Опыт применения гемоферона при хронической почечной недостаточности у детей

ВВЕДЕНИЕ

В комплексе лечения больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) одно из ведущих мест принадлежит коррекции анемии. Доказано, что ранняя коррекция анемии улучшает физическое состояние больных, когнитивные функции, а также сердечно-сосудистую деятельность. Продолжительная коррекция анемии дает больным ряд несомненных преимуществ. В первую очередь это касается улучшения состояния сердечно-сосудистой системы, что проявляется в снижении частоты развития ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка (McClellan W.M. et al., 2002).

Выделяют такие основные группы патогенетических факторов развития анемии при ХПН: нарушение созревания эритроцитов, состояние гуморальных систем регуляции эритропоэза, синтез гемоглобина, сокращение длительности жизни эритроцитов за счет их гемолиза, потеря эритроцитов во время кровотечений (Пиріг Л.А. та співавт., 2004).

Патогенетической основой почечной анемии все-таки в первую очередь является относительная нехватка эритропоэтина в связи с недостаточным его синтезом больной почкой. Решающим моментом для оптимального использования эритропоэтина является обеспечение постоянного адекватного снабжения эритропоэза железом. Причем в фазе коррекции потребность в железе выше, чем в фазе поддержания. Для повышения гемоглобина на 10 г/л требуется примерно 150 мг железа, то есть, например, при целевой коррекции на 30 г/л для синтеза гемоглобина потребуется 450 мг железа. Однако при лечении эритропоэтинами определенная потребность в железе сохраняется и в фазе поддержания. В преддиализный период эта по­требность может быть относительно невысокой. Тем не менее у больных, находящихся на гемодиа­лизе, в связи с сопровождающей лечение потерей крови дефицит железа составляет 1–3 г в год. Замещение такого количества железа возможно, как правило, при пероральном его введении, особенно у детей. Более того, риск ятрогенного перенасыщения железом при пероральном его применении незначителен при проведении регулярного контроля уровня ферритина в сыворотке крови. То, что адекватное замещение железа является решающим фактором достижения терапевтического эффекта эритропоэтина, уже доказано результатами многочисленных исследований (Levin A. et al., 2005). В литературе сообщалось и об экономической выгоде при лечении эритропоэтином (Collins A.J., 2003).

Цель исследования — изучить целесообразность назначения препаратов железа с целью коррекции анемии у больных с ХПН.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 29 пациентов с ХПН, из них 13 (44,8%) девочек и 16 (55,2%) мальчиков. Средний возраст больных составил 12,1±0,44 года. На консервативной стадии ХПН находились 15 пациентов и 14 пациентов — на программном гемодиа­лизе. Причинами ХПН в наших наблюдениях были хронический пиелонефрит на фоне врожденных аномалий развития органов мочевыводящей системы, хронический гломерулонефрит, аутосом­но-доминантный поликистоз почек, аутосомно-ре­цессивный поликистоз почек, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, нефронофтиз
Фан­кони, ювенильный ревматоидный артрит (табл. 1).

Таблица 1
Клиническая характеристика обследованных пациентов

Все пациенты проходили обследование и лечение в Киевском городском нефрологическом центре, расположенном на базе детской клинической больницы № 1. Длительность пребывания пациентов на гемодиализе составила от 6 мес до 4 лет, в среднем — 2,3±1,1 года.

Обследование пациентов включало определение уровня гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, ферритина, характеристику клинических симптомов анемии, электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое исследование. Наличие гемолиза эритроцитов исключали по уровню лактатдегидрогеназы, билирубина, а также по среднему объему эритроцита (MCV), среднему содержанию гемоглобина в эритроците (MCH) и сред­ней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС).

Определение в сыворотке крови уровня ферритина наиболее достоверно отражает суммарный пул железа в организме. Сывороточный ферритин представляет собой относительно специфический индикатор накопления железа в ретикулоэндотелиальной системе. Нормальные значения ферритина составляют для женщин 43–159 нг/мл, а для мужчин — 68–208 нг/мл, причем концентрация сывороточного ферритина 100 нг/мл соответствует примерно 1 г резервного железа. Значения менее 15 нг/мл служат признаком абсолютного недостатка железа. При выраженном перенасыщении железом (гемохроматоз, гемосидероз) концентрация ферритина может превышать 10 000 нг/мл.

При абсолютном дефиците железа происходит выраженное уменьшение запасов железа. Значения ферритина составляют менее 15–20 нг/мл, в особенно тяжелых случаях возникает аферритинемия. Абсолютная нехватка железа сопровождается железодефицитной анемией. Однако встречаются пациенты хотя и с относительно низкими значениями ферритина, но все еще без очевидной анемии. В этом случае речь идет о латентном дефиците железа. Функциональный дефицит железа представляет такое состояние, при котором, несмотря на достаточные запасы железа в организме (концентрация ферритина нормальная или даже повышенная), все равно происходит недостаточное обеспечение железом эритропоэза. Такая «функциональная» недостаточность железа может возникнуть при фармакологической стимуляции эритропоэза, когда, например, при эритропоэтинотерапии (ЭПО-терапии) в высокой дозе ограниченная транспортная мощность трансферрина станет препятствием для удовлетворения возросшей потребности в железе со стороны костного мозга. Функциональный дефицит железа выявляется также при хронических воспалительных заболеваниях, при которых железо возвращается из циркуляции обратно в депо (содержание ферритина повышено, а концентрация трансферрина и сывороточного железа снижена) (Гайдукова С., Выдыборец С., 2004; Шефер Р.М. и соавт., 2004).

Диагноз анемии задокументирован на основании критериев, предложенных Европейской ассоциацией нефрологов (Іванов Д.Д., 2004; Locatelli F. et al., 2004), согласно которым в предпубертатном возрасте с ХПН анемия диагностируется при уровне гемоглобина ниже 110 г/л и гематокрита меньше 33%.

Симптомы анемии у исследуемых пациентов оказались разнообразными и существенно ухудшали самочувствие больных с ХПН. Наиболее частыми проявлениями анемии у детей были: утомляемость (69% пациентов), слабость (69% пациентов), бледность кожных покровов (86,2% пациентов), снижение аппетита (65,5% пациентов), снижение двигательной активности (58,6% пациентов). У 41,4% пациентов зарегистрированы жалобы на снижение памяти, а 37,9% больных отмечали снижение концентрации внимания.

У большинства пациентов (86,2%) в начале исследования были зафиксированы изменения ЭКГ, интерпретирующиеся кардиологами как проявление вторичной кардиопатии. Более того, у 34,5% больных отмечали артериальную гипертензию (табл. 2).

Таблица 2

Спектр нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

Проведение эхокардиографии продемонстрировало, что у 62,1% пациентов были выявлены отклонения, а гипертрофия левого желудочка отмечена у 44,8% больных.

Уровень гемоглобина до назначения лечения составил 75,2±4,1 г/л, гематокрита — 23,1±1,1%. Содержание сывороточного железа составило 9,5±3,3 мкмоль/л, ферритина — 48,9±13,1 нг/мл. Индивидуальный анализ показал, что уровень ферритина в сыворотке крови 8 пациентов до начала лечения не превышал 20 нг/мл.

У 18 пациентов (62,1%) до начала терапии MCV, MCH и МСНС находились на нижней границе возрастной нормы. У 37,9% больных эти показатели были значительно снижены, что явилось еще одним доказательством дефицита железа у детей с ХПН.

С целью коррекции анемии пациентам назначался препарат Гемоферон (СП «Сперко Украина») — раствор для перорального применения, в состав которого входит аммонийный цитрат железа (4 г/100 мл), фолиевая кислота (0,03 г/100 мл) и цианкобаламин (0,001 г/100 мл). Гемоферон — хорошо сбалансированный комплекс железа и витаминов, необходимый для нормального кроветворения, особенно при железо- и фолиеводефицитных анемиях. После приема внутрь входящее в состав препарата железо почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация железа в сыворотке крови достигается через 2–4 ч после приема препарата. Период его полувыведения составляет около 12 ч. Выводится с калом, мочой и потом. Гемоферон назначался за полчаса до еды детям в возрасте до 3 лет — 10 мл в день, 4–6 лет — 12,5 мл в день, 7 лет и старше — 15–20 мл в день в три приема. Длительность его назначения составила 6 мес и более. Препарат Гемоферон на сегодня включен в протокол лечения ХПН у детей (приказ МЗ Украины от 20.07.2005 № 365 «Про затвердження протоколів лікування дітей за спеціальністю «Дитяча нефрологія»).

Параллельно с Гемофероном пациенты с ХПН получали эпоэтин β: при уровне гемоглобина (Нв) ≥90 г/л из расчета 50 МЕ/кг массы тела в неделю подкожно; пациентам с уровнем Нв<90 г/л или массой тела до 20 кг — 100 МЕ/кг массы тела в неделю (1–3 раза в неделю).

Непременным условием адекватного лечения анемии являлась диета с содержанием белка, соответствующим уровню клубочковой фильтрации, и обеспечение энергетической потребности — 120–142 ккал/кг/сут. Следует отметить, что основным аргументом против придерживания малобелковой диеты у детей в додиализный период являлась возможность развития белково-энергетической недостаточности в результате снижения концентрации общего белка и альбумина в сыворотке крови, что часто сочетается с уменьшением массы тела и повышением смертности.

Эффективность терапии оценивалась по скорости прироста гемоглобина, гематокрита, ферритина, сывороточного железа, динамике клинических показателей и эхокардиографического исследования (фракции выброса/ФВ). Оптимальной скоростью прироста гемоглобина считалась не менее 3–5 г/л и гематокрита 0,5–1% в неделю. Целевым содержанием ферритина было принято более 100 нг/мл (оптимальное — 200–500 нг/мл), количество гипохромных эритроцитов — менее 10% (оптимальное — менее 2,5%).

Контроль уровня гемоглобина, гематокрита и сывороточного железа при назначении Гемоферона осуществлялся через месяц от начала лечения, в дальнейшем — 1 раз в месяц, ферритина — через 3 и 6 мес.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием общепринятых методов параметрической статистики (критерий Стьюдента) с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа. Уровень достоверности принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные исследования показали, что достоверные различия в показателях появились на 3-м месяце лечения (табл. 3). Если через месяц приема Гемоферона в сочетании с эритропоэтином уровень гемоглобина у пациентов с ХПН в среднем составлял 92,6±8,2 г/л, то через 3 мес — 107,4±8,5 г/л (р<0,05), а через 6 мес регулярного приема —120,2±6,9 г/л (р<0,05).

Применение комплексной терапии позволило достичь нормального уровня гематокрита у детей с ХПН: через 3 мес — 30,7±2,7%, через 6 мес — 34,2±1,7% (р<0,05).

Таблица 3

Результаты обследования

*Достоверность различий р<0,05 по сравнению со значением до лечения.

Содержание сывороточного железа и ферритина также претерпели позитивные изменения. Через 3 мес от начала лечения уровень сывороточного железа составил 14,7±2,2 мкмоль/л, а ферритина — 95,6±16,2 нг/мл, а через 6 мес соответственно 18,3±2,0 мкмоль/л и 152,3±29,1 нг/мл (р<0,05). Индивидуальный анализ продемонстрировал, что через 6 мес лечения Гемофероном у 7 пациентов уровень ферритина в сыворотке крови превышал 200 нг/мл.

ФВ как один из основных показателей функцио­нирования сердечно-сосудистой системы также претерпел положительные изменения в результате ликвидации анемии. Через 3 мес от начала лечения ФВ увеличилась в среднем на 11%, а через 6 мес — на 17,4%.

На фоне лечения Гемофероном улучшалось физическое состояние пациентов, что проявлялось в повышении двигательной активности, работо­способности, улучшении аппетита и когнитивных функций; улучшалась память и повышалась концентрация внимания.

Препарат Гемоферон хорошо переносился пациентами. Побочные действия при его применении, такие как боли в животе, тошнота, рвота, понос или запор, аллергические реакции, не зарегистрированы.

Во время проведения исследования обратил на себя внимание такой факт: применение Гемоферона позволило уменьшить кратность применения эритропоэтина с 3 до 2 и 1 раза в неделю без снижения эффективности терапии, а своевременный лабораторный контроль гемодинамических показателей дал возможность не только индивидуально оптимизировать лечение, но и своевременно перейти от фазы коррекции к поддерживающей терапии.

Показателем эффективности лечения Гемофероном в сочетании с эритропоэтином должны служить такие критерии: прирост гемоглобина 12–20 г/л в месяц, гематокрита — 2% в месяц. Целевой гемоглобин на додиализном этапе согласно рекомендациям Европейской ассоциации нефрологов у детей должен составлять не менее 110 г/л у детей до 6 лет и не менее 120 г/л — у детей старше 6 лет. Лучшее качество жизни достигается при уровне гемоглобина >120 г/л.

Положительные стороны коррекции анемии у пациентов с ХПН включают снижение заболеваемости и смертности, уменьшение периода госпитализации, улучшение качества жизни, повышение переносимости физических нагрузок и улучшение когнитивных функций (память, способность сосредоточиться, концентрация внимания).

Отменять или прерывать лечение анемии нельзя. Оно должно быть перманентным и корректным. Для достижения оптимального уровня гемоглобина могут понадобиться проводимые время от времени курсы лечения или постоянный режим применения Гемоферона.

ВЫВОДЫ

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности препарата Гемоферон в лечении анемии у детей с ХПН. Применение Гемоферона позволило восстановить опустошенные запасы железа и одновременно предоставить достаточное количество железа для интенсивного синтеза гемоглобина на фоне лечения эритропоэтином. Результаты проведенных исследований показали, что нормализация уровня гемо­глобина под влиянием Гемоферона в сочетании с эритропоэтином приводит к улучшению функционирования сердечно-сосудистой системы и повышению качества жизни детей с ХПН. Применение Гемоферона позволяет также уменьшить кратность введения эритропоэтина, что повышает комплаенс терапии и существенно снижает экономические затраты на лечение. Так как анемия развивается на ранней стадии ХПН, своевременное назначение комплексной терапии, включающей Гемоферон, с целью коррекции уровня гемоглобина может предоставить наилучшую защиту от развития факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, позволяет оптимизировать и интенсифицировать лечение.

ЛИТЕРАТУРА

Гайдукова С., Выдыборец С. (2004) Железодефицитная анемия (лекция). Ліки України, 7–8: 33–36.

Іванов Д.Д. (2004) Настанова Європейської асоціації нефрологів, діалізологів і трансплантологів (ERA-EDTA) з діагностики та лікування анемії у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. Ліки України, 6: 28–32.

Пиріг Л.А., Іванов Д.Д., Таран О.І., Ротова С.О., Кушніренко С.В., Іванова Т.П. (2004) Хронічна ниркова недостатність. Аврора плюс, Київ, 96 с.

Шефер Р.М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. (2004) Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиология, 4: 40–48.

Collins A.J. (2003) Anaemia management prior to dialysis: Cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol. Dial. Transplant., 18(Suppl. 2): ii2–ii6.

Levin A., Locatelli F., Muirhead N., Ritz E. (2005) Current and future challenges in anaemia management. Nephrol. Dial. Transplant., 20(Suppl. 6): vi1–vi2.

Locatelli F., Aljama P., Barany P., Canaud B., Carrera F., Eckardt K.U., Horl W.H., Macdougal I.C., Macleod A., Wiecek A., Cameron S.; European Best Practice Guidelines Working Group (2004) Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant., 19(Suppl. 2): ii1–ii47 (http://ndt.oxfordjournals.org/content/vol19/suppl_2/index.dtl).

McClellan W.M., Flanders W.D., Langston R.D., Jurkowitz C., Presley R. (2002) Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study.
J. Am. Soc. Nephrol., 13(7): 1928–1936.

Адрес для переписки:

Бережной Вячеслав Владимирович

04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины