Диферелин. Опыт и перспективы применения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в медицинской практике

ВВЕДЕНИЕ

27 октября 2006 г. в Киеве состоялся международный научный симпозиум, посвященный 20‑й годовщине применения препарата Диферелин французской компании «Beaufour Ipsen International» в репродуктивной медицине, урологии и гинекологии. В форуме приняли участие научные работники и практикующие врачи из всех регионов Украины. С докладами на конференции выступили ученые и специалисты из Австрии, России, Украины, которые поделились опытом клинического применения Диферелина для лечения рака предстательной железы (РПЖ), рака молочной железы (РМЖ), гинекологических заболеваний, а также как элемента вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

В рамках урологической секции «Новое в диагностике и лечении рака простаты‑2006» ряд лекций провел Боб Джаван (Bob Djavan), профессор урологии Венского университета, заместитель руководителя клиники урологии Венского университета, профессор урологии Нью‑Йоркского университета. Были представлены последние достижения и методики в области лечения РПЖ.

В рамках гинекологической секции «Аналоги гонадотропин‑рилизинг-гормона в гинекологии и вспомогательные репродуктивные технологии‑2006» последними наработками и опытом российских коллег в области применения препарата Диферелин поделилась д‑р мед. наук, профессор Ирина Евгеньевна Корнеева (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук, Москва). Проблему диагностики и коррекции рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием осветила д‑р мед. наук Ирина Александровна Судома (Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, клиника репродуктивной медицины «НАДИЯ»).

Препарат компании «Beaufour Ipsen International» Диферелин [международное непатентованное название — трипторелин (англ. — triptorelin, лат. — triptorelinum) (World Health Organization, 2002)] является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадолиберина. В настоящее время извест­но, что репродуктивная функция организма регулируется гипофизом (посредством фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [follicle‑stimulating hormone/FSH], лютеинизирующего гормона (ЛГ) [luteinizing hormone/LH] и пролактина), а функция последнего находится под контролем центральной нервной системы (ЦНС), в том числе гипоталамуса. Ранее считалось, что в гипоталамусе секретируются люлиберин, высвобождающий ЛГ, и фоллиберин, высвобождающий ФСГ. Идентификация их аминокислотного состава показала, что оба эти декапептида имеют одну и ту же последовательность аминокислот. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что гипоталамическая регуляция ФСГ и ЛГ осуществляется одним гормоном — гонадолиберином (Балаболкин М.И., 1989) [син.: гонадотропин‑рилизинг-гормон (ГнРГ) — gonadotropin‑releasing hormone (GnRH), или лютеинизирующего гормона рилизинг‑гормон (ЛГРГ) — luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH)]. Диферелин (трипторелин) отличается от природного гонадолиберина заменой L‑глицина D‑триптофаном в 6‑й позиции (рис. 1).

Рис. 1. Структура ГнРГ и его синтетического аналога — препарата Диферелин (трипторелин) (по Labrie F. et al., 2005). пГлу (pGlu) — пироглутаминовая кислота (pyroglutamic acid/pyroglutamate), Гис (His) — гистидин (histidine), Три (Trp) — триптофан (tryptophan), Сер (Ser) — серин (serine), Тир (Tyr) — тирозин (tyrosine), Гли (Gly) — глицин (glycine), Лей (Leu) — лейцин (leucine), Арг (Arg) — аргинин (arginine), Про (Pro) — пролин (proline).

Согласно унифицированной анатомо‑терапевтической и химической классификации лекарственных средств — классификационной системе АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) Диферелин (трипторелин) относится к аналогам гонадотропин‑рилизинг-гормона. Код препарата — L02A E04 (L — Антинеопластические и иммуномодулирующие средства, L02 — Средства, применяемые для гормональной терапии, L02A — Гормоны и родственные вещества, L02A E — Аналоги гонадотропин‑рилизинг гормона) (Компендиум 2006 — лекарственные препараты, 2006).

