Комплексный подход в восстановлении иммунной защиты организма у детей

Охотникова Елена Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии № 1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев

Роль кишечного микробиома в формировании и поддержании иммунитета

Число микроорганизмов, заселяющих все органы человеческого тела, составляет около 10¹⁴, что примерно в 10 раз больше количества собственных клеток организма человека (Hattori M., Taylor T.D., 2009). Большинство из них являются различными штаммами бактерий-комменсалов, которыми обильно колонизирован кишечник. Слизистая оболочка кишечника с ее криптами и ворсинками представляет собой наибольший по площади барьер между внешней и внутренней средой в человеческом организме. Комменсальные микроорганизмы кишечника формируют собственную экосистему (микробиом), значение которой настолько велико, что некоторые авторы называют ее «отдельным органом внутри человеческого тела» (Possemiers S. et al., 2011).

В норме интестинальный микробиом выполняет следующие основные функции (Бондаренко В.М., Воробьев А.А., 2004):

• защитную (подавление роста патогенной и условно-патогенной микрофлоры; активация иммунной системы — фагоцитоза, синтеза иммуноглобулинов, лизоцима, интерферона и влияние на систему цитокинов);
• детоксикационную (участие в переработке продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов; деконъюгация желчных кислот; инактивация гистамина);
• синтетическую (продукция некоторых незаменимых аминокислот, витаминов, гормонов и прочих биологически активных веществ);
• пищеварительную (усиление активности ферментов; стимуляция моторики кишечника).

Именно в кишечнике сосредоточена первая линия иммунной защиты от попадающих в желудочно-кишечный тракт патогенов (рисунок).

Рисунок

Механизмы реализации защитной функции кишечного микробиома* (по Hattori M., Taylor T.D., 2009).

Пробиотики в восстановлении иммунной защиты организма

В связи с разнообразием функций интестинального микробиома одним из подходов в профилактике и комплексном лечении при многих заболеваниях в настоящее время считают применение пробиотиков — препаратов (продуктов), содержащих в адекватном количестве определенные виды живых микроорганизмов, которые вызывают изменения микрофлоры (посредством имплантации или колонизации) организма и тем самым оказывают благотворное воздействие, включая сокращение продолжительности инфекционных заболеваний либо уменьшение чувствительности к патогенам (Schrezenmeir J., de Vrese M., 2001).

Все пробиотики разделяют на группы в зависимости от количества содержащихся микроорганизмов (моно- и поликомпонентные), их родовой принадлежности (бифидо-, лакто-, колисодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет — то есть самоэлиминирующиеся антагонисты), а также от наличия дополнительных компонентов в составе препарата (Бондаренко В.М., Воробьев А.А., 2004). Для практического врача наиболее удобной представляется суммарная классификация, подразумевающая разделение пробиотиков по поколениям (табл. 1).

При этом применение монокомпонентных пробиотиков (пробиотиков І поколения), особенно классических средств, ограничено. Лактосодержащие пробиотики следует назначать исключительно при заболеваниях проксимальных отделов гастроинтестинального тракта (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, поражение тонкого кишечника), так как лактобактерии преимущественно заселяют именно эти отделы, а при выше­указанной патологии отмечают снижение их числа. Бифидосодержащие пробиотики показаны при патологии толстого кишечника, так как именно бифидобактерии являются основной флорой этого отдела. Пробиотики, содержащие штаммы кишечной палочки, применяют строго по показаниям у взрослых — например, при стойком дефиците кишечной палочки у больных с иммунной недостаточностью; детям такие средства следует назначать с крайней осторожностью.

Пробиотики ІІ поколения представлены неспецифичными для человека штаммами и потому не способны колонизировать кишечник, а лишь подавляют рост чужеродной микрофлоры и затем самоэлиминируются. Их применяют в сочетании с пробиотиками, содержащими лакто- и/или бифидобактерии.

