Современные подходы к решению проблемы аллергического ринита. Новости Конгресса EAACI 2012

Аллергический ринит и его влияние на качество жизни пациента

В настоящее время проблему профилактики и лечения пациентов с аллергичес­кими заболеваниями рассматривают в числе медико-социальных проблем глобального масштаба, что связано не только с неуклонным повышением их распространенности во всем мире, но и усугублением тяжести проявлений аллергии. Согласно последним данным Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology — EAACI), частота госпитализации детей по поводу таких тяжелых аллергических реакций, как анафилактический шок за последние 10 лет повысилась в 7 раз (EAACI, 2012). Вместе с тем лишь в отдельных странах помощь пациентам с аллергическими заболеваниями можно считать адекватной (Pawankar R. et al., 2011).

Аллергический ринит (АР) — воспаление слизистой оболочки полости носа, в основе которого лежит воспалительная IgE-опосредованная реакция, вызванная контактом с аллергенами — представляет серьезную проблему здравоохранения в связи со значительным влиянием симп­томов заболевания на общее благополучие и качество жизни пациентов (Canonica G.W. et al., 2007). От АР страдают сотни миллио­нов людей во всем мире: его распространенность колеблется в пределах 9–42% (Settipane R.A., 2001; Pawankar R. et al., 2011).

Как правило, больные АР сенсибилизированы к более чем одному аллергену. При повышенном загрязнении воздуха возрастает реактивность дыхательных путей к воздействию раздражителей, а также аллергенность и биодоступность последних. Актуальна проблема воздействия аллергенов окружающей среды внутри помещений, полисенситизации к разно­образным новым экзотическим пищевым аллергенам и аллергенам домашних питомцев (Mösges R., Klimek L., 2007).

Отмечено, что клиническая картина АР все больше изменяется с преобладанием тяжелых и смешанных форм. На фоне усиления тяжести заболевания сегодня все чаще отмечаются устойчивые к терапии фенотипы. Тяжелый АР, недостаточно конт­ролируемый при применении адекватной (эффективной, безопасной и приемлемой с точки зрения принципов современных руководств) фармакологической терапии, рассматривают как тяжелую хроническую болезнь верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway disease — SCUAD). Как правило, это пациенты со значительно нарушенным качеством жизни, сна, социального функционирования, обучения и трудоспособности. Наличие коморбидной патологии у таких больных — нередкое явление (Bousquet J. et al., 2009).

Тесная взаимосвязь между АР и сопутствующими заболеваниями показана в исследовании J. Derebery и соавторов (2008). Согласно представленным ими результатам тестирования контроля бронхиальной астмы (БА) (Asthma Control Test), симптомы сопутствующей патологии (включая конъюнктивит, отит, синусит, экзему, пищевую аллергию, аллергию на укус насекомого, мигрень и депрессию) у 3831 американца с АР (из 7024 опрошенных) отмечались в 1,5–4,5 раза чаще. У почти половины рес­пондентов с АР умеренной/тяжелой степени диагностирована сопутствующая плохо контролируемая БА.

АР указан в числе потенциально модифицируемых предикторов плохого контроля БА, наряду с курением и низкой приверженностью медикаментозному лечению (отношение шансов (ОШ) 4,62 (95% доверительный интервал (ДИ) 3,71–5,77), 4,33 (3,58–5,23) и 1,35 (1,18–1,55) соответственно) (Clatworthy J. et al., 2009).

По данным проспективного перекрестного международного исследования, проведенного в 5 странах Европы (Германия, Франция, Италия, Испания и Великобритания) с использованием записей о симп­томах и последствиях АР у 1482 пациентов, оцененных врачами первичного звена и профильными специалистами, АР умеренной и тяжелой степени отмечен у 67,2%, устойчивая симптоматика заболевания — у 42,5%, сопутствующая БА — у 31,5% опрошенных. О наличии выделений из носа и глазных симптомов умеренной/тяжелой степени выраженности во время пребывания на природе сообщили ⅓ пациентов. Установлено, что 43,3% больных нуждались в применении ≥2 лекарственных препаратов для лечения АР. Связанное со здоровьем качество жизни, оцененное с помощью мини-опросника качества жизни пациентов с риноконъюнк­тивитом (Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) коррелировало с тяжестью АР и количеством дней с отсутствием симптомов заболевания в течение предшествующих 4 нед. Наличие АР оказывало более заметное влияние на качество жизни пациентов с большей продолжительностью заболевания. Тем не менее, о тех или иных нарушениях повседневной активности сообщили 81,8% пациентов с периодическим АР. В целом сами пациенты оценивали свою болезнь как более тяжелую, нежели наблюдавшие их врачи (p<0,001) (Canonica G.W. et al., 2007).

Тактика терапии

Результаты опроса 1 тыс. пациентов (254 — с легким, 746 — с умеренным/тяжелым течением АР) показали, что, независимо от степени тяжести заболевания, больные отдают предпочтение препаратам, позволяющим достичь максимально возможного терапевтического эффекта, то есть либо значительного снижения выраженности глазных и назальных симптомов, либо полного их устранения. В то же время большинство (56,1% с легким и 70,5% — умеренным/тяжелым течением АР) пациентов для контроля симптомов нуждались в комбинированной терапии (≥2 препаратов), в основном ввиду необходимости более быстрого и эффективного купирования симптомов.

Согласно данным клинических руководств, наиболее эффективной группой препаратов для лечения пациентов с сезонным АР (САР) умеренной/тяжелой степени являются кортикостероиды, применяемые интраназально (ИК) (Bousquet J. et al., 2008; Wallace D.V. et al., 2008; Brozek J.L. et al., 2010). Однако в силу тех или иных причин многие пациенты, даже желающие достичь большего эффекта от лечения, нежели при применении пер­оральных антигистаминных препаратов, демонстрируют невысокую приверженность терапии ИК.

Отметим, что не все антигистаминные препараты для интраназального применения имеют сопоставимую с ИК эффективность. Рекомендации относительно их применения в комплексной терапии АР в Европе и США различаются (Wallace D.V. et al., 2008; Brozek J.L. et al., 2010; Chipps B. et al., 2011; Spector S. et al., 2011), исследований высокого качества по оценке их эффективности в сравнении с ИК недостаточно. В связи с этим возможность альтернативной терапевтической тактики представляет значительный интерес.

Терапевтический потенциал азеластина при интраназальном применении

По результатам метаанализа опубликованных на английском языке рандомизированных контролируемых испытаний, доступных в базе данных PubMed — MEDLINE, азеластин — селективный антагонист Н₁-рецепторов гистамина — более эффективен при интраназальном применении у пациентов с умеренным/тяжелым течением САР по сравнению и с плацебо, и с пероральными антигистаминными препаратами, проявляя терапевтический потенциал даже у пациентов с неудовлетворительным ответом на прием последних (Lee T.A., Pickard A.S., 2007). А, как показали результаты нового исследования W. Carr и соавторов (2012a; b), представленные в ходе Конгресса EAACI, проходившего 16–20 июня 2012 г. в Женеве (Швейцария), эффективность азеластина в форме назального спрея сопоставима с таковой ИК флутиказона.

Сравнение эффективности азеластина и флутиказона, применяемых интраназально (для обоих препаратов — по 1 впрыскиванию в каждую ноздрю 2 раза в сутки) в лечении пациентов с САР средней/тяжелой степени в течение 14-дневного периода (Carr W. et al., 2012a)

Объект и методы исследования

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами приняли участие 610 пациентов с САР средней/тяжелой степени в возрасте ≥12 лет. Больных рандомизировали на 4 терапевтические группы для приема: MP29-02 (новой интраназальной формы азеластина и флутиказона), азеластина, флутиказона и плацебо в форме назального спрея (Hampel F.C. et al., 2010). Исследование проводили в течение 14 дней в период сезона цветения Техасского горного кедра. Препараты применяли по 1 вспрыскиванию в каждую ноздрю 2 раза в сутки (утром и вечером) в дозе 548 и 200 мкг соответственно.

Сравнение эффективности азеластина (n=152) и флутиказона (n=151) проводили с использованием модели ANCOVA. В качестве первичной переменной эффективности рассматривали изменение по сравнению с исходным уровнем ретроспективной общей оценки пациентами тяжести назальных симптомов (reflective total nasal symptom score — rTNSS) за 12 ч. Симптомы ринита (заложенность носа, чихание, зуд в носу, ринорея) оценивали 2 раза в сутки (утром и вечером) по 4-балльной шкале (0–3 балла, суточный максимум — 24 балла).

Дополнительно оцениваемые параметры эффективности включали: изменение по сравнению с исходным уровнем ретроспективной общей оценки глазных симптомов (reflective total ocular symptom score — rTOSS): зуд, покраснение глаз, слезотечение (суточный максимум — 18 баллов), rT5SS (rTNSS и зуд глаз; суточный максимум — 30 баллов) и rT7SS (rTNSS и rTOSS; суточный максимум — 42 балла).

Субанализ включал оценку эффективности соответственно тяжести заболевания (медиана тяжести ринита при исходной оценке по шкале опросника качества жизни (quality of life questionnaire total score) с суммой баллов ≤3,9 или >3,9) и время, необходимое для достижения 50% снижения баллов rTNSS от исходного уровня*.

Исходные характеристики участников терапевтических групп были сопоставимы (табл. 1). Согласно исходным данным rTNSS, подавляющее большинство пациентов страдали АР средней/тяжелой степени.

Здесь и далее: RQLQ (rhinitis quality of life questionnaire) — опросник по оценке качества жизни при рините. Табл. 1 и 2: результаты представлены в виде средних значений (стандартного отклонения), если не указано иное.

Результаты и их обсуждение

По окончании лечения достоверных различий при применении азеластина и флутиказона в отношении снижения rTNSS от исходного уровня не выявлено ни в ITT-популяции** (разница –0,59; 95% ДИ –1,50… 0,32; p=0,2014), ни у пациентов с более тяжелым (разница –0,56; 95% ДИ –1,96… 0,85; p=0,4334) или менее тяжелым течением заболевания (разница –0,21; 95% ДИ –1,39… 0,96; p=0,7233).

Ежедневные абсолютные изменения rTNSS от исходного уровня в течение периода лечения для азеластина и флутиказона, как видно из рис. 1, схожи.

50% снижения баллов rTNSS достигли 37,4 и 38,2% пациентов, принимавших азеластин и флутиказон соответственно при достоверном отсутствии разницы во времени, необходимом для достижения этого ответа (p=0,9505) (рис. 2).

Достоверных различий между азеластином и флутиказоном в отношении снижения rTOSS (разница 0,45; 95% ДИ –0,30… 1,21; p=0,2371), rT5SS (разница –0,58; 95% ДИ –1,70… 0,55; p=0,3124) или rT7SS (разница –0,22; 95% ДИ –1,78… 1,34; p=0,7820) также не выявлено. Как видно из рис. 3 и 4, ежедневные изменения rTOSS и rT7SS от исходного уровня в период лечения для азеластина и флутиказона были практически идентичны.

Рис. 1

Ежедневные абсолютные изменения rTNSS (утро + вечер) в период лечения

Рис. 1, 3–6: данные представлены в виде среднего изменения от исходного уровня со стандартным отклонением.

Рис. 2

Доля пациентов с 50% снижением rTNSS в период лечения

Рис. 3

Ежедневные абсолютные изменения rTOSS (утро + вечер) в период лечения

Рис. 4

Ежедневные абсолютные изменения rT7SS (утро + вечер) в период лечения

Сравнение эффективности азеластина и флутиказона, применяемых интраназально (азеластин — по 2 впрыскивания в каждую ноздрю 2 раза в сутки, флутиказон — по 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз в сутки) в лечении пациентов с САР в течение 14-дневного периода (Carr W. et al., 2012b)

Объект и методы исследования

В двойном слепом с двойной маскировкой и активным контролем исследовании с параллельными группами 151 пациента с САР в возрасте ≥12 лет рандомизировали на 3 терапевтические группы для приема: азеластина, флутиказона и азеластина/флутиказона, применяемых последовательно (Ratner P.H. et al., 2008). Исследование проводили в течение 14 дней в период сезона цветения Техасского горного кедра. Азеластин применяли 2 раза в сутки, флутиказон — 1 раз в сутки по 2 вспрыскивания в каждую ноздрю в суммарной суточной дозе 1096 и 200 мкг соответственно.

Сравнение эффективности азеластина (n=49) и флутиказона (n=50) проводили с использованием модели ANCOVA. В качестве первичной переменной эффективности рассматривали изменение по сравнению с исходным уровнем rTNSS за 12 ч. Симптомы ринита оценивали 2 раза в сутки (утром и вечером) по 4-балльной шкале (0–3; суточный максимум — 24 балла).

Другие переменные эффективности включали изменение оценки отдельных назальных симптомов (individual nasal symptom scores) по сравнению с исходным уровнем. Качество жизни пациентов оценивали по изменению RQLQ от исходного уровня.

Исходные характеристики участников терапевтических групп были сопоставимы (табл. 2).

Результаты и их обсуждение

За период лечения достоверных различий между применением азеластина и флутиказона в отношении снижения баллов rTNSS от исходного уровня не выявлено (разница флутиказон — азеластин 0,03; 95% ДИ –1,46… 1,53; p=0,9638). Ежедневное среднее изменение rTNSS от исходного уровня в течение периода лечения для азеластина и флутиказона показано на рис. 5.

Рис. 5

Ежедневные абсолютные изменения rTNSS (утро + вечер) в период лечения

Достоверных различий между эффективностью азеластина и флутиказона в отношении заложенности носа (разница 0,09; 95% ДИ –0,33… 0,51; p=0,6697), ринореи (разница –0,16, 95% ДИ –0,58… 0,27; p=0,4598), зуда в носу (разница –0,13; 95% ДИ –0,61… 0,35; p=0,6014) и чихания (разница –0,10; 95% ДИ –0,51… 0,32; p=0,6395) не выявлено. Ежедневное среднее изменение от исходного уровня каждого из перечисленных симптомов показано на рис. 6.

Рис. 6

Абсолютные изменения оценки отдельных назальных симптомов: дни 2–14-й

50% снижения баллов rTNSS достигли 45,4 и 49,3% пациентов, применявших азеластин и флутиказон соответственно при достоверном отсутствии разницы во времени, необходимом для достижения этого ответа (p=0,9514) (рис. 7).

Рис. 7

Доля пациентов с 50% снижением rTNSS в период лечения

Клинически или статистически значимой разницы между группами в изменении общего индекса RQLQ от исходного уровня не отмечено (разница –0,27, 95% ДИ –0,73… 0,20; p=0,2604).

Выводы

Результаты указанных хорошо спланированных рандомизированных двойных слепых испытаний демонстрируют сопоставимую эффективность селективного антагониста Н₁-рецепторов гистамина азеластина и ИК флутиказона, применяемых интраназально в лечении САР средней/тяжелой степени в течение 14-дневного периода. Полученные данные подтверждают целесообразность применения азеластина в качестве средства терапии первой линии, что предоставляет пациентам, применяющим ИК на постоянной основе, возможность альтернативного выбора в пользу нестероидных препаратов с сопоставимой стероидам эффективностью.

_____________________

*В соответствии с рекомендациями Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств (European Medicines Agency — EMA), снижение rTNSS на 50% считается клинически значимым ответом.
**Популяция intention-to-treat (ITT) — «в зависимости от назначенного лечения», «в соответствии с намерением применить вмешательство» — все больные, которым рандомизированно назначен один из сравниваемых препаратов (Жмуро А.В. и соавт., 2001).

Список использованной литературы

• Жмуро А.В., Мальцев В.И., Ефим­цева Т.К., Ковтун И.Л. (2001) Обработка данных и анализ результатов клинических испытаний лекарственных средств. Укр. мед. часопис, 6(26): 34–48 (http://www.umj.com.ua/article/1638).
• Bousquet J., Bachert C., Canonica G.W. et al.; Extended Global Allergy and Asthma European Network, World Allergy Organization and Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Study Group (2009) Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J. Allergy Clin. Immunol., 124(3): 428–433.
• Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al.; World Health Organization; GA(2)LEN; AllerGen (2008) Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy, 63 Suppl. 86: 8–160.
• Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al.; Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group (2010) Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J. Allergy Clin. Immunol., 126(3): 466–476.
• Canonica G.W., Bousquet J., Mullol J. et al. (2007) A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy, 62 (Suppl. 85): 17–25.
• Carr W., Ratner P., Bachert C. et al. (2012a) Intranasal azelastine versus intranasal fluticasone propionate (both 1 spray/nostril bid) for the treatment of patients with moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis over a 14-day period. EAACI 2012, Geneva, Switzerland, 16–20 June.
• Carr W., Ratner P., Bachert C. et al. (2012b) Intranasal azelastine (2 sprays/nostril bid) versus intranasal fluticasone propionate (2 sprays/nostril once daily) for the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis over a 14-day period. EAACI 2012, Geneva, Switzerland, 16–20 June.
• Chipps B., Spector S., Farrar J. et al. (2011) Differences in recommendations between the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Update 2010 and US Rhinitis Practice Parameters. J. Allergy Clin. Immunol., 127(6): 1640–1641.
• Clatworthy J., Price D., Ryan D. et al. (2009) The value of self-report assessment of adherence, rhinitis and smoking in relation to asthma control. Prim. Care Respir. J., 18(4): 300–305.
• Derebery J., Meltzer E., Nathan R.A. et al. (2008) Rhinitis symptoms and comorbidities in theUnited States: burden of rhinitis in America survey. Otolaryngol. Head Neck Surg., 139(2): 198–205.
• EAACI (2012) Allergies Become Epidemic: Food Allergy Sufferers Double in the Last 10 Years. EAACI 2012, Geneva, Switzerland, 16–20 June.
• Hampel F.C., Ratner P.H., Van Bavel J. et al. (2010) Double-blind, placebo-controlled study of azelastine and fluticasone in a single nasal spray delivery device. Ann. Allergy Asthma Immunol., 105(2): 168–173.
• Lee T.A., Pickard A.S. (2007) Meta-analysis of azelastine nasal spray for the treatment of allergic rhinitis. Pharmacotherapy, 27(6): 852–859.
• Mösges R., Klimek L. (2007) Today’s allergic rhinitis patients are different: new factors that may play a role. Allergy, 62(9): 969–975.
• Pawankar R., Canonica G.W., Holgate S.T., Lockey R.F. (2011) Белая книга WAO по аллергии 2011–2012: резюме (под. ред. Р.И. Сепиашвили, Т.А. Славянской). Медицина-Здоровье, Москва, 12 с.
• Ratner P.H., Hampel F., van Bavel J. et al. (2008) Combination therapy with azelastine hydrochloride nasal spray and fluticasone propionate nasal spray in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 100(1): 74–81.
• Settipane R.A. (2001) Demographics and epidemiology of allergic and nonallergic rhinitis. Allergy Asthma Proc., 22(4): 185–189.
• Spector S., Wallace D., Nicklas R. et al. (2011) Comments on Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines. J. Allergy Clin. Immunol., 127(6): 1641–1642.
• Wallace D.V., Dykewicz M.S., Bernstein D.I. et al.; Joint Task Force on Practice; American Academy of Allergy; Asthma & Immunology; American College of Allergy; Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology (2008) The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol., 122(2 Suppl.): S1–S84.

Публикация подготовлена с использованием материалов, предоставленных компанией «Meda».