Показаниями для применения препарата являются: рак предстательной железы, генитальный и экстрагенитальный эндометриоз, эндометриоидные кисты, гиперпластические процессы эндометрия, женское бесплодие (комплексное лечение в сочетании с гонадотропинами, для искусственного создания условий для овуляции, с целью оплодо­творения in vitro и последующей пересадки эмбриона, а также в других вспомогательных репродуктивных технологиях), преждевременное половое созревание у детей, рак молочной железы, миома матки.

Существует несколько форм выпуска препарата: Диферелин 0,1 мг — препарат кратковременного действия; Диферелин 3,75 мг и Диферелин 11,25 мг — препараты пролонгированного высвобождения благодаря микросферической структуре депонирования трипторелина, что обеспечивает клинически эффективную концентрацию в течение соответственно 28 и 90 сут.

История разработки и внедрения синтетических аналогов гонадолиберина (син. — аГнРГ, аЛГРГ) в медицинскую практику в конце прошлого века является яркой страницей в истории медицины. Ей уделено значительное внимание в современных обзорных работах зарубежных авторов. По нашему мнению, эти чрезвычайно познавательные сведения заслуживают подробного освещения и представлены ниже.

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием и второй причиной смерти от онкологических заболеваний среди мужчин в Северной Америке (Labrie F. et al., 2005). Согласно же данным Национального канцер‑регистра Украины за 2004 г. (Шалімов С.О. (гол. ред.), 2006) злокачественные новообразования (ЗН) предстательной железы относятся к 10 основным нозологическим формам как в структуре заболеваемости ЗН, так и смертности от ЗН мужского населения Украины, — их удельный вес соответственно составил 7,3 и 5,8% (в обоих случаях — 4‑е место). В поло‑возрастной структуре заболеваемости удельный вес ЗН предстательной железы составил 7,7% среди мужчин в возрасте 55–74 лет (4‑е место) и 12,7% — 75 лет и старше (3‑е место). В половозрастной структуре смертности — соответственно 5,7% (5‑е место) и 11,3% (3‑е место).

В 1941 г. C. Huggins и C.V. Hodges отмечали существенные ответы на лечение у пациентов с метастатическим РПЖ после хирургической кастрации или применения эстрогенов в высоких дозах. После внедрения концепции андрогенной зависимости РПЖ орхидэктомия и применение эстрогенов в высоких дозах оставались золотым стандартом лечения распространенного РПЖ на протяжении 50 лет. Несмотря на то что при таком лечении достигается неполная ингибиция продукции андрогенов — блокада андрогенов тестикулярного происхождения (яичками вырабатывается 95% тестостерона, надпочечниками — 5% (Damber J.E., 2005)), отчеты многих групп исследователей показали, что с помощью такого лечения достигается положительный ответ у 60–70% пациентов. Такой высокий процент положительных ответов в результате неполной блокады андрогенов подтверждает положение о том, что среди всех гормонально‑зависимых опухолей РПЖ является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям (Labrie F. et al., 2005).

К 1967 г. стали совершенно очевидны ограничения применения хирургической кастрации и эстрогенов в высоких дозах. Было установлено, что лечение эстрогенами вызывает эксцесс смертности в результате сердечно‑сосудистых заболеваний. Более того, ни орхидэктомия, ни эстрогены не давали существенных преимуществ в отношение выживаемости по сравнению с отсутствием лечения (Waxman J., 1987). Серьезные, зачастую с летальным исходом, кардио‑ и цереброваскулярные осложнения терапии эстрогенами, с одной стороны, и психологические, равно как и физические ограничения для выполнения орхидэктомии — с другой, как правило, приводили к задержке начала проведения гормональной терапии, вплоть до поздних стадий болезни, то есть до возникновения болевого синдрома и кахексии. Как правило, на таких поздних стадиях при обширных и диссеминированных опухолях ответ на лечение был слабым и непродолжительным, ограничивающим таким образом успех гормональной терапии. Таким образом, актуальной стала разработка других специфических методов лечения, которые сопровождались бы минимальными побочными эффектами и не были бы столь калечащими, как орхидэктомия (Waxman J., 1987; Labrie F. et al., 2005).

Открытие в 1971 г. A.V. Schally, R. Guillemin и их коллегами структуры ГнРГ — гормона гипоталамуса, который контролирует секрецию ЛГ и ФСГ передней доли гипофиза,  явилось революционным прорывом. За это открытие A.V. Schally был удостоен Нобелевской премии в области медицины. Появление синтетического ГнРГ индуцировало детальные исследования по изучению механизма его действия в отношении секреции ЛГ и ФСГ в перед­ней доле гипофиза, предоставляя наряду с этим важную информацию о взаимодействиях ГнРГ с андрогенами, эстрогенами и прогестинами на уровне гипофиза. Эти исследования стали фундаментальными, способствуя глубокому пониманию деликатных механизмов обратной связи, контролирующих секрецию ГнРГ гипоталамусом, а также влияния ГнРГ на секрецию ЛГ и ФСГ в передней доле гипофиза и их результирующего эффекта в отношение функций гонад и фертильности (Labrie F. et al., 2005).

В дополнение к возможности проведения широкомасштабных биологических исследований ГнРГ знание структуры этого нейрогормона предоставило возможность разработки и синтеза пептидов, обладающих гораздо большей активностью, нежели сам ГнРГ. Цель такой исследовательской программы — получить сильнодействующие аГнРГ (агонисты (суперагонисты) рецепторов ГнРГ). Фактически спустя 4 года после открытия структуры ГнРГ уже появились средства, обладающие in vivo биологической активностью ГнРГ, в 100–200 раз превосходящую таковую естественного гормона (Labrie F. et al., 2005).

Несмотря на то что аГнРГ разработали для лечения женского бесплодия, их наиболее широкое медицинское использование стало прямо противоположным благодаря открытию кастрационного эффекта этих средств. Так, в 70‑х годах прошлого века в результате попыток найти объяснение недостаточного стимулирующего эффекта хронического назначения аГнРГ в отношении функций гонад F. Labrie и коллеги неожиданно отметили, что применение аГнРГ в течение нескольких дней у взрослых самцов крыс приводит к снижению уровня тестостерона в сыворотке крови, сопровождающегося уменьшением размеров простаты, семенных пузырьков и семенников. Такой парадоксальный ингибиторный эффект аГнРГ противоречил устоявшемуся фармакологическому принципу, согласно которому синтетическая молекула с биологической активностью, превышающей таковую естественного гормона, должна оказывать более выраженный, но такой же направленности эффект. Действительно, суперактивные молекулы обычно синтезировали для использования в более низкой дозе с целью минимизации риска возникновения побочных эффектов (Labrie F. et al., 2005).

В дальнейшем установлено, что аГнРГ вызывают начальную интенсивную стимуляцию гипофиза, но затем (при наличии постоянной концентрации препарата в крови) оказывают ингибирующее влияние. Это происходит в результате того, что аГнРГ резистентны к деградации энзимами гипофиза, поэтому блокируют гонадотропные рецепторы в гипофизе и делают их невосприимчивыми после инициальной супрафизиологической стимуляции. Это приводит к снижению в крови уровня гонадотропинов и соответственно половых гормонов до кастрационного или менопаузального. Описанные эффекты аГнРГ являются полностью обратимыми.

Уже в 1987 г. в «Британском медицинском журнале» (British Medical Journal/BMJ) опубликована статья J. Waxman с красноречивым названием «Аналоги гонадотропин‑рилизинг-гормона открывают новые возможности в лечении рака», в которой подводятся итоги применения аГнРГ в клинической практике. Так, уже в 1980 г. установлено, что аГнРГ эффективны при лечении РПЖ: ответы на лечение, полученные в результате первых исследований, были сопоставимы с таковыми после орхидэктомии или лечения эстрогенами (диэтилстильбэстрол [diethylstilbestrol]). Эти предварительные данные позже нашли подтверждение и в рандомизированных проспективных испытаниях. Таким образом, была установлена эффективность аГнРГ.

В статье J. Waxman (1987) также акцентировалось внимание на преимуществах депонированных инъекционных форм аГнРГ (замедленного, или пролонгированного высвобождения, на то время — месячного), которые позволяют значительно улучшить комплаенс (compliance), то есть степень следования предписанному режиму лечения, особенно у пациентов пожилого возраста, и имеют ряд других биохимических преимуществ.

Доступность безопасного и высокоэффективного метода медикаментозной кастрации возобновило интерес к проблеме гормонального лечения при РПЖ и стимулировало появление беспрецедентного количества клинических исследований, которые быстро привели к коммерциализации во всем мире серии аГнРГ, обладающих сопоставимыми характеристиками, механизмами действия и эффективностью. Это окончательно отменяло необходимость хирургической кастрации — процедуры, психологически тяжелой для принятия большинством мужчин. Но еще более важным было то, что уже не требовалось назначения высоких доз эстрогенов для достижения медицинской кастрации, за что приходилось расплачиваться серьезными кардиоваскулярными эффектами (Labrie F. et al., 2005).

Количество публикаций, посвященных аГнРГ, с 1971 г. стремительно увеличивалось и достигло 524 в течение 1989 г. Достижение медикаментозной кастрации с помощью аГнРГ стало наиболее широко используемой формой гормональной терапии при распространенном и метастатическом РПЖ. В 2001 г. аГнРГ занимали около половины рынка гормональных препаратов для лечения ЗН с объе­мом ежегодных продаж порядка 2,2 млрд дол. США. Приведенные цифры наглядно демонстрируют чрезвычайно важную роль аГнРГ в медицине. В настоящее время их используют 90% мужчин, получающих гормональную терапию при лечении РПЖ. Таким образом, аГнРГ применяли миллионы пациентов с РПЖ в течение более 20 лет при отсутствии побочных эффектов (за исключением таковых, связанных с андрогенной депривацией) (Labrie F., 2004; Labrie F. et al., 2005).

Существенным отличием медикаментозной кастрации, достигаемой с помощью аГнРГ, от хирургической (орхидэктомии) является транзиторное повышение в крови уровней тестостерона и дигидротестостерона (dihydrotestosterone/DHT; биологически активная форма тестостерона, образующаяся из него в клетках органов‑мишеней (в том числе в предстательной железе) под воздействием фермента 5α‑редуктазы), которое продолжается в течение 7–10 дней от начала лечения аГнРГ с последующим постепенным снижением до кастрационных уровней, что достигается в течение 2–3 нед. С другой стороны, известно, что уровень андрогенов в сыворотке крови снижается до кастрационных в течение нескольких часов после орхидэктомии. Это различие следует принимать во внимание при лечении такой высокочувствительной к андрогенам патологии, как РПЖ. Уже в ранних исследованиях установлено, что включение в схему лечения пациентов с РПЖ чистых антиандрогенов полностью элиминирует риск обострения заболевания в связи с использованием аГнРГ, которые во всем остальном характеризуются исключительно высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Таким образом исключается потенциальный риск возникновения феномена «вспышки» (flare) при применении аГнРГ (Labrie F., 2004; Labrie F. et al., 2005).

К наиболее значимым открытиям последней четверти XX ст. в области РПЖ F. Labrie (2006) относит наблюдения, согласно которым в предстательной железе (и других периферических тканях) человека из неактивных стероидных предшественников надпочечникового происхождения (прежде всего  дегидроэпиандростерона [dehydroepiandrosterone/DHEA]) синтезируются андрогены в количестве, сопоставимом с таковым андрогенов, продуцируемых в яичках. Ранее исключить влияние андрогенов надпочечникового происхождения у пациентов с прогрессирующим РПЖ C. Huggins и коллеги пытались с помощью билатеральной адреналэктомии (1945 г.) или «медикаментозной адреналэктомии» с помощью кортизона в высоких дозах (1954 г.). Однако ввиду тяжелых осложнений эти методы не нашли практического применения (Crawford E.D., 2004).

