активности системного воспаления у пациентов с ИБС в зависимости от количества пораженных атеросклерозом коронарных артерий и состояния теросклеротической бляшки

Примечания: * р<0,05 по сравнению с группой контроля; здесь и далее в таблицах: (с) — сыворотка крови, (сп) — супернатанты.

Все пациенты с ИБС в зависимости от клинического течения заболевания были разделены на группы: со стабильной (n=65) и нестабильной (прогрессирующей) (n=36) стенокардией; с различными ФК стенокардии — I–II ФК (n=44) и III–IV ФК (n=57); с перенесенным в анамнезе ИМ (n=61) и без него (n=40); а также с анамнезом заболевания до 5 лет (n=75) и свыше 5 лет (n=26).

Нами было установлено, что у больных с нестабильной стенокардией и признаками разрушения атеросклеротической бляшки по результатам КГ отмечено повышение активности системного воспаления, что отражается в повышении уровней провоспалительных показателей — С-РБ, ИЛ-6 и ИЛ-8 (соответственно 12,3±0,8 мг/л, 13,8±1,0 пг/мл и 1066±86 пг/мл у больных со стабильной стенокардией по сравнению с 20,9±2,7 мг/л, 26,8±2,5 пг/мл и 1745±92 пг/мл у пациентов с нестабильной) и снижении противовоспалительных интерлейкинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 (с 22,4±1,6 пг/мл и 19,0±,4 пг/мл до 14,7±2,1 пг/мл и 11,0±1,5 пг/мл соответственно) (р<0,05). Достоверная же разница по мере усугубления тяжести заболевания (повышение ФК стенокардии) выявлена лишь для противовоспалительного цитокина — ИЛ-10: его уровень составил 20,1±2,8 пг/мл у больных с I–II ФК стенокардии по сравнению с 15,9±2,2 пг/мл у пациентов с III–IV ФК стенокардии напряжения (р<0,05) (табл. 2).

При изучении показателей системного воспаления у пациентов с ИБС в зависимости от наличия в анамнезе перенесенного ИМ было выявлено, что независимо от срока давности ИМ у пациентов с ИБС и перенесенным ИМ отмечаются достоверно более высокие уровни провоспалительных показателей (С-РБ — 16,6±1,8 мг/л по сравнению с 11,6±1,2 мг/л у пациентов без постинфарктного кардиосклероза, ИЛ-6 — 2868±231 пг/мл по сравнению с 1943±169 пг/мл соответственно) и более низкие противовоспалительного ИЛ-10 — 13,9±1,1 пг/мл и 17,6±1,3 пг/мл соответственно (р<0,05). От длительности заболевания активность системного воспаления у пациентов с ИБС существенно не зависит: у больных с анамнезом заболевания свыше 5 лет отмечаются лишь достоверно более низкие показатели противовоспалительного ИЛ-4 (12,3±1,8 пг/мл по сравнению с 19,6±1,3 пг/мл у пациентов с ИБС продолжительностью менее 5 лет) (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3
Уровни показателей системного воспаления у пациентов с ИБС в зависимости от данных анамнеза заболевания

*р<0,05.

Отдельно было изучено влияние факторов риска ИБС (АГ, курение, ожирение) на уровни показателей системного воспаления. Нами выявлено, что у пациентов с ИБС при наличии у них АГ отмечаются достоверно более высокие уровни С-РБ и ИЛ-6 (соответственно 15,4±1,9 мг/л и 21,6±1,9 пг/мл по сравнению с 11,2±1,6 мг/л и 13,2±1,5 пг/мл у пациентов без АГ), а также достоверно более низкий уровень ИЛ-10 (13,1±1,6 пг/мл по сравнению с 24,0±2,1 пг/мл) (р<0,05). У курящих пациентов наблюдается достоверное повышение С-РБ по сравнению с некурящими (17,9±2,2 мг/л и 13,2±1,6 мг/л соответственно) (р<0,05), а у больных с избыточной массой тела (индекс массы тела >30 кг/м2) — достоверное повышение С-РБ и ИЛ-6 (соответственно 17,2±2,0 мг/л и 21,4±2,3 пг/мл по сравнению с 8,7±0,9 мг/л и 11,4±0,9 пг/мл у пациентов с нормальной массой тела) (р<0,05) (табл. 4). Таким образом, приведенные нами данные подтверждают полиэтио­логическую природу воспаления при атеросклерозе.

Таблица
4 Уровни С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у пациентов с ИБС в зависимости от наличия факторов риска

*р<0,05.

Основным связующим звеном между воспалением и повышением риска возникновения сердечно-сосу.дистых заболеваний является дисфункция эндотелия. Эндотелиоциты в состоянии покоя поддерживают гомеостаз тканей и крови; они вырабатывают клеточно-связанные молекулы, которые препятствуют свертыванию крови, активируют фибринолиз и угнетают воспаление, превращая эндотелий в неадгезивную поверхность. При действии воспалительных медиаторов эндотелиоциты переходят в активированное состоя­ние, теряют антиадгезивные и противовоспалительные свойства, создают протромбогенную поверхность, способствуют прогрессированию воспаления, продуцируя молекулы адгезии, ИЛ-1, ИЛ-6.