Высоким потенциалом обладают поликомпонентные средства — пробиотики ІІІ поколения, особенно сочетающие штаммы как лакто-, так и бифидобактерий. Это связано с тем, что лакто- и бифидобактерии обладают симбиотическим действием. Лактобактерии, заселяющие верхние отделы желудочно-кишечного тракта, угнетают нежелательную флору и выделяют вещества, создающие благоприятные усло­вия для роста и размножения бифидобактерий в нижележащих отделах, при этом бифидобактерии подавляют размножение патогенной и условно-патогенной микробной флоры в толстом кишечнике, оказывают защитное влияние на его слизистую оболочку.

Предлагаемые механизмы благотворного влияния пробиотиков на организм включают улучшение функции желудочно-кишечного барьера, изменения кишечной флоры путем индукции клетками хозяина антимикробных пептидов и/или местное высвобождение пробиотических антимикробных факторов, иммуномодуляцию (табл. 2) (Morrow L.E. et al., 2012a; b).

Одним из состояний, для профилактики и лечения которого показан прием пробио­тиков, является антибиотико­ассоциированная диарея, характеризующаяся частым неоформленным/водянистым стулом (≥3 эпизодов в течение ≥2 сут последовательно) и спастической болью в животе после приема антибиотиков (обычно длительной либо комбинированной антибиотикотерапии). Такая диарея может возникать по нескольким причинам (Bartlett J.G., 2002):

• неинфекционные (токсическое, аллергическое влияние антибиотиков, стимуляция ими перистальтики кишечника);
• инфекционные (вытеснение нормального микробиома патогенными и условно-патогенными видами бактерий).

Вторая группа причин встречается значительно чаще. Так как бактерии кишечника проявляют разную чувствительность к антибиотикам, зачастую случается, что при применении пенициллинов, цефалоспоринов в первую очередь лакто- и бифидобактерии подвергаются неблагоприятному влиянию. За счет этого прочие микроорганизмы, в норме представленные в незначительном количестве, получают возможность размножаться и занимать опустевшие ниши.

Этот вопрос особенно актуален для пациентов детского возраста, у которых антибиотикоассоциированная диарея развивается в 2–25% случаев в зависимости от группы антибиотиков (Bartlett J.G., 2002). Антибиотики часто применяют у детей (причем в некоторых случаях при таких патологиях, при которых у взрослых пациентов обходятся без их применения), к тому же микробиом детского кишечника изначально более чувствителен к внешним воздействиям.

Пробиотики могут предотвратить развитие антибиотикоассоциированной диареи, способствуя восстановлению нормального видового состава интестинального микробиома, стимулируя выработку муцина клетками слизистой оболочки кишечника, снижая адгезию патогенов к клеткам кишечника по конкурентному механизму, влияя на систему цитокинов.

Систематический обзор с метаанализом 63 рандомизированных клинических испытаний состоянием на февраль 2012 г. с участием 11 811 пациентов показал статистически значимую связь между применением пробиотиков (в большинстве случаев изучали действие Lactobacillus, отдельно или в комбинации с другими видами пробиотиков) и снижением риска развития антибиотикоассоциированной диареи (относительный риск 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,68; p<0,001) (Hempel S. et al., 2012).

О профилактическом действии пробиотиков в отношении снижения частоты развития антибиотикоассоциированной диареи свидетельствуют и результаты метаанализа 34 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых пациенты (n=4138) на фоне антибиотикотерапии получали пробиотик в течение как минимум того же периода. Объединенный относительный риск для развития антибиотикоассоци­ированной диареи в группе пробиотиков по сравнению с плацебо составил 0,53 (95% ДИ 0,44–0,63) (Videlock E.J., Cremonini F., 2012).

В систематическом обзоре Кокрановс­кого сотрудничества проведена оценка эффективности и безопасности применения пробиотиков (Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp. или Streptococcus spp. отдельно либо в комбинации), применяемых для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи у детей в возрасте 0–18 лет, по результатам 16 рандомизированных параллельных контролируемых испытаний (3432 участника). Несмотря на неоднородность пробиотических штаммов, дозу и продолжительность применения, а также качество исследований, в целом полученные данные свидетельствуют о защитном эффекте пробиотиков в отношении профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи. При этом ни в одном исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах их применения, что позволяет охарактеризовать пробиотики как эффективное и безопасное средство для профилактики антибиотикоассоциированной диареи (Johnston B.C. et al., 2011).

Чтобы применение пробиотиков было наиболее эффективным, их следует принимать с самого начала курса антибиотикотерапии, желательно начать в первые 4–5 сут, даже если речь идет о повторном курсе лечения или смене антибиотика.

Получены убедительные доказательства эффективности применения пробиотиков в лечении острой инфекционной диареи у детей и профилактики антибиотикоассоциированной диареи и нозокомиальной/негоспитальной диареи. Продемонстрировано также, что некоторые пробиотические штаммы способны усиливать иммунную защиту, особенно у пациентов со скомпрометированным иммунитетом (Gill H.S., Guarner F., 2004). Показан терапевтический потенциал пробиотиков в лечении аллергических патологий, экземы, вирусных инфекций и прочих заболеваний, и помимо того — в отношении эффективности вакцинации (Gill H.S., Guar­ner F., 2004; Yan F., Polk D.B., 2011).

Пробиотики и вакцинация

Как известно, на одинаковую антигенную стимуляцию организм может реагировать с различной эффективностью. В частности, введение ослабленных живых (аттенуированных) или инактивированных вакцин или анатоксинов не во всех случаях приводит к формированию оптимального уровня иммунитета. Согласно результатам некоторых исследований одним из способов повысить эффективность вакцинации может стать курсовое применение пробиотиков (Licciardi P.V., Tang M.L., 2011; Yan F., Polk D.B., 2011).

Наиболее тщательно изучено применение пробиотиков для оптимизации вакцинации против гриппа, однако в основном участниками подобных исследований были взрослые различного возраста (Davidson L.E. et al., 2011; Rizzardini G. et al., 2012).

Изучаются также эффекты пробиотиков при проведении плановой вакцинации у детей. В двойном слепом плацебо-конт­ролируемом рандомизированном исследовании дети в возрасте 4–13 мес, длительно получавшие пробиотики, продемонстрировали больший потенциал иммунного ответа на введение вакцины, содержащей дифтерийный и столбнячный анатоксины, ацеллюлярный коклюшный, инактивированный полиомиелитный и Hib-компоненты. После выравнивания по продолжительности грудного вскармливания у детей, получавших пробиотики, продемонстрировано преимущество по концентрации антител к дифтерийному токсину (p=0,02) и тетаническому токсину (p=0,035) (West C.E. et al., 2008).

Аналогичный эффект оказывает длительное применение пробиотиков и в отношении вакцинации против гепатита В у детей (Soh S.E. et al., 2010).

Применение живых ослабленных вакцин против эпидемического паротита, кори, краснухи и ветряной оспы часто связывают с субоптимальной сероконверсией (то есть недостаточным уровнем выработки специфических антител в ответ на введение антигена). Однако по результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования получены свидетельства того, что применение пробиотиков в течение 2 мес до и 3 мес после вакцинации может улучшить показатели сероконверсии у детей. При этом число лиц, которые должны принимать пробиотики для профилактики 1 случая неуспешной вакцинации, по свидетельствам авторов, составляет 12 (Youngster I. et al., 2011).

Предполагается, что после проведения крупных мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пробиотические бактерии рода Lactobacillus и Bifidobacterium благодаря их иммуномодулирующим свойствам могут быть использованы в качестве адъювантов вакцин (Licciardi P.V., Tang M.L., 2011).

Пробиотики и профилактика острых респираторных инфекций у детей

Острые респираторные инфекции (ОРИ) чрезвычайно распространены в повседневной практике врачей первичного звена и представляют значительную социально-экономической проблему (Denny F.W. et al., 1986; Heikkinen T., Järvinen A., 2003; NICE Short Clinical Guidelines Technical Team, 2008). У детей в течение первых лет жизни ежегодно отмечают в среднем 5–10 эпизодов заболевания. Несмотря на преимущественно нетяжелый характер течения, ОРИ являются одной из основных причин детской смертности во всем мире и, по данным мировых ежегодных оценок, уносят жизни около 2 млн детей, что составляет 10–20% всех случаев детской смертности (Williams B.G. et al., 2002).

Профилактика ОРИ — еще одна доказательно подтвержденная область применения пробиотиков. ОРИ, в том числе ларингит и трахеит, в абсолютном большинстве случаев вызываются вирусными возбудителями (чаще — риновирусами), однако в дальнейшем к ним может присоединяться и бактериальная инфекция, требующая назначения антибиотиков. Рецензенты Кокрановс­кого сотрудничества проанализировали результаты 10 рандомизированных плацебо-­контролируемых клиничес­ких исследований с участием 3451 человека, в том числе детей разного возраста и взрослых в возрасте около 40 лет.

Установлено, что пробиотики имеют преимущество перед плацебо по следующим критериям: число участников, перенесших хотя бы 1 эпизод ОРИ, в группе принимавших пробиотики, было меньше на 42%; перенесших ≥3 эпизода — меньше на 47% по сравнению с контрольной группой. Помимо того, лицам, которые принимали пробиотики, существенно реже (на 33%) приходилось прибегать к антибиотикотерапии при лечении ОРИ, и у них в целом на 12% реже наблюдали ОРИ. Авторы также отмечают, что побочные эффекты во всех случаях были незначительными (в основном — легкие желудочно-кишечные симптомы). Авторы пришли к выводу, что применение пробиотиков приносит существенную пользу в плане профилактики ОРИ (Hao Q. et al., 2011).

Наиболее высокому риску развития ОРИ подвержены дети, посещающие детские коллективы, ввиду тесного физичес­кого контакта со сверстниками (Denny F.W. et al., 1986; Hay A.D. et al., 2005). Именно потому у детей наиболее важно поддерживать достаточный уровень в том числе и неспецифического иммунитета. Вопрос о применении пробиотических культур у детей, посещающих детские дошкольные учреждения, заслуживает отдельного внимания. Получены доказательства того, что пробиотики оказывают у них положительный профилактический эффект. К примеру, в 2010 г. опубликованы результаты пациентоориентированного двойного слепого кластер-рандомизированного плацебо-контролируемого исследования DRINK (Decrease the Rate of Illness in Kids), согласно которым длительное (в течение 90 сут) употребление пробиотиков детьми в возрасте 3–6 лет, посещавшими школу или детский сад (n=638), привело к снижению заболеваемости инфекционной патологией на 19% по сравнению с плацебо (Merenstein D. et al., 2010).

Кроме того, важную роль в укреплении иммунитета ребенка играет достаточное поступление в его организм витаминов и минералов. В осенне-зимний период, когда уменьшается прием витаминов с пищей, укорачивается световой день, снижается температура воздуха, происходит закономерный рост заболеваемости ОРИ. После приема мультивитаминных и минеральных добавок отмечено улучшение показателей клеточного иммунитета, а также снижение частоты возникновения и степени тяжести инфекционных заболеваний (Barringer T.A. et al., 2003). Более того, исследования отдельных витаминов и микроэлементов, в частности витамина В₆, селена и цинка, выявили их иммуно­укрепляющие свойства (Folkers K. et al., 1993; Fortes C. et al., 1998; Hawkes W.C. et al., 2001; Broome C.S. et al., 2004).

Иммунотропное действие диетических добавок, содержащих пробиотические бактерии/витамины/минералы

Следующим шагом в развитии пробиотиков стало производство средств, содержащих не только собственно штаммы пробиотических бактерий, но также компоненты, стимулирующие их рост и развитие и тем самым усиливающие эффективность пробиотика (синбиотики). В качестве таких дополнительных компонентов используются питательные вещества для бактерий (например олигосахариды). Помимо этого, росту и размножению пробиотических бактерий способствуют некоторые витамины.

Доказано, что прием витаминов и минералов, участвующих в метаболизме пробиотических бактерий, оказывает благоприятное действие на продолжительность, частоту и выраженность симптомов естественно приобретенных ОРИ, а также параметров клеточного иммунитета. P. Winkler и соавторы (2005) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние употребления в зимне-весенний период диетической добавки, содержащей пробиотические бактерии/витамины/минералы (ПВМ). В качестве пробиотического компонента ПВМ применяли следующие штаммы бактерий: Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/13 и Bifidobacterium Bifidum MF 20/5.

