Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) стало одним из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии XX ст. Сегодня, после более чем 20 лет применения, ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в клинике внутренней медицины — их принимают около 5% населения развитых стран мира — и занимают 1-е место в пятерке наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости. Считается, что только ИПП способны обеспечить и удерживать необходимый для эффективного лечения кислотозависимой патологии интрагастральный уровень рН >3–4. Возможностям применения этой группы препаратов в гастроэнтерологии был посвящен один из докладов V Гастроэнтерологической недели, проходившей 19–20 сентября 2012 г. в Днепропетровске, в ходе которого Юрий Степанов (Ю.С.), доктор медицинских наук, профессор, директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» (Днепропетровск), главный специалист НАМН Украины по специальности «Гастроэнтерология и диетология», вице-президент Украинской гастроэнтерологической ассоциации, и Сергей Ткач (С.Т.), доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (Киев), ответили на наиболее часто задаваемые клиницистами вопросы по данной теме.
В настоящее время существует 5 основных групп ИПП, применяемых в клинической практике, разрабатываются представители новой генерации. В связи с этим главный вопрос, которым в первую очередь задается практикующий врач:
— Все ли ИПП одинаковы и каковы различия между ними?
С.Т. — Безусловно, по механизму действия все ИПП одинаковы, будучи эффективными в лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счет снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонной помпы — Н+/К+-АТФазы. Однако они отличаются по своей химической структуре, фармакокинетике, рН-селективности, быстроте действия, времени удержания интрагастрального уровня рН >4, клинической эффективности в отношении Helicobacter pylori (H. pylori), при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язве желудка, метаболизму в системе цитохрома Р450, профилю межлекарственных взаимодействий и уровню безопасности.
Бо`льшая часть показаний к применению ИПП — лечебная:
- лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ;
- предупреждение развития осложнений ГЭРБ (язва, кровотечение, стриктура);
- пищевод Барретта, предупреждение развития аденокарциномы пищевода;
- пептическая язва желудка;
- эрадикация H. pylori;
- профилактика и лечение гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
- эмпирическое лечение при диспепсии;
- лечение и профилактика язвенных кровотечений, в том числе профилактика образования стрессовых язв;
- синдром Золлингера — Эллисона;
- уменьшение всасывания железа при гемохроматозе.
— Существуют ли показания к применению ИПП с диагностической целью?
Ю.С. — Диагностический тест с применением ИПП (ИПП-тест), присутствующий в стандартах диагностики многих стран мира, проводят, прежде всего, для дифференциальной диагностики ГЭРБ и болевого синдрома различного происхождения. ИПП-тест представляет курс пробного лечения каким-либо препаратом группы ИПП в обычной дозе. Чувствительность метода составляет 68–80%.
Согласно Римским критериям (2009), в алгоритме диагностики ГЭРБ ИПП-тест занимает важное место (рисунок).
Стандартная продолжительность ИПП-теста при применении омепразола в дозе 20 мг/сут — 14 дней, однако в последние годы считается, что во избежание «рикошетной» гиперсекреции и развития в дальнейшем зависимости от ИПП она не должна превышать 1 нед. Этого можно достичь путем применения ИПП в повышенных дозах, в частности препарата Омез® в капсулах по 40 мг (компания «Dr. Reddy’s Laboratories»).
Показано, что применение ИПП в двойной дозе (для омепразола — 40 мг/сут) утром натощак обеспечивает достаточную диагностическую информативность теста при 3–5-дневном курсе (сохранение изжоги на фоне приема ИПП в двойной дозе в течение 2 нед может свидетельствовать о рефрактерной ГЭРБ или другой причине изжоги).
— В каких же случаях показано повышение дозы ИПП в процессе лечения?
С.Т. — Несмотря на то что ИПП являются высокоэффективными агентами для лечения пациентов с кислотозависимой патологией, в настоящее время мы вынуждены констатировать, что до 30% больных по той или иной причине не дают адекватного терапевтического ответа на их применение в стандартной дозе (эквивалентная стандартная доза для омепразола и рабепразола — 20 мг/сут, ланзопразола — 30 мг/сут, пантопразола — 40 мг/сут, эзомепразола — 20 или 40 мг/сут). Например, у 30% пациентов с ГЕРБ, не ответивших на лечение Н2– блокаторами гистаминовых рецепторов (ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки) в течение 6 нед, сохраняется умеренная или выраженная изжога и в ответ на применение ИПП в стандартной дозе в течение 8 нед. У 15–23% больных эрозивным эзофагитом при приеме ИПП в стандартной дозе в течение 8 нед заживления эрозий не происходит, у 15–60% отсутствуют симптомы полного разрешения. После получения начального терапевтического ответа на прием ИПП у 10–45% пациентов с эрозивным эзофагитом в течение 52 нед возникает рецидив, несмотря на постоянное поддерживающее лечение ИПП в стандартной дозе.
Выделяют следующие причины неадекватного терапевтического эффекта на применение ИПП в стандартной дозе:
1. Связанные с пациентом:
- плохая приверженность терапии;
- неправильное время применения препарата по отношению к приему пищи;
- особенности CYP2C19-генотипа («быстрые» и «сверхбыстрые метаболизаторы»).
2. Связанные с характером заболевания:
- неправильный диагноз (функциональная изжога, нарушения моторики пищевода, парез желудка);
- «ночной кислотный прорыв» (феномен снижения интрагастрального уровня рН >4 в ночное время суток непрерывно в течение >1 ч, несмотря на применение ИПП);
- персистирующий или ИПП- индуцированный патологический дуоденогастроэзофагеальный или постпрандиальный некислотный рефлюкс;
- персистирующий, но не выявленный кислотный рефлюкс;
- пищевод Барретта (возможно), ларингофарингеальный рефлюкс;
- продолжающееся применение НПВП.
3. Связанные с фармакологическими факторами:
- необъяснимый дозозависимый феномен;
- ускоренный метаболизм ИПП у «быстрых» и «сверхбыстрых метаболизаторов»;
- одновременное применение препаратов других групп;
- необъяснимая индивидуальная резистентность к какому-либо ИПП.
При недостаточной терапевтической эффективности ИПП в стандартных дозах при определенных кислотозависимых состояниях целесообразно применять их в повышенных (двойных, тройных, четвертных) дозах. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появились ИПП, содержащие в одной капсуле двойную дозу препарата. В Украине к таким препаратам, в частности, относится Омез® (капсулы по 40 мг).
Рекомендации по применению ИПП в высоких дозах представлены в табл. 1.
Уровень доказательности | Показания |
---|---|
A (показаны во всех случаях) | – Лечение доброкачественной язвы желудка; – эрадикация H. pylori-инфекции с целью снижения частоты рецидивов дуоденальных и желудочных язв (как составная часть тройной/четвертной или других видов анти-H. pylori-терапии); – лечение при патологических гиперсекреторных состояниях (ИПП в двойных/тройных/четвертных дозах); – пробная эмпирическая терапия в течение 2 нед как диагностический тест при ретростернальной боли, предположительно обусловленной рефлюксом |
B (могут быть полезными/эффективными) | – Лечение тяжелого (степень тяжести С, D) рефлюкс-эзофагита; – у пациентов с ГЭРБ, не отвечающих на применение ИПП в стандартных дозах; – продление поддерживающего противорецидивного лечения ГЭРБ применением ИПП в эффективных заживляющих дозах; – предупреждение рецидивов язвенных кровотечений после эндоскопического гемостаза (четвертные дозы пероральных ИПП) |
C (могут быть показаны) | – Эмпирическое лечение при предполагаемой неосложненной ГЭРБ (хотя точный диагноз останется неопределенным); – эмпирическая диагностика и лечение ларингофарингеального рефлюкса; – ИПП в высоких дозах для лечения при ГЭРБ-зависимом хроническом неспецифическом кашле |
Ю.С. — Стоит подчеркнуть, что, исходя из позиций Консенсуса Маастрихт-IV (Malfertheiner P. et al., 2012), возможность достижения эрадикации H. pylori при применении ИПП в двойной дозе 2 раза в сутки составляет 8%, а повышение длительности приема ИПП с 7 до 10–14 дней позволяет повысить эффективность терапии на 5% (уровень доказательности А).
В практическом плане важен следующий вопрос:
— Какой режим приема ИПП более предпочтителен: двойная доза 1 раз в сутки или стандартная 2 раза в сутки?
С.Т. — Прежде всего, следует отметить, что хорошо спланированных доказательных исследований на эту тему в настоящее время не существует, а имеющиеся результаты противоречивы. У здоровых добровольцев лучшего контроля интрагастрального уровня рН удавалось достичь при распределении двойной дозы ИПП на 2 приема, однако лишь у «быстрых метаболизаторов» (то есть эффект зависел от особенностей CYP 2C19-генотипа). А вот у больных ГЭРБ каких-либо различий в эффективности приема омепразола или ланзопразола в дозе 40 и 60 мг/сут соответственно, принимаемых однократно или в 2 приема, не наблюдали. Таким образом, режим применения ИПП в двойной дозе 1 раз в сутки считают более предпочтительным.
Как известно, основными причинами возникновения пептических язв и повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной области являются H. pylori-инфекция и применение НПВП, причем у каждого фактора — свой тип поражения слизистой оболочки. В Украине H. pylori-зависимые повреждения составляют подавляющее большинство (90%) всех эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной области, в странах Западной Европы — 70–80%, в США — 50%.
— Какая стратегия предпочтительна при сочетании H. pylori-инфекции и применения НПВП: эрадикация H. pylori, применение ИПП или и то, и другое?
Ю.С. — Согласно данным статистики, сегодня мы наблюдаем тенденцию к общему снижению заболеваемости язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Тем не менее, следует понимать, что классический путь развития пептической язвы на фоне H. pylori-инфекции все более сменяется влиянием применения НПВП.
H. pylori и НПВП, безусловно, являются синергистами, оказывающими повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. H. pylori-инфекция, согласно имеющимся данным, четко ассоциирована с повышенным риском развития НПВП-зависимых гастроинтестинальных осложнений.
В частности, метаанализ J.Q. Huang и соавторов (2002), включивший 1625 пациентов, показал, что сочетание H. pylori-инфекции и применения НПВП повышает риск развития язвенного кровотечения в 6,13 раза, тогда как по отдельности эти факторы повышают риск в 1,79 и 4,85 раза соответственно.
В другом метаанализе эрадикация H. pylori у 939 пациентов 5 независимых исследовательских центров, длительно применявших НПВП, давала существенные преимущества в предупреждении образования язв и связанных с ними осложнений (Vergara M. et al., 2005). Так, у больных, которым проводили эрадикацию H. pylori, развитие пептической язвы отмечено в 7,4% случаев против 13,3% в контрольной группе (отношение шансов (ОШ) 0,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,93). У пациентов, не применявших НПВП, показано значительное снижение частоты образования язв и их осложнений (ОШ 0,26; 95% ДИ 0,14–0,49) по сравнению с принимавшими (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,53–1,72).
Обобщая результаты современных доказательных исследований, можно сделать вывод, что у первичных НПВП- пользователей превентивная эрадикация H. pylori может рассматриваться как эффективная стратегия первичной и вторичной профилактики язвообразования. Однако у хронических пользователей НПВП только лишь эрадикация H. pylori, проводимая с целью вторичной профилактики язвообразования и осложнений язв, не может считаться абсолютно эффективной и требует дополнительного применения гастропротекторных препаратов и ИПП. Риск повторных язвенных кровотечений у лиц, длительно принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, после успешно проведенной эрадикации H. pylori низкий; при отсутствии других факторов риска (применение кортикостероидов, антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов и др.) они не нуждаются в другой противоязвенной профилактике.
— Каковы современные рекомендации к применению ИПП при диспепсии?
С.Т. — Диспепсия является одним из показаний к применению ИПП. Стратегия терапии функциональной диспепсии (ФД) включает:
1. Немедикаментозное лечение (изменение образа жизни, диета, психотерапия).
2. Медикаментозное лечение:
Терапия первой линии:
- эрадикация H. pylori при его наличии;
- терапия препаратами, снижающими продукцию соляной кислоты (ИПП) — при преобладании эпигастрального болевого синдрома;
- терапия прокинетиками (метоклопрамид, домперидон, итоприд) — при преобладании постпрандиального дистресс-синдрома;
комбинация препаратов (ИПП + прокинетик) — при смешанном варианте.
Терапия второй линии:
- антидепрессанты;
- фитотерапия, гомеопатия;
- ферментотерапия, антифлатуленты;
- спазмолитики;
- висцеральные анальгетики;
- антагонисты 5-НТ3-рецепторов;
- психотерапия.
Дифференцированные подходы к лечению при ФД представлены в табл. 2.
H. pylori -инфекция |
Боль в области эпигастрия | Раннее насыщение | Вздутие живота | Ощущение переполнения в животе | Смешанный вариант |
---|---|---|---|---|---|
Присутствует | Эрадикация H. pylori ИПП ТЦА/СИОЗС Прокинетики? |
Эрадикация H. pylori Прокинетики А5-НТ3 ИПП ТЦА/СИОЗС Пробиотики? |
Эрадикация H. pylori ИПП ТЦА/СИОЗС Прокинетики? Пробиотики? Антибиотики? |
Эрадикация H. pylori Прокинетики ИПП ТЦА/СИОЗС Пробиотики? |
Эрадикация H. pylori ИПП Прокинетики? Пробиотики? Антибиотики? ТЦА/СИОЗС |
Отсутствует | ИПП ТЦА/СИОЗС Прокинетики? |
Прокинетики Антагонисты А5-НТ3 ИПП ТЦА/СИОЗС Пробиотики? |
ИПП ТЦА/СИОЗС Прокинетики? Пробиотики? Антибиотики? |
Прокинетики ИПП ТЦА/СИОЗС Пробиотики? Антибиотики? |
ИПП Прокинетики? Пробиотики? Антибиотики? ТЦА/СИОЗС |
ТЦА — трициклические антидепрессанты; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; А5-НТ3 — антагонисты НТ3-рецепторов.
— Опасен ли длительный прием ИПП?
Ю.С. — Риск длительного приема ИПП включает:
- нарушение всасывания витаминов (витамин В12) и микроэлементов (кальций, железо, магний);
- развитие остеопороза и повышение риска переломов бедренной кости (повышение добавочного риска в 1,3–4,5 раза по мере увеличения дозы ИПП и длительности поддерживающей терапии);
- повышение риска кишечных инфекций (повышение добавочного риска для Clostridium difficile — в 1,95, Salmonella, Shigella, Campylobacter и Escherichia coli — 3,3 раза);
- повышение риска развития пневмонии (повышение добавочного риска для негоспитальной и госпитальной пневмонии — в 1,9 и 1,4 раза соответственно);
- необоснованное применение ИПП может вызвать кислотозависимые расстройства, которые сами же ИПП призваны устранять;
- риск развития опухолей вследствие гипергастринемии (в экспериментальных условиях; у людей повышение риска развития рака желудка, поджелудочной железы и кишечника не подтверждено);
- снижение эффективности других лекарственных средств (например клопидогрель).
Таким образом:
1. Стандартные ИПП, применяемые в различных режимах, являются основными препаратами для лечения кислотозависимой патологии.
2. В последние годы отмечена четкая тенденция к повышению доз ИПП, особенно в составе эрадикационной терапии H. pylori.
3. Как монотерапия ИПП, так и эрадикация H. pylori являются эффективными стратегиями первичной и вторичной профилактики НПВП-гастропатий.
4. ИПП как при монотерапии, так и в сочетании с прокинетиками, являются эффективным методом лечения ФД.
5. При применении ИПП, особенно продолжительном, следует учитывать соотношение польза — риск.
Список использованной литературы
-
- Goodman F. (2005) Summary of Literature Review: Criteria for Use of High-dose Oral Proton Pump Inhibitors (http://www.pbm.va.gov/Clinical%20Guidance/Criteria%20For%20Use/Proton%20Pump%20Inhibitors,%20High-dose,%20Criteria%20for%20Use.pdf).
- Harris R.P., Helfand M., Woolf S.H. et al.; Methods Work Group, Third US Preventive Services Task Force (2001) Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process. Am. J. Prev. Med., 20(3 Suppl.): 21–35.
- Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. (2002) Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet, 359(9300): 14–22.
- Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al.; European Helicobacter Study Group (2012) Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 61(5): 646–664.
- Rome Foundation (2009) Rome Foundation Diagnostic Algorithms for Common Gastrointestinal Symptoms (http://www.romecriteria.org/education/algorithm/pdfs/Recurrent_heartburn.pdf).
- Vergara M., Catalán M., Gisbert J.P., Calvet X. (2005) Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment. Pharmacol. Ther., 21(12): 1411–1418.
Ивета Щербак,
фото автора