При корреляционном анализе отмечена достоверная прямая корреляционная связь концентрации в плазме крови фактора Виллебранда с растворимыми молекулами межклеточной адгезии и провоспалительными маркерами — С-РБ, ИЛ-6, и обратная с ИЛ-4. Эндотелийзависимая вазодилатация имела обратную тенденцию: достоверную прямую корреляционную связь с ИЛ-10 и обратную с С-РБ, ИЛ-8 и молекулами межклеточной адгезии sICAM-1 (табл. 5).

Таблица 5
Корреляция между показателями, отражающими активность системного воспаления и функцию эндотелия, у пациентов с ИБС

Примечания: фВ — фактор Виллебранда, ЭЗВД — показатели эндотелийзависимой вазодилатации.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что показатели функционального состояния эндотелия (фактор Виллебранда, результаты пробы с реактивной гиперемией) у пациентов с ИБС достоверно коррелируют с показателями, отражающими активность воспаления у этих пациентов: прогрессирование дисфункции эндотелия сопровождается достоверным повышением уровней провоспалительных показателей — С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и растворимых молекул адгезии sICAM-1, при этом отмечаются достоверно более низкие уровни противовоспалительных показателей (ИЛ-4, ИЛ-10).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов со стабильной стенокардией напряжения по мере увеличения количества пораженных коронарных артерий отмечается достоверный рост маркеров системного воспаления (С-РБ, провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, уровня растворимых молекул адгезии sICAM-1) и снижение уровней противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), что свидетельствует о присутствии локального и системного воспаления у больных без дестабилизации атеросклеротического процесса.

2. У больных с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией по сравнению с пациентами со стабильным течением заболевания отмечено повышение активности системного воспаления, что отражается в повышении уровней провоспалительных показателей — С-РБ, ИЛ-6 и ИЛ-8 (в 1,7; 1,9 и 1,6 ра­за соответственно) и снижении противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 (в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

3. Активация системного воспаления выявлена у пациентов с ИБС и перенесенным ИМ в анамнезе, что отражается в повышении уровней провоспалительных показателей — С-РБ в 1,4 раза, ИЛ-6 в 1,5 раза и ФНО-α в 3 раза по сравнению с пациентами без ИМ в анамнезе.

4. Установлено, что наличие таких факторов риска, как АГ, избыточная масса тела, курение, у пациентов с ИБС сопровождается повышением показателей, отражающих активность воспаления,— С-РБ, ИЛ-8, ИЛ-6, что подтверждает полиэтиологическую природу воспаления при атеросклерозе.

5. Отмечена достоверная корреляция показателей, отражающих состояние эндотелия у пациентов с ИБС, с показателями системного воспаления: прогрессирование дисфункции эндотелия сопровождается достоверным повышением уровней провоспалительных показателей — С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и растворимых молекул адгезии sICAM-1, при этом отмечаются достоверно более низкие уровни противовоспалительных показателей (ИЛ-4, ИЛ-10).

ЛИТЕРАТУРА

Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. (2004) Атеро­склероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром. Четверта хвиля, Київ, 576 с.

Ватутин Н.Т., Чупина В.А. (2000) Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология, 2: 13–22.

Лутай М.И. (2003) Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. Укр. кардіол. журн., 1: 12–16.

Лутай Я.М. (2003) Діагностика і прогностичне значення маркерів системного запалення у хворих на гострий коронарний синдром без стійкої елевації сегмента ST на ЕКГ. Дис. … канд. мед. наук. Київ, 230 с.

Титов В.Н. (2000) Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). Биохимия, 4: 3–10.

Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. (2000) Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ, 321(7255): 199–204.

Libby P., Ridker P.M., Maseri A. (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 105(9): 1135–1143.

Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. (2000) Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N. Engl. J. Med., 343(16): 1139–1147.

Liuzzo G., Baisucci L.M., Gallimore J.R. et al. (1999) Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 34(6): 1696–1703.

Liuzzo G., Goronzy J.J., Yang H. et al. (2000) Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes. Circulation, 101(25): 2883–2888.

Maseri A. (1997) Inflammation, atherosclerosis and ische­mic events — exploring the hidden side of the moon. N. Engl. J. Med., 336(14): 1014–1016.

Maseri A. (2001) Inflammation in acute coronary syndromes. Haematologica, 86(11 Suppl. 2): 1–2.

Takeshita S., Isshiki T., Ochiai M. et al. (1997) Systemic inflammatory responses in acute coronary syndrome: increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes. Atherosclerosis, 135(2): 187–192.

Адрес для переписки:

Голикова Илона Петровна

03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины