Місце ванкоміцину у лікуванні гнійно-запальних захворювань центральної нервової системи

Дуда Олександр Костянтинович — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри інфекційних хвороб Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ

Колесник Роман Олександрович — клінічний ординатор кафедри інфекційних хвороб Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ

Вступ

Гнійно-запальні процеси в оболонках та тканинах головного мозку відносять до найбільш тяжких форм інфекційної патології. Серед цих захворювань основне місце займає менінгіт — запальний процес у м’яких та павутинній оболонках мозку з накопиченням рідини в субарахноїдальному просторі та шлуночковій системі.

Менінгококова інфекція широко розповсюджена в популяції та проявляється різними клінічними формами — від безсимптомного носійства до тяжких генералізованих форм. Локалізовані форми є найбільш небезпечними в епідеміологічному аспекті, проте вони рідко діагностуються. Навпаки, значно меншу епідемічну значущість мають генералізовані форми, такі як менінгококовий сепсис, менінгококовий менінгіт або їх поєднання. Саме вони дають найвищу летальність, яка за відсутності лікування сягає 85%, а навіть при адекватній медичній допомозі — 5–10%. Близько 80% первинних гнійних менінгітів мають менінгококову етіологію. Менінгококова інфекція часто виникає у вигляді епідемічних спалахів, переважно в зимово-весняний період. У багаторічній динаміці відзначають циклічні підйоми захворюваності з інтервалом 10–20 років. Остання епідемія менінгококової інфекції закінчилася у середині 80-х років ХХ ст. Наразі спостерігають чергове зростання захворюваності в Україні.

Діагностика менінгіту

Діагноз менінгіту встановлюють на підставі клінічної картини з проявами менінгеальних симптомів і запальними змінами у цереброспінальній рідині. Стан, коли мають місце менінгеальні симптоми, але склад цереброспінальної рідини не змінений, називається менінгізмом. Останній досить часто зустрічається при різних інтоксикаціях і/або інфекційних захворюваннях і виникає за рахунок подразнення мозкових оболонок, а не істинного запального процесу в них.

При гнійному менінгіті у спинномозковій рідині виявляють переважно нейтрофільний плеоцитоз. Для серозного менінгіту характерно переважання у спинномозковій рідині лімфоцитів — лімфоцитарний плеоцитоз. Останній у деяких випадках може мати місце і при гнійному менінгіті, але лише в перші години і добу хвороби.

Патоморфологічні прояви гнійного менінгіту:

• запалення та набряк мозкових оболонок і прилеглої тканини мозку;
• підвищення внутрішньочерепного тиску і набряк мозку;
• гіперсекреція ліквору та затримка його резорбції;
• дисциркуляція в судинах мозку і оболонках;
• подразнення оболонок і корінців черепних і спинномозкових нервів.

Слід відзначити, що у всіх пацієнтів з гнійним менінгітом присутні порушення свідомості різного ступеня тяжкості, висока внутрішньочерепна гіпертензія, симптоми дислокації структур мозку. Набряк — набухання головного мозку (ННГМ) пов’язаний із розвитком місцевої запальної реакції та ураженням капілярів з формуванням інтерстиціального (вазогенного) набряку (рисунок).

Рисунок

Патогенетичні ланки ННГМ.

Критерії клініко-лабораторної діагностики стадій синдрому ННГМ представлено в табл. 1.

Виділяють 3 основні синдроми, характерні для гнійного менінгіту:

1. Синдром домінуючого інфекційного захворювання (лихоманка, зміни у загальному аналізі крові — лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули вліво, підвищення швидкості осідання еритроцитів).

2. Оболонковий (менінгеальний) синд­ром — синдром подразнення мозкових оболонок внаслідок запальних процесів, дії токсичних речовин, продуктів розпаду еритроцитів та ін. Він складається із загальномозкових (головний біль, порушення свідомості, блювання, судоми, психомоторне збудження) та власне оболонкових симптомів, або «менінгеальних знаків» (гіперестезія — загальна і органів чуття, м’язові тонічні напруження: ригідність потиличних м’язів, довгих м’язів спини, симптоми Керніга, верхній, середній і нижній симптоми Брудзинського; реактивні больові феномени: симптом Бехтєрева, болючість при натисненні на очні яблука, болючість потиличних нервів, точки виходу гілок трійчастого нерва).

3. Синдром запальних змін у лікворі.

Класифікація менінгітів

1. За характером запального процесу (гнійний, серозний).

2. За походженням (первинний, вторинний).

3. За етіологією (бактеріальний, вірусний, грибковий, протозойний, змішаний).

4. За перебігом (блискавичний, гострий, підгострий, хронічний).

5. За переважною локалізацією (базальний, конвексітальний, тотальний, спінальний).

6. За ступенем тяжкості (легкий, середньоважкий, важкий).

7. За наявністю ускладнень (ускладнений, неускладнений).

Клінічні форми менінгококової інфекції:

• локалізовані (менінгококоносійство, гострий назофарингіт);
• генералізовані (менінгококцемія (варіант сепсису), менінгіт, менінгоенцефаліт);
• змішані (менінгококоносійство/гострий назофарингіт/менінгіт/менінгококцемія).

До рідкісних форм відносять: ендокардит, пневмонію, артрит, іридоцикліт.

Підходи до лікування

У схемах лікування при бактеріальних інфекціях центральної нервової системи (ЦНС) основне місце займають препарати, активні відносно збудників захворювання (останні представлено у табл. 2). Без застосування засобів патогенетичної терапії не може бути забезпечений повний успіх лікування. На кінець ХХ ст. розроблено велику кількість високоефективних антибактеріальних препаратів, але далеко не всі можуть бути використані при лікуванні інфекцій ЦНС, в основному через непроникність або недостатню проникність через ГЕБ при запальних процесах в оболонках мозку. Зниження ефективності антибіотикотерапії пов’язане зі збільшенням резистентних (негоспітальних та госпітальних) штамів мікроорганізмів, а також формуванням у стаціонарах штамів умовно-патогенних бактерій, що характеризуються високим рівнем антибіотикорезистентності та мають найбільше клінічне значення.

Хворі з гнійним менінгітом та менінгоенцефалітом є однією із найбільш тяжких категорій пацієнтів інфекційних, неврологічних, нейрохірургічних та отоларингологічних стаціонарів. Це пов’язано з:

• швидким розвитком патологічного процесу;
• несвоєчасністю госпіталізації;
• тяжким та вкрай тяжким станом при госпіталізації;
• необхідністю підтримання інгібуючої концентрації препаратів у субарахноїдальному просторі.

У подальшому може відбуватися порушення транскапілярного обміну, розвиток метаболічних (гіпоксемічних) порушень у нейроцитах, що призводить до погіршення доставки та проникності антибіотиків (АБ) у ділянку запалення. Неефективність антибіотикотерапії призводить до тривалої внутрішньочерепної гіпертензії та смерті хворих на ранніх стадіях (1–5-та доба) внаслідок вклинення стовбура головного мозку у великий черепний отвір (Vincent J.L. et al., 1995).

Сучасні методи інтенсивної терапії та збалансована дегідратаційно-інфузійна терапія дозволяють певною мірою впливати на інтенсивність ННГМ та дислокаційного синдрому. Однак неефективність антибіотикотерапії, що пов’язана із резистентністю збудників та неможливістю забезпечення високої концентрації АБ у ділянці запалення, призводить до персистенції високої внутрішньочерепної гіпертензії, органної гіпоперфузії та поліорганної недостатності (Reacher M.H. et al., 2000).

Проблема антибіотикорезистентності мікроорганізмів

В останні роки світовою тенденцією стало зростання резистентності патогенів до більшості антимікробних препаратів. Ця проблема має бути індивідуалізована та вирішена в рамках конкретного відділення, з урахуванням медичних та економічних ресурсів.

За даними Центрів з контролю та профилактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention/CDC) за 2006 р., в США внутрішньолікарняні штами метицилінрезистентного Staphylococcus aureus становлять 52% — у відділеннях інтенсивної терапії та 42% — в інших. В Росії цей показник становить 33,5% (Карпов И.А., Качанко Е.Ф., 2006), в Україні (за даними Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова НАМН України за 2012 р.) — 31,9%. Основні збудники інфекційних захворювань ЦНС, резистентні до АБ, представлено в табл. 3.

Причини розвитку антибіотикорезистентності

Передача генетичної інформації, що кодує механізми, за допомогою яких бактерії стають антибіотикорезистентними, від однієї мікробної клітини до іншої відбувається за допомогою транспозонів і плазмід. Антимікробна активність у першу чергу пов’язана із необхідністю потрапляння препарату у внутрішнє середовище мікробної клітини. Основними механізмами, що зашкоджують цьому, є:

• зменшення пенетрації, що пов’язано із модифікацією структури;
• зменшення кількості білків-порінів у зовнішній мембрані грамнегативних бактерій;
• утворення в мембрані бактерій ефлюкс­них помп — спеціальних насосів, за допомогою яких здійснюється направлений транспорт АБ із внутрішнього середовища клітини назовні.

Ще одним механізмом є модифікація або пошкодження області зв’язування β-лактамних АБ — пеніцилін­зв’язувальних білків. Крім того, деякі бактерії виробляють ферменти, що здатні інактивувати АБ, — β-лактамази, модифікатори аміноглікозидів та ін. (Vincent J.L. et al., 1995; Reacher M.H. et al., 2000).

Ризик розвитку антибіотикорезистентності підвищує довготривале застосування АБ в низьких дозах у сільському господарстві. Глобальна міграція населення і різноманітних продуктів харчування сприяють збільшенню розповсюдженості резистентних штамів мікроорганізмів з одних країн в інші (Reacher M.H. et al., 2000).

Типовим прикладом нераціонального використання АБ є призначення їх хворим на гострі респіраторні вірусні інфекції. На фоні розвитку епідемій та пандемій останніх відзначається різке ненормативне збільшення прийому АБ (Vincent J.L. et al., 1995; Reacher M.H. et al., 2000).

Етапи формування антибіотикорезистентності

Спочатку під тиском АБ відбувається селекція резистентних мікроорганізмів. Одночасно з цим звільняється екологічна ніша в результаті загибелі нормальної флори. З’являються умови для збільшення маси резистентних збудників, що здатні до подальшої колонізації. Така динаміка найбільш характерна для відділень реанімації та інтенсивної терапії, де умови для персистенції резистентної флори створюються роками в результаті необхідності застосування АБ. Розповсюдження резистентної флори відбувається внаслідок контакту персоналу відділень та пацієнтів. Особливо велика вірогідність розповсюдження створюється при перевантаженні відділень, коли персонал, в силу об’єктивних причин, не в змозі приділяти належну увагу засобам профілактики. Світовий досвід показує, що при появі резистентної до АБ флори її досить тяжко позбутися через повільну динаміку природного зниження. Крім того, стійкі до АБ мікроорганізми «намагаються» передати цю властивість іншим (Белобородов В.Б., 2000).

До груп підвищеного ризику щодо розвитку антибіотикорезистентності належать:

• особи з ослабленою імунною системою (з ВІЧ-інфекцією/СНІДом, хворі на онкологічні захворювання, отримувачі трансплантів, пацієнти з тяжким перебігом бронхіальної астми);
• хворі на цукровий діабет;
• ін’єкційні наркомани;
• хворі, що приймають АБ хінолінового ряду;
• діти;
• особи похилого віку;
• студенти, що мешкають в гуртожитку;
• медичний персонал, що працює протягом довгого часу;
• хворі, що часто потребують стаціонарного лікування та антибіотикотерапії;
• особи, що протягом довгого часу перебувають у замкненому просторі, — солдати, спортсмени, ув’язнені.

Раціональна антибіотикотерапія при гнійному менінгіті

Хворим з гнійним менінгітом та менінгоенцефалітом лікування потрібно призначати якомога раніше. На перших етапах, до ідентифікації збудника, вибір АБ здійснюють емпірично. При встановленні мікробіологічного діагнозу (що не завжди можливо через ряд факторів) етіотропне лікування проводять відповідно до даних щодо чутливості збудника. Необхідно враховувати можливість наявності змішаної флори, в тому числі аеробно-анаеробної, особливо при гнійних процесах у тканині мозку (van Voris L.P., Roberts N.J., 1983).

До АБ, які використовують для лікування гнійних уражень мозкових оболонок та ЦНС, пред’являють такі вимоги:

• висока активність in vitro відносно більшості збудників;
• низька молекулярна маса, ліпофільні властивості та низький ступінь зв’я­зування з білками плазми крові;
• добра проникність через ГЕБ при запальних процесах в оболонках мозку (забезпечення бактерицидного ефекту у вогнищі запалення);
• пролонгована дія (перевагу мають препарати, які повільно виводяться із спинномозкової рідини);
• низька токсичність, добра переносимість при систематичному застосуванні, велика терапевтична широта та відсутність негативних реакцій з боку ЦНС;
• добра переносимість при введенні в спинномозковий канал (інтратекально) або при обробці рани у випадку черепно-мозкової травми чи оперативного лікування;
• наявність форми препарату для парентерального та перорального введення (забезпечення ступеневої терапії) (Падейская Е.Н., 1998).

У табл. 4 представлено фактори, що впливають на проникнення через ГЕБ залежно від дії різних патогенетичних чинників.

Бактеріальні процеси в ЦНС потребують ранньої/негайної терапії. Антимікробні препарати необхідно призначати в максимальних дозах, аби забезпечити бактерицидну концентрацію у лікворі. Знижувати дози препаратів на фоні клінічного покращення і нормалізації результатів аналізів спинномозкової рідини, оскільки процес одужання призводить одночасно і до зниження проникності ГЕБ, не можна (Падейская Е.Н., 1998).

Місце ванкоміцину* в етіотропній терапії при гнійному менінгіті

У зв’язку з драматичним ростом частоти стафілококових та стрептококових інфекцій, викликаних збудниками, полірезистентними до β-лактамних АБ, макролідів, аміноглікозидів, тетрациклінів, виникла гостра необхідність у застосуванні глікопептидів, високоактивних відносно грампозитивних бактерій (Белобородова Н.В., 1998).

Ванкоміцин у великих дозах проникає через ГЕБ (7–54% від концентрації в крові) та досягає терапевтичних концентрацій при патології ЦНС. Він входить до емпіричної схеми комбінованої антибіотикотерапії нозокоміальних інфекцій — цефтазидим + ванкоміцин (Gorbach S.L. et al., 1997; Gilbert D.N. et al., 1998) (табл. 5).

При систематичному використанні ванкоміцину можливий розвиток побічних та токсичних реакцій: нефро- та ототоксичність, транзиторна нейтропенія, алергічні реакції, частота яких залежить від ступеня очищення та якості АБ, ретельності дотримання технології повільної внутрішньовенної інфузії (не менше 1 год) (Белобородова Н.В., 1998).

Рекомендовані дози ванкоміцину: дорослим — 1 г внутрішньовенно крапельно кожні 6–12 год; дітям у віці старше 28 днів — 15 мг/кг кожні 6 год внутрішньовенно крапельно (Gilbert D.N. et al., 1998).

Ванкоміцин — препарат з місцевою дією; його можна вводити інтратекально. Надходження АБ в «обхід» ГЕБ є високо­ефективним доповненням парентеральному введенню і дає можливість досягнення синергічної взаємодії антимікробних препаратів з різним шляхом введення (Buckwold F.J. et al., 1977; Wirt T.C. et al., 1979; Garvey G., 1983).

Висновки

Ванкоміцин — високоактивний антимікробний препарат групи резерву. Враховуючи високу розповсюдженість резистентних штамів збудників запальних процесів мозкових оболонок, спектр його застосування суттєво розширився, особливо в практиці нейрохірургів, отоларингологів та лікарів відділень інтенсивної терапії. Слід пам’ятати, що чим раніше розпочата антибіотикотерапія, тим менше спостерігається летальних наслідків і ускладнень захворювання.

————————————

Ванкомицин-Тева
Р.с. № UA/8995/01/01 от 08.10.2008; № UA/8995/01/02 от 08.10.2008
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Общая характеристика: порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций во флаконе — ванкомицин 500 мг; 1000 мг. Фармакологические свойства: трициклический гликопептидный антибиотик, угнетает синтез бактериальной стенки за счет торможения полимеризации гликопептидов и селективного ингибирования синтеза РНК-бактерий. Эффективен в отношении многих грамположительных микроорганизмов: стафилококка, включая Staphylococcus aureus и S. epidermidis (включая метициллин- резистентные штаммы); стрептококка, включая Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, Enterococcus faecalis (в основном Streptococcus faecalis), S. bovis, группу гемолитического стрептококка, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы); Clostridium difficile (в том числе токсикогенные штаммы — возбудители псевдомембранозного энтероколита); а также дифтероидов. К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus species, Actinomyces species, Clostridium species и Bacillus species. Препарат неактивен in vitro относительно грамотрицательных бактерий, грибов и микобактерий. Показания: лечение ин- фекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, чувствительными к препарату, включая метициллинрезистентные штаммы: эндокардит, сепсис, остеомиелит, менингит, инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония), инфекции кожи и мягких тканей; лечение пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины; эндокардиты, вызванные Streptococcus viridans или S. bovis, энтерококком, S. epidermidis или дифтероидами, после протезирования клапана сердца и др. Побочные эффекты: анафилактические реакции (артериальная гипотензия, одышка, диспноэ, крапивница или зуд), нарушение сердечной деятельности (сер- дечная недостаточность вплоть до остановки сердца); почечная недостаточность; потеря слуха; нейтропения, тромбоцитопения и др.

————————————

Список використаної літератури

• Белобородов В.Б. (2000) Проблема антибактериальной терапии инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины. Инф. антимикроб. тер., 1: 15–21.
• Белобородова Н.В. (1998) Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) — место в антибактериальной терапии пациентов группы высокого риска. Анестезиол. реаниматол., 4: 23–27.
• Карпов И.А., Качанко Е.Ф. (2006) Внеболь­ничные инфекции, обусловленные метициллин­резистентным стафилококком (MRSA): подходы к антибактериальной терапии. Мед. новости, 10: 19–24.
• Падейская Е.Н. (1998) Антимикробные препараты для лечения гнойных бактериальных менингитов. РМЖ (Русский медицинский журнал), 6(22): 1416–1426.
• Buckwold F.J., Hand R., Hansebout R.R. (1977) Hospital-acquired bacterial meningitis in neurosurgical patients. J. Neurosurg., 46(4): 494–500.
• Garvey G. (1983) Current concepts of bacterial infections of the central nervous system. Bacterial meningitis and bacterial brain abscess. J. Neurosurg., 59(5): 735–744.
• Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. (1998) The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 28th.ed., p. 136.
• Gorbach S.L.,Mensa J.,Gatell J.M. (1997) Pocket Book of Antimicrobial Therapy & Prevention, 315 р.
• Reacher M.H., Shah A., Livermore D.M. et al. (2000) Bacteraemia and antibiotic resistance of its pathogens reported in England and Wales between 1990 and 1998: trend analysis. BMJ, 320(7229): 213–216.
• van Voris L.P., Roberts N.J. (1983) Central nervous system infections. A practical approach to infectious diseases. R. Reese, R.G. Douglas (Eds.), Boston — Toronto, рр. 269–306.
• Vincent J.L., Bihari D.J., Suter P.M. et al. (1995) The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA, 274(8): 639–644.
• Wirt T.C., McGee Z.A., Oldfield E.H., Meacham W.F. (1979) Intraventricular administration of amikacin for complicated Gram-negative meningitis and ventriculitis. J. Neurosurg., 50(1): 95–99.

______________
*В Україні зареєстрований у тому числі під торговельною назвою Ванкоміцин-Тева («Teva», Ізраїль).

Пройти тест

0

• Мапа
• Купити
• Кошик