В ходе исследования 477 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 36±13 лет, невакцинированных против гриппа, рандомизировали на группы для ежедневного употребления ПВМ или плацебо в течение 3 (n=239) или 5,5 мес (n=238). Клеточный иммунный ответ определен у 60 участников группы исследования методом проточной цитометрии до и по истечении 14 дней приема. Показано, что частота заболеваемости вирус-индуцированными ОРИ снизилась на 13,6% в группе принимавших ПВМ по сравнению с плацебо (р=0,07). Выявлено относительное снижение показателей по общей шкале симптомов на 19% (р=0,12), симп­томов гриппа — на 25% (р=0,09), количества дней с повышенной температурой тела — на 54% (р=0,03). Влияния на продолжительность болезни, однако, не отмечено. Уровни лейкоцитов, лимфоцитов (в частности Т-лимфоцитов, в том числе CD4⁺-и CD8⁺-клеток), а также моноцитов в течение первых 14 дней употребления ПВМ были значительно повышены по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует об активации ключевых звеньев клеточного и гуморального иммунитета.

В схожем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. de Vrese и соавторов (2005) с участием 479 добровольцев в возрасте 18–67 лет употребление витаминно-минераль­ных добавок, содержащих аналогичные штаммы пробиотичес­ких бактерий (5•10⁷ КОЕ на 1 таблетку), в течение как минимум 3 мес в зимне-­весенний период достоверно уменьшало выраженность симп­томов ОРИ (показатель по шкале общей оценки симптомов — 79,3±7,4 против 102,5±12,2 пунктов; p=0,056), сокращало количество дней с высокой температурой тела (0,24±0,1 против 1,0±0,3 дней; p=0,017) и общую длительность заболевания (7,0±0,5 против 8,9±1,0 дней; p=0,045). Продемонстрирована более выраженная активация параметров клеточного иммунного ответа, оцененных в подгруппе из 122 случайным образом отобранных добровольцев до и после 14 дней употреб­ления добавки с пробиотическими агентами. Подтверждено значительное количественное увеличение пробиотических бактерий в фекалиях, оцененное методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в образцах стула, собранных в указанный период.

Исследованные P. Winkler и соавторами (2005), а также M. de Vrese и соавторами (2005) ПВМ адаптированы для применения в педиатрической практике в виде жевательных таблеток Бион 3 Кид («Merck Selbstmedikation GmbH», Германия), содержащих те же 3 штамма пробиотических культур (10⁷ КОЕ): лактобактерии Lactobacillus gasseri PA 16/8, бифидобактерии Bifidobacterium bifidum MF20/5 и Bifidobacterium lon­gum SP 07/3, витамины А, D, Е, С, группы В и др., а также минералы (кальций, железо, цинк). Диетическую добавку Бион 3 Кид употреб­ляют с целью коррекции дефицита витаминов и минералов в рационе детей, создания оптимальных диетологических условий для поддержания нормального микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и функционирования иммунной системы (в частности, для профилактики ОРИ в эпидемический сезон).

Список использованной литературы

• Бондаренко В.М., Воробьев А.А. (2004) Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией. Журн. микробиол., 1: 84–92.
• Barringer T.A., Kirk J.K., Santaniello A.C. et al. (2003) Effect of a multivitamin and mineral supplement on infection and quality of life. A randomi­zed, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 138(5): 365–371.
• Bartlett J.G. (2002) Clinical practice. Antibio­tic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med., 346(5): 334–339.
• Broome C.S., McArdle F., Kyle J.A. et al. (2004) An increase in selenium intake improves immune function and poliovirus handling in adults with marginal selenium status. Am. J. Clin. Nutr., 80(1): 154–162.
• Davidson L.E., Fiorino A.M., Snydman D.R., Hibberd P.L. (2011) Lactobacillus GG as an immune adjuvant for live-attenuated influenza vaccine in healthy adults: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Eur. J. Clin. Nutr., 65(4): 501–507.
• de Vrese M., Winkler P., Rautenberg P. et al. (2005) Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double blind, randomized, controlled trial. Clin. Nutr., 24(4): 481–491.
• Folkers K., Morita M., McRee J. Jr. (1993) The activities of coenzyme Q10 and vitamin B₆ for immune responses. Biochem. Biophys. Res. Commun., 193(1): 88–92.
• Fortes C., Forastiere F., Agabiti N. et al. (1998) The effect of zinc and vitamin A supplementation on immune response in an older population. J. Am. Geriatr. Soc., 46(1): 19–26.
• Ghosh A.R. (2012) Appraisal of Probiotics and Prebiotics in Gastrointestinal Infections. WebmedCentral Gastroenterology, 3(10): WMC003796.
• Gill H.S., Guarner F. (2004) Probiotics and human health: a clinical perspective. Postgrad. Med. J., 80(947): 516–526.
• Hao Q., Lu Z., Dong B.R. et al. (2011) Probio­tics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev., 9: CD006895.
• Hattori M., Taylor T.D. (2009) The human intestinal microbiome: a new frontier of human biology. DNA Res., 16(1): 1–12.
• Hawkes W.C., Kelley D.S., Taylor P.C. (2001) The effects of dietary selenium on the immune system in healthy men. Biol. Trace Elem. Res., 81(3): 189–213.
• Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. et al. (2012) Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 307(18): 1959–1969.
• Johnston B.C., Goldenberg J.Z., Vandvik P.O. et al. (2011) Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst. Rev., 11: CD004827.
• Licciardi P.V., Tang M.L. (2011) Vaccine adjuvant properties of probiotic bacteria. Discov. Med., 12(67): 525–533.
• Merenstein D., Murphy M., Fokar A. et al. (2010) Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study. A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial. Eur. J. Clin. Nutr., 64(7): 669–677.
• Morrow L.E., Gogineni V., Malesker M.A. (2012a) Probiotics in the intensive care unit. Nutr. Clin. Pract., 27(2): 235–241.
• Morrow L.E., Gogineni V., Malesker M.A. (2012b) Probiotic, prebiotic, and synbiotic use in critically ill patients. Curr. Opin. Crit. Care, 18(2): 186–191.
• Possemiers S., Bolca S., Verstraete W., Heyerick A. (2011) The intestinal microbiome: a separate organ inside the body with the metabolic potential to influence the bioactivity of botanicals. Fitoterapia, 82(1): 53–66.
• Rizzardini G., Eskesen D., Calder P.C. et al. (2012) Evaluation of the immune benefits of two probiotic strains Bifidobacterium animalis ssp. lactis, BB-12^® and Lactobacillus paracasei ssp. paracasei, L. casei 431^® in an influenza vaccination model: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr., 107(6): 876–884.
• Schrezenmeir J., de Vrese M. (2001) Probio­tics, prebiotics, and synbiotics — approaching a definition. Am. J. Clin. Nutr., 73(2 Suppl): 361S–364S.
• Soh S.E., Ong D.Q., Gerez I. et al. (2010) Effect of probiotic supplementation in the first 6 months of life on specific antibody responses to infant Hepatitis B vaccination. Vaccine, 28(14): 2577–2579.
• Thomas D.W., Greer F.R.; American Aca­demy of Pediatrics Committee on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (2010) Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics, 126(6): 1217–1231.
• Videlock E.J., Cremonini F. (2012) Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther., 35(12): 1355–1369.
• West C.E., Gothefors L., Granström M. et al. (2008) Effects of feeding probiotics during weaning on infections and antibody responses to diphtheria, tetanus and Hib vaccines. Pediatr. Allergy Immunol., 19(1): 53–60.
• Winkler P., de Vrese M., Laue Ch., Schrezenmeir J. (2005) Effect of a dietary supplement containing probiotic bacteria plus vitamins and minerals on common cold infections and cellular immune para­meters. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 43(7): 318–326.
• Yan F., Polk D.B. (2011) Probiotics and immune health. Curr. Opin. Gastroenterol., 27(6): 496–501.
• Youngster I., Kozer E., Lazarovitch Z. et al. (2011) Probiotics and the immunological response to infant vaccinations: a prospective, placebo controlled pilot study. Arch. Dis. Child., 96(4): 345–349.

Пройти тест