Острые респираторные вирусные инфекции: современная диагностика, подходы к выбору терапии

Введение

Одной из актуальнейших проблем современного здравоохранения является лечение и профилактика острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), что обусловлено их массовой распространенностью и глобальностью поражения населения. ОРВИ составляют 80–90% всех случаев инфекционной патологии. В Украи­не в течение года регистрируют до 5 млн больных ОРВИ, в том числе гриппом. Суммарный экономический ущерб от заболеваемости ОРВИ и гриппом очень большой. Так, в Российской Федерации в последние годы он составляет не менее 40 млрд руб. ежегодно. С ОРВИ связано 30–50% потерь рабочего времени у взрослых и 60–80% пропусков школьных занятий у детей (Дегтярева Е.А. и соавт., 2010).

Гриппу принадлежит значимая роль в структуре ОРВИ. В период эпидемии этот вирус поражает 5–20% населения. Подсчитано, что в среднем ежегодно гриппом заболевает каждый 10-й взрослый и каждый 3-й ребенок (Кареткина Г.Н., 2009). Помимо значительной распространенности, грипп характеризуется достаточно высокой летальностью. Так, смертность от гриппа в период эпидемий колеблется от десятков до сотен случаев на 100 тыс. населения.

Актуальных вопросов относительно диагностики ОРВИ и необходимости выбора этиотропной противовирусной терапии обусловлена тем, что время для принятия решения крайне ограничено в связи с высокой скоростью развития симптомов и возможных осложнений, нагрузкой на врача в период эпидемий и отсутствием достаточного количества объективной информации об эффективности противовирусных средств.

Диагностика ОРВИ

При любом выбранном подходе к вирусной диагностике одним из важнейших факторов является качество исследуемого материала. Последний должен быть получен в самом начале заболевания (не >48 ч), а объем образца должен быть достаточен для проведения прямого исследования. Это обусловлено тем, что в указанный период вирус еще экскретируется в относительно больших количествах и не связан антителами. Также важен выбор материала в соответствии с предполагаемым заболеванием, то есть того материала, в котором исходя из патогенеза заболевания вероятность наличия вируса наибольшая. В лабораторной диагностике вирусных инфекций выделяют три основных подхода:

1. Непосредственное исследование материала на наличие вирусного антигена или нуклеиновых кислот (прямые методы диагностики).

2. Изоляция и идентификация вируса из клинического материала.

3. Серологическая диагностика, основанная на установлении значительного прироста вирусных антител (≥4 раз) в течение болезни.

Современные методы верификации вирусной этиологии заболевания обладают своими преимуществами и недостатками (Якимова С.С., 2011) (табл. 1).

Культура клеток — метод, позволяющий выделить вирус и получить культуру клеток для дальнейшей работы с вирусом — длительный (недели) и требующий специальных условий.

Прямые методы — методы, позволяющие выявить вирус, вирусный антиген или вирусную нуклеиновую кислоту непосредственно в клиническом материале — являются наиболее быстрыми (2–24 ч).

Непрямые методы — выделение вируса (один из самых старых и трудоемких методов диагностики).

Сегодня выделение вируса с последующей его идентификацией с помощью ИФА с моноклональными антителами или ПЦР является наиболее достоверным методом диагностики — золотым стандартом.

Однако в ряде случаев они бывают недостаточно информативны и неприменимы в отношении таких респираторных вирусов, как риновирусы и аденовирусы из-за высокого антигенного разнообразия последних. Кроме того, широкое применение их с практической точки зрения нерационально из-за отдаленных сроков получения результатов.

В связи с успехами вирусологии в области разработки антивирусных химиопрепаратов большое значение приобрели экспрессные методы этиологической диагностики. С этой целью применяют прямые и непрямые иммунохимические (иммуно­флюоресцентные) и иммуноферментные (иммунопероксидазные) методы выявления вирусных антигенов, методы гибридизации и ПЦР для выявления вирусной нуклеиновой кислоты в клетках, полученных из респираторного тракта.

На сегодняшний день их применение на амбулаторном этапе ограничено из-за высокой стоимости и отсутствия выбора экспресс-тестов, поэтому чаще в практической деятельности врач не рассчитывает на результат диагностики вирусного этиопатогена и назначает терапию эмпирически. В широком масштабе диагностика не влияет на выбор противовирусного препарата и значима для тяжелых форм ОРВИ, протекающих с ранними осложнениями, для определенных групп пациентов (например беременных) с целью выбора тактики ведения больных.

Лечение ОРВИ

Лечение ОРВИ является комплексным и состоит из этиотропной, патогенетичес­кой и симптоматической терапии (Якимова С.С., 2011).

Высокая лечебно-профилактическая значимость этиотропной терапии химиопрепаратами, обладающими специфичес­кой антивирусной активностью подтверждена многолетними клиническими исследованиями (Величко Т.В., 2006).

Патогенетическая терапия при нео­сложненном гриппе включает: антигистаминные препараты, рутозид, аскорбиновую кислоту, препараты кальция.

Симптоматическая терапия включает противокашлевые и отхаркивающие средства. При выраженной заложенности носа необходимо применение сосудосуживающих капель в течение 5–6 дней (более длительное их применение не рекомендовано ввиду возможности развития медикаментозного ринита).

Антивирусные препараты — лекарственные средства синтетического или естественного происхождения, способны селективно подавлять репродукцию вируса в клетках. Антивирусная терапия является ключевым звеном в комплексном лечении при гриппе, позволяя уменьшить тяжесть заболевания и минимализировать вероятность осложнений. Это утверждение относится как к противогриппозным препаратам прямого (подавляющим различные стадии репродукции вируса в клетках организма человека), так и опосредованного (посредством оптимального иммунного ответа) действия. Однако для наибольшей эффективности крайне важно начать применение данных препаратов в первые 24–36 ч с момента появления симптомов гриппозной инфекции.

На сегодняшний день существует несколько классификаций противовирусных препаратов:

I. По происхождению:

• аналоги нуклеозидов (зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три­флуридин);
• производные липидов (саквинавир);
• производные адамантана (амантадин, римантадин);
• производные ладолкарболовой кислоты (фоскарнет натрий);
• производные тиосемикарбазона (метисазон);
• препараты, продуцируемые клетками макроорганизма (интерфероны).

II. В зависимости от вируса (ДНК или РНК содержащие):

II.1. ДНК-содержащие вирусы:

• вирус простого герпеса (ацикловир, валацикловир, фоскарнет натрий, видарабин, трифлуридин);
• цитомегаловирус (ганцикловир, фос­карнет натрий);
• вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы (ацикловир, фоскарнет натрий);
• вирус натуральной оспы (метисазон);
• вирусы гепатита В и С (интерфероны).

II.2. РНК-содержащие вирусы:

• ВИЧ (зидовудин, диданозин, зальцитабин, саквинавир, ритонавир);
• вирус гриппа А (амантадин, римантадин);
• вирусы гриппа А и В (умифеновир);
• респираторно-синцитиальный вирус (рибавирин).

III. По направленности действия противовирусного ответа:

• ингибиторы М₂-каналов (амантадин, римантадин);
• ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В (занамивир, осельтамивир, перамивир).
• препараты, действующие на нуклеопротеиновую структуру вируса (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты).

Существует два поколения противогриппозных препаратов с доказанной клинической эффективностью: блокаторы М₂-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейраминидазы вирусов (занамивир, осельтамивир). Амантадин (в таб­летках по 0,1 г) и римантадин (в таблетках по 0,05 г) применяют с целью лечения (не позднее чем через 18–24 ч после появления первых симп­томов заболевания) и профилактики гриппа А. Занамивир (в ротадисках по 5 мг) и осельтамивир (в капсулах по 0,075 г) применяют для лечения пациентов с гриппом, вызванном вирусами А и В. Терапию следует начинать не позднее чем через 36 ч после появления первых признаков заболевания.

Новый препарат Ингавирин^® (2-(имида­зол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты) — представляет собой низкомолекулярный псевдопептид, аналог эндогенного псевдопептида, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica. Ингавирин^® оказывает прямое противовирусное действие в отношении вирусов гриппа А (H1N1, H3N2, H5N1) и В, аденовирусной инфекции. Противовирусный механизм действия препарата связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного нуклеопептида вируса из цитоплазмы в ядро. Ингавирин^® оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания его в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α- и γ-интерфе­ронпродуцирующую способности лейкоцитов, а также вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NKT-клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к трансформированным вирусами клеткам и выраженной противовирусной активностью. Противовоспалительное действие препарата обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интер­лейкин-1β и -6), снижением активности миелопероксидазы.

Цель нашего исследования — провести диагностику этиологического фактора ОРВИ в период эпидемии (октябрь — февраль) и оценить эффективность эмпиричес­кой терапии противовирусными средствами и препаратом Ингавирин^®.

Объект и методы исследования

В исследовании участвовали 62 больных (средний возраст — 32±5 лет; 38 мужчин и 24 женщины), обратившихся в поликлинику в течение первых 3 дней заболевания с клинической картиной грипп/ОРВИ.

В ходе исследования пациенты осуществляли 4 визита (визит 1 — день обращения; визит 2 — 3-й; визит 3 — 6-й; визит 4 — 10-й день заболевания)

При 1-м визите у всех больных взят мазок из полости носа и ротоглотки для выявления возбудителя заболевания методом ПЦР («АмплиСенс^® ОРВИ-скрин-FL» и «CITO TEST INFLUENZA A+B»). Анализ включал следующие этапы: экстракция (выделение) ДНК/РНК из образцов клиничес­кого материала, обратная транскрипция РНК, ПЦР-амплификация участков геномов микроорганизмов и гибридизационно-­флюоресцентная детекция флюоресцентного сигнала, производящаяся непосредственно в ходе ПЦР. Экстракцию ДНК/РНК из клинического материала проводили в присутствии внутреннего контрольного образца (BKO STI-87-rec), применение которого позволяет контролировать качество выполнения процедуры исследования для каждого образца.

«АмплиСенс^® ОРВИ-скрин-FL» позволяет выявить РНК респираторно-синцитиаль­ного вируса, метапневмовируса, вирусов парагриппа 1, 2, 3, 4 типа, коронавируса, риновируса, ДНК аденовирусов групп В, С, Е и бокавируса.

Для определения вируса гриппа использовали тест «CITO TEST INFLUENZA A+B», позволяющий выявить вирус в первые 48 ч от начала заболевания.

Проведено полное клиническое обследование, а также оценка динамики общего состояния пациентов — продолжительности заболевания и выраженности симп­томов в зависимости от получаемой терапии. Больные субъективно оценивали тяжесть основных симптомов в соответствии с предложенной шкалой, после чего они были ранжированы в зависимости от интенсивности проявления. Клиническими проявлениями заболевания, учитываемыми в исследовании, были: слабость, головная боль, кашель, боль в горле, заложенность носа, ринорея, боль в мышцах. Также учитывали такие объективные признаки, как состояние конъюнктивы глаз, кожи и слизистой оболочки, а также аускультативные данные. Все указанные признаки ранжированы в зависимости от интенсивности проявления. Так, 0 баллов определяли как отсутствие, 1 балл — незначительное, 2 балла — умеренное, 3 — значительно выраженное проявление жалобы/признака (табл. 2).

Всех пациентов случайным образом разделили на 2 сопоставимых (по полу, возрасту, началу заболевания и его клиническим проявлениям, выявленным этиологическим причинам) группы. Терапию назначили в первые часы после обращения за медицинской помощью, не ожидая результатов вирусологического обследования. Пациенты 1-й группы (n=34) получали препарат Ингавирин^® (по 1 капсуле (90 мг) 1 раз в сутки), 2-й (n=28) — противовирусную терапию (12 пациентов — амизон (0,5 г 3 раза в сутки), 10 — арбидол (0,2 г 1 раз в сутки), 5 — осельтамивир (75 мг 2 раза в сутки)) в течение 5 дней. Симптоматичес­кую терапию назначили всем: аскорбиновую кислоту (0,5 мг 2 раза в сутки).

Длительность заболевания до момента обращения в 1-й группе составила 48 ч (±24 ч), во 2-й — 40,8 ч (±31,2 ч). Средняя температура тела на момент обращения была сопоставима в обеих группах (37,7 и 37,6 °С соответственно).

Результаты и их обсуждение

По результатам вирусологического исследования мазка из полости носа и ротоглотки, взятого при 1-м визите, возбудитель ОРВИ (риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, вирус парагриппа, гриппа А) выявлен у 48 (77,4%) пациентов. У остальных 14 пациентов наличие ОРВИ не подтверждено (табл. 3).

В проведенном нами исследовании результаты лабораторных тестов не повлияли на выбор этиологической терапии, что максимально приближено к условиям амбулаторной помощи пациентам с ОРВИ.

Все больные 1-й группы на момент первичного осмотра предъявляли жалобы на головную боль и слабость различной степени выраженности. Почти половина — 16 (47,1%) человек — отмечали резко выраженную головную боль. Жалобы на незначительную и умеренно выраженную головную боль с равной частотой предъявляли в общей сложности 18 (52,9%) пациентов. Средний балл головной боли и слабости составил 2,2 и 2,0 соответственно.

Во 2-й группе жалобы на головную боль предъявляли 25 (89,3%) пациентов, в основном значительно выраженную — 14 (50,0%) человек. Незначительная и умеренно выраженная головная боль отмечена почти с равной частотой — у 5 (17,9%) и 6 (21,4%) человек. Все участники 2-й группы указывали на наличие слабости различной степени выраженности: 12 (42,9%) — незначительную усталость и быструю утомляемость и по 8 (28,6%) пациентов — резко выраженную слабость. Средний балл выраженности головной боли и слабости составил 2,1 и 1,9 соответственно.

При первичном осмотре кашель присутствовал у 26 (76,5%) больных 1-й группы: у 10 (29,4%) — незначительное покашливание, у 16 (47,1%) — значительно выраженный кашель приступообразного характера. Во 2-й группе данный симптом отмечался чаще — у 24 (85,7%) пациентов. Лишь 6 (21,4%) больных указывали на наличие сухого приступообразого кашля, остальные — на периодическое покашливание. Средний балл выраженности данного симптома в группах составил 1,7 и 1,6.

Боль в горле отмечали 32 (94,1%) больных 1-й и 26 (92,9%) — 2-й группы, половина из которых предъявляли жалобы на першение в горле. Средний балл выраженности данного симптома в группах составил 1,6 и 2,1 соответственно.

Насморк и заложенность носа различной степени выраженности отмечали практически у всех больных обеих групп. У 16 (47,1%) участников 1-й и 14 (50,0%) — 2-й группы эти симптомы были выраженными и доставляли им значительный дискомфорт. У остальных отмечены чихание и периодическая заложенность носа. Средний балл выраженности заложенности носа составил 1,0 и 1,5 соответственно, ринореи — 1,7 в обеих групах.

Боль в мышцах отмечалась редко и была незначительной (средний балл — 0,5 и 0,4 соответственно) (табл. 4).

При объективном обследовании у всех пациентов обеих групп отмечена гиперемия слизистой оболочки зева. У 14 (41,2%) участников 1-й группы выявлена гиперемия конъюнктивы от незначительно выраженной до умеренно выраженной (у 8 и 6 больных соответственно), во 2-й группе незначительная гиперемия конъюнктивы выявлена у 10 (35,7%) пациентов. Аускультативно в легких у всех больных везикулярное дыхание, хрипы отсутствовали.

По клиническим проявлениям группы были однородны (рис. 1).

Рис. 1

Выраженность симптомов в группах (средний балл)

В динамике наблюдения в обеих группах отмечены клинические изменения (рис. 2, 3).

Рис. 2

Динамика клинических проявлений у больных 1-й группы

Рис. 3

Динамика клинических проявлений у больных 2-й группы

При визите 2 средняя температура тела оставила 36,7 °С в 1-й и 36,9 °С — во 2-й группе. Незначительное покашливание сохранялось у 16 (47,1%) и 13 (46,4%); першение в горле — у 8 (23,5%) и 13 (46,4%); заложенность носа — у 12 (35,3%) и 13 (46,4%) больных 1-й и 2-й групп соответственно. Интенсивность головной боли значительно уменьшилась и сохранялась только у 7 (20,6%) и 9 (32,1%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

При объективном обследовании у 16(47,1%) пациентов 1-й и 14 (50,0%) — 2-й группы сохранялась гиперемия слизистой оболочки зева. Конъюнк­тива глаз и кожные покровы в обеих группах не были изменены. Изменения аускультативной картины легких в обеих группах отсутствовали.

При визите 3 в обеих группах средняя температура тела составила 36,6 °С. Все симптомы заболевания в 1-й группе редуцировали; у 1 пациента 2-й группы сохранялось незначительное покашливание. Незначительная гиперемия слизистой оболочки зева сохранялась у 10 (29,4%) и 3 (10,7%) больных 1-й и 2-й групп соответственно. Других отклонений при объективном обследовании не выявлено.

При визите 4 средняя температура тела также была сопоставима в обеих группах и составила 36,5 °С. Клинически и объективно все участники исследования были здоровы (см. рис. 1, 3).

Длительность пребывания больных на листе нетрудоспособности составила 3–7 дней, однако она отличалась в группах. Так, нетрудоспособность пациентов 1-й группы составила: у 28 (82,4%) человек — 3 дня, у 6 (17,6%) — 5 дней. Картина сроков нетрудоспособности во 2-й группе была иной: у 10 (35,7%) участников — 5 дней, у 2 (7,1%) — 7 дней (рис. 4).

Рис. 4

Длительность пребывания пациентов на листе нетрудоспособности

Исходом заболевания у всех пациентов было выздоровление. Анализируя начало заболевания, клинические проявления и результаты лабораторных исследований, отметим отсутствие специфических симптомов, позволяющих клинически определить этиологию заболевания. Особенно это касается вируса гриппа с учетом опыта работы в условиях эпидемий и вероятности возникновения новых.

В 1-й группе пациентов (применявших препарат Ингавирин^®) отмечены некоторые положительные отличия по сравнению со 2-й группой: более быстрое обратное развитие клинических симптомов (к 6-му дню заболевания (визит 3) жалобы и клинические симптомы у всех пациентов отсутствовали), меньшее количество дней нетрудоспособности (см. рис. 2–4). Клинически значимых нежелательных явлений, связанных с применением препарата Ингавирин^®, не отмечено. Во 2-й группе дольше сохранялись кашель и слабость (до 6-го дня болезни).

Ретроспективный анализ результатов вирусологического исследования и применяемой терапии показал, что назначение осельтамивира было необосновано, поскольку наличие вируса гриппа у пациентов, применявших этот препарат, не подтверждено. У 3 пациентов 2-й группы, получавших амизон или арбидол, подтверждено наличие вируса гриппа А. Течение гриппа у них было нетяжелым, без осложнений. У 2 пациентов 1-й группы также виявлен вирус гриппа А как этиологический фактор ОРВИ. При лечении препаратом Ингавирин^® у них отмечено быстрое обратное развитие симптомов.

Выводы

1. Специфические клинические симп­томы, позволяющие установить этиологию ОРВИ, отсутствуют; противовирусную терапию следует назначать эмпирически.

2. Экспресс-диагностика и ранняя диагностика при гриппе и других ОРВИ направлены на прямое выявление возбудителя или его антигенов. На сегодняшний день их применение на амбулаторном этапе не влияет на выбор противовирусного препарата и значимо для тяжелых форм ОРВИ, протекающих с ранними ослож­нениями.

3. Ингавирин^® действует на все вирусы гриппа и ОРВИ (можно начинать лечение или профилактику немедленно, не дожидаясь идентификации вируса), имеет благоприятный профиль безопасности, удобен и прост в применении.

4. В 1-й группе больных (применявших препарат Ингавирин^®) отмечена более быстрая динамика обратного развития клинических симптомов и более быстрое клиническое выздоровление по сравнению со 2-й группой.

Список использованной литературы

• Величко Т.В. (2006) Грипп: современные средства терапии и профилактики. РМЖ (Русский медицинский журнал), 14(21): 1576–1580.
• Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Жданова О.И., Лазарева С.И. (2010) Клиническая эффективность новой формы римантадина у детей «групп риска» тяжелого течения гриппа и острых респираторных заболеваний. Леч. врач, 2: 83–87.
• Кареткина Г.Н. (2009) Грипп: новое в лечении и профилактике. Леч. врач., 1: 58–60.
• Ленева И.А. (2006) Осельтамивир (Тами­флю) — противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа H5N1. РМЖ (Русский медицинский журнал), 14(29): 2059–2061.
• Малеев В.В. (2007) Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа. Клин. фармакол. тер., 16(1): 1–6.
• Малый В.П., Гололобова О.В., Танчук Ю.В. (2011) Сучасна етіотропна терапія грипу та інших гострих респіраторних вірусних інфекцій. Метод. рекомендації. Київ,
• Якимова С.С. (2011) Рациональная фармакотерапия и профилактика гриппа. Consilium Medicum, 11: 46–50.