Нанотехнології в пульмонології: перспективи розробки та впровадження нанопрепаратів

Нанонаука, нанотехнології, наномедицина з кінця ХХ ст. інтенсивно досліджуються вченими світу (Волков С.В. та співавт., 2008; Мовчан Б.О., 2008; Патон Б.Є. та співавт., 2009; Москаленко В.Ф. та співавт., 2009).

Нанотехнології поступово впроваджують в різні галузі медицини: кардіологію, онкологію, офтальмологію, хірургію, фармакологію, фармацію тощо (Emerich D.F., Thanos C.G., 2003; Розенфельд Л.Г. та спів­авт., 2008; Чекман І.С., 2009).

Незважаючи на певні успіхи, досягнуті в діагностиці та лікуванні захворювань органів дихання, поширення і смертність від цієї патології спонукають науковців та клініцистів до пошуків нових методів і схем терапії. Подальший прогрес у цій галузі пов’язують із загальнобіологічними досягненнями молекулярної хімії та нанотехнології (Emerich D.F., Thanos C.G., 2003; Marier J.F. et al., 2005; Mühlfeld C. et al., 2008; Самсонова М.В., 2008; Ширинкин С.В. и соавт., 2009).

Відомо, що в легені надходить велика кількість різноманітних частинок із вдихуваним повітрям, зокрема отруйних газів і мікроорганізмів, які можуть взаємодіяти з поверхневими структурами легенів та глибше проникати в організм. Зазвичай легені мають захисні механізми протидії токсичному впливу, такі як сурфактант, епітелій, альвеолярні макрофаги, дендритні клітини, мукоциліарний кліренс та сек­реторні імуноглобуліни (Mc Cormack F.X., Whitsett J.A., 2002).

За останнє десятиліття отримано чимало доказів взаємодії між частинками, що надходять із повітря до органів дихання. З одного боку, це вдалося зафіксувати новими приладами для транспорту лікарсь­ких препаратів, включаючи як медикаменти, так і вакцини та засоби для діагностики (Gwinn M.R., Vallyathan V., 2006). З іншого боку, це виявилося завдяки частинкам нанорозмірів (Kipen H.M., Laskin D.L., 2005; Maynard A.D. et al., 2006). Інтенсивність проникнення у легені залежить від розмірів, виду, концентрації та хімічної природи наночастинок у навколишньому середовищі (Oberdörster G. et al., 2005; de Kok T.M. et al., 2006).

Наночастинки, потрапляючи з повітрям у вигляді аерозолю, можуть транспорту­ватися в різні системи й органи людини, проте вони здатні більше осідати в носі, ротовій порожнині або легенях.

Це залежить від дози частинок, їх тропності до тканин і тривалості впливу. При надходженні наночастинок у ніс, верхні дихальні шляхи саме експозиція може визначити їх вплив на органи дихання (Pauluhn J., Mohr U., 2000; Pauluhn J., 2005).

Точнішими вважаються експерименти in vitro для визначення дії наночастинок як на клітини легенів, так і на клітини ендотелію судин та макрофаги, клітини крові, що важливо для ідентифікації механізму транспорту наночастинок крізь тканинні мембрани та бар’єри (Bеrmudez L.E. et al., 2002; Rothen-Rutishauser B. et al., 2006; Blank F. et al., 2006; 2007).

Головний шлях проникнення наночастинок крізь мембрани — це дифузія. Однак наночастинки не зупиняються у трахеобронхіальній ділянці, а надходять до альвеол. Вважають, що наночастинки там затри­муються тривалий час, надалі транс­портуються у кров, взаємодіють із протеїнами або захоплюються макрофагами (Geiser M., 2002; Erpenbeck et al., 2005; Gerber P.J. et al., 2006).

Ліпіди сурфактанту та протеїни адсорбуються на поверхні нано­частинок, тому функція легеневого сурфактанту модулюється (Kendall M., 2007; Salvador-Morales C. et al., 2007). Вважають, що ультрамалі (<0,1 мкм) наночастинки можуть взаємодіяти з нормальними ліпідами сурфактанту, втручатися в метаболізм макрофагів та інтенсифіку­вати ліпідну пероксидацію, знижуючи здатність організму знищувати бактерії. При цьому ліпіди сурфактанту та протеїни адсорбуються на поверхні наночастинок, розмір яких коливається між 2,5 та 10 мкм, та вуглецевих нанотрубках, модулюючи функцію легеневого сурфактанту (Lundborg M. et al., 2007). Подібним шляхом золоті наночастинки секвеструють легеневий сурфактант і можуть змінювати його фізіологічну функцію (Bakshi M.S. et al., 2008).

Якщо лише 20% наночастинок радіоактивного іридію-192 проникають у легені щура, то приблизно 90% їх зв’язується з макрофагами альвеол (Kreyling W.G. et al., 2002). Але наночастинки не завжди підлягають фагоцитозу в такому обсязі, як частинки більших розмірів, значна їх кількість не видаляється. Можливо, це відбувається внас­лідок комплексування із протеїнами на поверхні епітелію, захоплення епітеліаль­ними клітинами або переміщення в альвеолярних клітинах. Після інгаляції щурам наночастинок двооксиду титану встановлено, що лише незначна його частка захоплювалася альвеолярними макрофагами (Lundborg et al., 2001; 2007). В експериментах на щурах встановлено, що значна частина двооксиду титану та радіоактивного іридію-192 протягом 12 тиж затримувалася в інтерстиції легень (Geiser M. et al., 2005; Mühlfeld C. et al., 2007; Semmler-Behnke M. et al., 2007).

Наночастинки двооксиду титану і золота захоплюються шляхом ендоцитозу, вони перебувають у везикулах мембран альвеолярних макрофагів та лізосомах (Stearns R. et al., 2001; Shukla R. et al., 2005; Kim J.S. et al., 2006; Singh S. et al., 2007), а на трансмембранне проходження наночастинок можуть впливати перекис водню, гістамін та вдихання озону (Meiring J.J. et al., 2005). Показано, що за низької температури захоплення наночастинок кремнезему інгібується; це підтверджує наявність енергозалежного механізму їх транспорту (Kim J.S. et al., 2006). Макрофаги мають спеціальні рецептори, які беруть участь у процесах ендоцитозу (Arredouani M. et al., 2004; Raynal J. et al., 2004; Kanno S. et al., 2007). Деякі агенти, нанесені на поверхню наночас­тинок, наприклад метил-бета-циклодекстрин, можуть гальмувати їх захоплення (Mühlfeld C. et al., 2008).

Наночастинки здатні проникати в мітохондрії макрофагів та епітеліальні клі­тини, червоні кров’яні тільця. Фулерени С60 також визначаються в ядрі та цитоп­лазмі макрофагів, похідних моноцитів (Porter A.E. et al., 2006; Rothen-Rutishauser B.M. et al., 2006). Крім того, наночастинки золота (1,4 нм) можуть зв’язуватися з ядерною ДНК клітин різних пухлин, тобто, крім ендоцитозу, існують інші механізми транспорту наночастинок (Tsoli M. et al., 2005). Адгезивна взаємодія наночастинок із субстратними клітинами відбу­вається завдяки електростатичним силам, зв’язкам Ван дер Ваальса або стеричній взаємодії (Rimai D.S. et al., 2000).

У тканинах можуть діяти різні механізми надходження та переміщення наночастинок (Rothen-Rutishauser B. et al., 2007; Yacobi N.R. et al., 2007). Так, в ендотеліальних клітинах мозкових тканин щура головну роль у транспорті наночастинок відіграють протеїни (Kim H.R. et al., 2007). Пептиди з адгезивними властивостями, вміщені в наночастинки, можуть відкривати непроникливі раніше для мембрани пори (Livandaru I., Kovalenko A., 2006). В експериментах на щурах при інгаляційному надход­женні встановлено механізм транспорту наночастинок двооксиду титану в кров і далі — в еритроцити. Наночастинки вуглецю надходять у циркуляторне русло та органи людини, розташовані поза легенями (Geiser M. et al., 2005; Mühlfeld C. et al., 2007).

Крім кінетичних параметрів наночастинок визначали токсикометричні показники. Встановлено, що нано- та мікрочастинки металів не відрізняються за токсичністю від оксидів цих металів (Veranth J.M. et al., 2007). Можливий токсикологічний вплив наночастинок на мембрану, зокрема альве­ол, зумовлений інтенсифікацією перекис­ного окиснення ліпідів та вільно-радикальних процесів, дисрегуляцією кальцієвого гомеостазу, активацією NO- синтази (Li N. et al., 2003) та мітохондріальною дисфункцією (Xia T. et al., 2004).

Застосування наночастинок у пульмонології — перспективний напрям. Це розробка рентгеноконтрастних агентів, генних носіїв лікарських засобів, таргетних медикаментів, що діють на органи-мішені (Murthy S.K. et al., 2007).

Квантові мітки наночастинок володіють значною флуоресценцією, тому їх можна застосовувати як для визначення стану лімфатичних вузлів так і ендотеліальних клітин кровоносних судин легенів (Akerman M.E. et al., 2002). Наночастинки можуть надходити до клітин пухлин як до мішеней (Gao X. еt al., 2004). Суперпарамагнітні нано­частинки оксиду заліза підвищують контрастність печінки і лімфатичних вузлів (Mornet S. еt al., 2004; Petri-Fink A. et al., 2005). Розроблене спеціальне покриття для наночастинок, що дає змогу підводити до метастазів, які не досліджуються звичайними методами (Harisinghani M.G. et al., 2003; Huh Y.M. et al., 2005).

Поєднання наночастинок із полімером відкриває нові перспективи, оскільки уможливлює дослідження біорозподілу металів в організмі. Так, комплекс міді з полімером дає можливість з’ясувати, як відбувається розподіл цього металу в конкретних органах (Rossin R. et al., 2008), зокрема в легенях. Завдяки застосуванню наночастинок як переносників лікарських засобів та генів буде розв’язано низку проблем, а саме — запобігання виникненню побічних ефектів, зменшення нерозчинності в воді, подолання неможливості проникнення крізь гематогістологічні бар’єри. Наприклад, нерозчинний у воді паклітаксел можна вводити в наночастинки природного полімеру або альбуміну, зменшуючи або зовсім усуваючи прояви побічного ефекту і підвищуючи концентрацію препарату в пухлині (Ibrahim N.K. et al., 2002; Micha J.P. et al., 2006).

Експерименти на мишах показали, що кон’югація полімеру з препаратом, а саме хітозану й інтерферону з наночастинками транспортної ДНК, пригнічує запалення, спровоковане інгаляційним введенням алергену, завдяки підвищенню експресії інтерферону (John A.E. et al., 2003; Kumar M. et al., 2003).

Наночастинки у пульмонології застосовують з метою їх постачання до фіброзних цист, аерозольної терапії інфекційних захворювань, вакцинації, лікування раку і туберкульозу (Pison U. et al., 2006; Muttil P. et al., 2007; Tseng C.L. et al., 2007).

Ліпідні катіонні наночастинки, зв’язані з інтегрин-лігандом, використовували в дос­лідах на мишах. Доведено їх можливість доставляти гени в новоутворені судини пухлини (головний компонент нанокомплексу — Raf-ген), блокуючи ангіогенез у тканині пухлин і спричиняючи тривалу регресію метастазування (Hood J.D. et al., 2002).

Останнім часом у лікуванні захворюван­нь органів дихання дедалі частіше звертають увагу на фулерени (Ширинкин О.В. и соавт., 2008; 2009), які належать до нано­частинок, мають незвичайні хімічні, магнетичні властивості, а також надпровідність, володіють бактерицидною, противірусною активністю (Tsao N. et al., 2002).

Розгортаються дослідження у напрямку підвищення лікувальної ефективності наночастинок. Повідомляють про застосування нанотрубок у ділянці запального процесу. Як уже зазначалося, фагоцитуючі макрофаги не пізнають або погано пізнають наночастинки. Для підвищення активності наночастинок на них наносили фосфатидилсерин. Нанотрубки із покриттям фосфатидилсерином не активували процес перекисного окиснення ліпідів, що спостерігалося без покриття (Shvedova A.A. et al., 2005).

У пульмонології для оперативного втручання і дослідження уражених клітин легень перспективним вважається створення наноголок (Самсонова М.В., 2008). Наноматеріали можуть застосовуватися для росту тканин, щоб краще приживалися транс­плантати на оперованих легенях. При лікуванні захворювань органів дихання, зок­рема бронхіальної астми, необхідно врахову­вати властивості окремих типів наночастинок. Перспективним вбачається застосування фулеренів, у яких визначені антиоксидантна і мукодепресивна, протизапальна активність, здатність поліпшувати мікроциркуляцію (Ali S.S. et al., 2004; Ryan J.J. et al., 2007). В експериментах на щурах встановлено властивість фулеренів знижувати вираженість ішемічного пош­кодження легенів завдяки дії на систему оксиду азоту (Lai Y.L. et al., 2003).

Таким чином, результати експериментів засвідчують перспективність подальшого вивчення впливу наночастинок на органи дихання. Завдяки прогресу нанотехнології можуть бути розроблені нові підходи і медикаменти для діагностики та лікування найбільш соціально небезпечних захворювань дихальної системи.

Література

Волков С.В., Ковальчук С.П., Генко В.М. Решетняк О.В. (2008) Нанохімія. Наносистеми. Наноматеріали. Наукова думка, Київ, 422 с.
Мовчан Б.А. (2008) Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме. В кн.: И.К. Походня, В.З. Туркевич, В. М. Ажажа и др. (ред.). Актуальные проблемы современного материаловедения. Т. 1. Академпериодика, Киев, с. 227–247.
Москаленко В.Ф., Лісовий В.М., Чекман І.С. та ін. (2009) Наукові основи нано­медицини, нанофармакології та нанофармації. Вісн. Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, 2: 17–31.
Патон Б.Є., Москаленко В.Ф, Чекман І.С., Мовчан Б.А. (2009) Нанонаука і нанотехнології: технічний, медичний та соціальний аспекти. Вісн. НАН України, 6: 18–26.
Розенфельд Л.Г., Москаленко В.Ф., Чекман І.С., Мовчан Б.О. (2008) Нанотехнології, наномедицина: перспективи наукових досліджень та впровадження їх результатів в медичну практику. Укр. мед. часопис, 5(67): 63–68 (http://www.umj.com.ua/article/2588; http://www.umj.com.ua/archive/67/pdf/1341_ukr.pdf).
Самсонова М.В. (2008) Наномедицина: современные подходы к диагностике и лечению заболеваний, вопросы безопасности. Пульмонология, 5: 5–13.
Чекман І.С. (2008) Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект. Лік. справа. Врачеб. дело, 1097(3–4): 104–109.
Ширинкин С.В., Чурносов М.И., Андриевс­кий Г.В., Васильченко Л.В. (2009) Перспектива использования фуллеренов в качестве антиоксидантов в патогенетической терапии бронхиальной астмы. Клин. мед., 87(5): 56–58.
Ширинкин О.В., Чурносов М.И., Карапетян Т.А. (2008) Роль фуллеренов в терапии болезней органов дыхания. Клин. мед., 86(8): 17–21.
Akerman M.E., Chan W.C., Laakkonen P. et al. (2002) Nanocrystal targeting in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(20): 12617–12621.
Ali S.S., Hardt J.I., Quick K.L. et al. (2004) A biologically effective fullerene (C60) derivative with superoxide dismutase mimetic properties. Free Radic. Biol. Med., 37(8): 1191–1202.
Arredouani M., Yang Z., Ning Y.Y. et al. (2004) The scavenger receptor MARCO is required for lung defense against pneumococcal pneumonia and inhaled particles. J. Exp. Med., 200(2): 267–272.
Bakshi M.S., Zhao L., Smith R. et al. (2008) Metal nanoparticle pollutants interfere with pulmonary surfactant function in vitro. Biophys. J., 94(3): 855–868.
Bermundez L.E., Sangari F.J., Kolonoski P. et al. (2002) The efficiency of the translocation of Mycobacterium tuberculosis across a bilayer of epithelial and endothelial cells as a model of the alveolar wall is a consequence of transport within mononuclear phagocytes and invasion of alveolar epithelial cells. Infect. Immun., 70(1): 140–146.
Blank F., Rothen-Rutishauser B.M., Gehr P. (2007) Dendritic cells and macrophages form a transepithelial network against foreign particulate antigens. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 36(6): 669–677.
Blank F., Rothen-Rutishauser B.M., Schurch S., Gehr P. (2006) An optimized in vitro model of the respiratory tract wall to study particle cell interactions. J. Aerosol. Med., 19(3): 392–405.
de Kok T.M., Driece H.A., Hogervorst J.G., Briedé J.J. (2006) Toxicological assessment of ambient and traffic-related particulate matter: a review of current studies. Mutat. Res., 613(2–3): 103–122.
Emerich D.F., Thanos C.G. (2003) Nanotechnology and medicine. Expert Opin. Biol. Ther., 3(4): 655–663.
Espenbeck V.J., Malherbe D.C., Sommer S. et al. (2005). Surfactant protein D increases phagocytosis and aggregation of pollen-starch granules. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 288(4): L692–L698.
Gao X., Cui Y., Levenson R.M. et al. (2004) In vivo cancer targeting and imaging with semiconductor quantum dots. Nat. Biotechnol., 22(8): 969–976.
Geiser M. (2002) Morphological aspects of particle uptake by lung phagocytes. Microsc. Res. Tech., 57(6): 512–522.
Geiser M., Rothen-Rutishauser B., Kapp N. et al. (2005) Ultrafine particles cross cellular membranes by nonphagocytic mechanisms in lungs and in cultured cells. Environ. Health Perspect., 113(11): 1555–1560.
Gerber P.J., Lehmann C., Gehr P., Schürch S. (2006) Wetting and spreading of a surfactant film on solid particles; influence of sharp edges and surface irregularities. Langmuir, 22(12): 5277–5281.
Gwinn M.R., Vallyathan V. (2006) Nanoparticles: health effects — pros and cons. Environ. Health. Perspect., 114(12): 1818–1825.
Harisinghani M.G., Barentsz J., Hahn P.F. et al. (2003) Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N. Engl. J. Med., 348(25): 2491–2499.
Hood J.D., Bednarski M., Frausto R. et al. (2002) Tumor regression by targeted gene delivery to the neovasculature. Science, 296(5577): 2404–2407.
Huh Y.M., Jun Y.W., Song H.T. et al. (2005) In vivo magnetic resonance detection of cancer by using multifunctional magnetic nanocrystals. J. Am. Chm. Soc., 127(35): 12387–12391.
Ibrahim N.K., Desai N., Legha S. et al. (2002) Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin. Cancer Res., 8(5): 1038–1044.
John A.E., Lukacs N.W., Berlin A.A. et al. (2003) Discovery of a potent nanoparticles P-selectin antagonist with anti-inflammatory effects in allergic airway diseases. FASEB J., 17(15): 2296–2298.
Kanno S., Furuyama A., Hirano S. (2007) A murine scavenger receptor MARCO recognizes polystyrene nanoparticle. Toxicol. Sci., 97(2): 398–406.
Kendall M. (2007) Fine airborne urban particles (PM2.5) sequester long surfactant and amino acids from human lung lavage. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 293(4): L1053–L1508.
Kim H.R., Andrieux K., Gil S. et al. (2007) Translocation of poly(ethylene glycol-co-hexadecyl) cyanoacrylate nanoparticles into rat brain endothelial cells: role of apolipoproteins in receptor-mediated endocytosis. Biomacromolecules, 8(3): 793–799.
Kim J.S., Yoon T.J., Yu K.N. et al. (2006) Cellular uptake of magnetic nanoparticle is mediated through energy-dependent endocytosis in A549 cells. J. Vet. Sci., 7(4): 321–326.
Kipen H.M., Laskin D.L. (2005) Smaller is not always better: nanotechnology yields nanotoxicology. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 289(5): L696–L697.
Kreyling W.G., Semmler M., Erbe F. et al. (2002) Translocation of ultrafine insoluble iridium particles from lung epithelium to extrapulmonary organs in size dependent but very low. J. Toxicol. Environ. Health A, 65(20) 1513–1530.
Kumar M., Kong X., Behera A.K. et al. (2003) Chitosan INF-gamma-pDNA nanoparticle (CIN) therapy for allergic asthma. Genet. Vaccines. Ther., 1(1): 3.
Lai Y.L., Murugan P., Hwang K.C. (2003) Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-induced lung injury: Life Sci., 72(11): 1271–1278.
Li N., Sioutas C., Cho A. et. al. (2003) Ultrafine particulate pollutants induce oxidative stress and mitochondrial damage. Environ. Health Perspect., 111(4): 455–460.
Livadaru I. Kovalenko A. (2006) Fundamental mechanism of translocation across liquidlike membranes: toward control over nanoparticle behavior. Nano Lett., 6(1): 78–83.
Lundborg M., Bouhafs R., Gerde P. et al. (2007) Aggregates of ultrafine particle modulate lipid peroxidation and bacterial killing by alveolar macrophages. Environ Res., 104(2): 250–257.
Lundborg M., Dahlén S.E., Johard U. et al. (2007) Aggregates of ultrafine particles impair phagocytosis of microorganisms by human alveolar macrophages. Environ. Res., 100(2): 197–204.
Lundborg M. Johard U., Lástbom L. et al. (2001) Human alveolar macrophage phagocytic function is impaired by aggregates of ultrafine carbon particles. Environ. Res., 86(3): 244–253.
Marier J.F., Lavigne J., Ducharme M.Р. (2002) Pharmacokinetics and efficacies of liposomal and conventional formulation of tobramycin after intratracheal administration with pulmonary Burkhol­deria cepacia infection. Antimicrob. Agents Chemother., 46(12): 3776–3781.
Maynard A.D., Aitken R.J., Butz T. et al. (2006) Safe handling of nanotechnology. Nature, 444(7117): 267–269.
McCormack F.X., Whitsett J.A. (2002) The pulmonary collectins, SP-A and SP-D orchestrate innate immunity in the lung. J. Clin. Invest., 109(6): 707–712.
Meiring J.J., Borm P.J., Bagate K. et al. (2005) The influence of hydrogen peroxide and histamine on lung permeability and translocation of iridium nanoparticles in the isolated perfused rat lung. Part. Fibre Toxicol., 2: 3.
Micha J.P., Goldstein B.H., Birk C.L. et al. (2006) Abraxane in the treatment of ovarian cancer: the absence of hypersensitivity reactions. Gynecol. Oncol., 100(2): 437–438.
Mornet S., Vasseur S., Grasset F., Duguet E. (2004) Magnetic nanoparticle design for medical diagnosis and therapy. J. Mater. Chem., 14(14): 2161–2175.
Mühlfeld C., Geiser M., Kapp P. et al. (2007) Re-evaluation of pulmonary titanium dioxide nanoparticle distribution using the «relative deposition index»: evidence for clearance through microvasculature. Part. Fibre Toxicol., 4: 7.
Mühfeld C., Rothen-Rutishauser B., Blank F. et al. (2008) Interactions of nanoparticles with pulmonary structures and cellular responses. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol., 294(5): L817–L829.
Murthy S.K. (2007) Nanoparticles in modern medicine: state of the art and future challenges. Int. J. Nanomed., 2: 129–141.
Muttil P., Kaur J., Kumar K. et al. (2007) Inhalable microparticles containing payload of antituberculosis drugs. Eur. J. Pharm. Sci., 32(2): 140–150.
Oberdörster G., Oberdörster E., Oberdörster J. (2005) Nanotoxicology: an emer­ging discipline involving from studies on ultrafine particle. Environ. Health Perspect., 113(7): 823–839.
Pauluhn J. (2005) Overview of inhalation exposure techniques: strengths and weaknesses. Exp. Toxicol. Pathol., 57(Suppl. 1): 111–128.
Pauluhm J., Mohr U. (2000) Inhalation studies in laboratory animals — current concepts and alternatives. Toxicol. Pathol., 28(5): 734–753.
Petri-Fink A., Chastellain M., Juillerat-Jeanneret L. et al. (2005) Development of functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles for interaction with human cancer cells. Biomaterials, 26(15): 2685–2694.
Pison U., Welte T., Giersig M., Groneberg D.A. (2006) Nanomedicine for respiratory disease. Eur. J. Pharmacol., 533(1–3): 341–350.
Porter A.E., Muller K., Skepper J. et al. (2006) Uptake of C60 by human monocyte macrophages, its localization and implications for toxicity: studied by high resolution electron microscopy and electron tomography. Acta Biomater., 2(4): 409–419.
Raynal I., Prigent P., Peyramaure S. et al. (2004) Macrophage endocytosis of superparamagnetic iron oxide nanoparticles mechanisms and comparison of ferumoxides and ferumoxtran-10. Invest. Radiol., 39(1): 56–63.
Rimai D.S., Quesnel D.J., Busnaina A.A. (2000) The adhesion of dry particles in the nanometer to micrometer-size range. Colloids Surf. A. Physicochem. Eng. Asp., 165(1–3): 3–10.
Rossin R., Muro S., Welch M.J. et al. (2008) In vivo imaging of 64Cu-labeled polymer nanoparticle targeted to the lung endothelium. J. Nucl. Med., 49(1): 103–111.
Rothen-Rutishauser B.M, Mühlfeld C., Blank F. et al. (2007) Translocation of particles and inflammatory responses after exposure to fine particles and nanoparticles in an epithelial airway model. Part. Fibre Toxicol., 4: 9.
Rothen-Rutishauser B.M., Schürch S., Haenni B. et al. (2006) Interaction of fine particles and nanoparticles with red blood cells visualized with advanced microscopic techniques. Environ. Sci. Technol., 40(14): 4353–4359.
Ryan J.J., Bateman H.R., Stover A. et al. (2007) Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response. J. Immunol., 179(1): 665–672.
Salvador-Morales C., Townsend P., Flahaut E. et al. (2007) Binding of pulmonary surfactant proteins to carbon nanotubes: potential for damage to lung immune defense mechanisms. Carbon, 45: 607–617.
Semmler-Behnke M., Takenaka S., Fertsch S. et al. (2007) Efficient elimination of inhaled nanoparticles from the alveolar region: evidence for interstiешal uptake and subsequent reentrainment onto airways epithelium. Environ. Health Perspect., 115(5): 728–733.
Shukla R., Bansal V., Chandhary M. et al. (2005) Biocompatibility of gold nanoparticles and their endocytotic fate inside the cellular compartment: a microscopic overview. Langmuir, 21(23): 10644–10654.
Shvedova A.A., Kisin E.R., Mercer R. et al. (2005) Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single walled carbon nanotubes in mice. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 289(5): L698–L708.
Singh S., Shi T., Duffin K. et al. (2007) Endocytosis, oxidative stress and IL-8 expression in human lung epithelial cells upon treatment with fine and ultrafine TiO2: role of the specific surface area and of surface methylation of the particles. Toxicol. Appl. Pharmacol., 222(2): 141–151.
Stearns R.C., Paulauskis J.D., Godleski J.J. (2001) Endocytosis of ultrafine particles by A549 cells. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 24(2): 108–115.
Tsao N., Luh T.Y., Chou C.K. et al. (2002) In vivo action of carboxyfullerene. J. Antimicrob. Chemoter., 49(4): 641–649.
Tseng C.L., Wang T.W., Dong G.C. et al. (2007) Development of gelatin nanoparticles with biotinylated E6F conjugation for lung cancer targe­ting. Biomaterials, 28(27): 3996–4005.
Tsoli M., Kuhn H., Brandau W. et al. (2005) Cellular uptake and toxicity of Au55 clusters. Small, 1(8–9); 841–844.
Veranth J.M., Kaser E.G., Veranth M.M. et al. (2009) Cytokine responses of human lung cells (BEAS-2B) treated with micron-sized and nanoparticles of metal oxides compared to soil dusts. Part. Fibre Toxicol., 4: 2.
Xia T., Korge P., Weiss J.N. et al. (2006) Quinones and aromatic chemical compounds in particulate matter induce mitochondrial dysfunction: implications for ultrafine particle toxicity. Environ. Health Perspect., 112(14): 1347–1358.
Yacobi N.R., Phuleria H.C., Demaio L. et al. (2007) Nanoparticle effects on rat alveolar epithelial cell monolayer barrier properties. Toxicol. In vitro, 21(8): 1373–1381.

Адреса для листування:

Чекман Іван Сергійович
03057, Київ, просп. Перемоги, 34
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра фармакології та клінічної фармакології
E-mail: [email protected]