Признание роли андрогенов надпочечников при РПЖ привело к развитию терапевтической стратегии, известной как комбинированная андрогенная блокада (КАБ) [combined androgen blockade/CAB], или максимальная (полная) андрогенная блокада (МАБ). Этот подход, предложенный F. Labrie и коллегами в 80‑х годах прошлого века, предусматривает сочетанное применение аГнРГ с антиандрогенами (флутамид [flutamide], нилутамид [nilutamide], бикалутамид [bicalutamide]) с целью блокады андрогенов как тестикулярного, так и надпочечникового происхождения (Prostate Cancer Triallists’ Collaborative Group, 2000; Велиев Е.И., 2001; Crawford E.D., 2004; Щербина О.В. и соавт., 2005; Labrie F. et al., 2005).

Как отмечает F. Labrie (2006), при применении этой стратегии в проспективных и рандомизированных испытаниях впервые зарегистрировано увеличение продолжительности жизни у пациентов с РПЖ. И хотя первые исследования проведены у пациентов с распространенным или метастатическим РПЖ, последние данные показывают, что при локализованном или местно‑распространенном РПЖ с помощью КАБ терапевтического успеха можно достичь по крайней мере в 90% случаев.

Об этом свидетельствуют и самые последние публикации. Так, в 2006 г. H. Akaza и соавторы опубликовали результаты 10‑летнего исследования по изучению эффективности первичной гормональной терапии (адъювантная монотерапия аГнРГ после простатэктомии, либо монотерапия аГнРГ или КАБ) при локализованном или местно‑распространенном РПЖ. По данным анализа показателей выживаемости установлено, что проведение первичной гормональной терапии у мужчин с локализованным или местно‑распространенным РПЖ способствует замедлению прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни у этой категории пациентов после первичной гормональной терапии или простатэктомии была аналогичной таковой в общей популяции.

Таким образом, гормональная терапия продолжает оставаться стандартом лечения при РПЖ на протяжении более 6 десятилетий. Терапевтические стратегии, направленные на подавление продукции тестостерона, прошли путь от хирургической кастрации и применения эстрогенов до включения в лечение стероидных и нестероидных антиандрогенов, агонистов и антагонистов ГнРГ. Разработка синтетических аГнРГ продолжительного действия в 80‑х годах прошлого века революционизировала гормональную терапию при РПЖ, дав возможность многим мужчинам избежать неблагоприятных эффектов кастрации и применения эстрогенов в высоких дозах. Многие вопросы применения гормональной терапии при РПЖ остаются нерешенными, включая преимущества КАБ по сравнению с монотерапией, оптимальное время начала лечения, а также значение новых терапевтических подходов и стратегий, таких как интермиттирующая андрогенная блокада (intermittent androgen deprivation) и адъювантная химиотерапия (Велиев Е.И., 2001; Crawford E.D., 2004). Однако, как отмечают F. Labrie и колеги (Labrie F., 2004, Labrie F. et al., 2005; Labrie F., 2006), аГнРГ продолжают играть ключевую роль в успешной борьбе с РПЖ.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) также относится к гормонально‑зависимым опухолям, а прогрессирование заболевания коррелирует с уровнем продукции эстрогенов. У женщин в пременопаузальный период яичники являются основным источником синтеза эстрогенов (меньшее их количество образуется в результате периферической ароматизации синтезирующихся в надпочечниках андрогенов). В 1896 г. шотландский хирург George Beatson впервые сообщил о ремиссии заболевания, достигнутой у больной распространенным РМЖ после выполнения двусторонней овариоэктомии (oophorectomy). А около 50 лет назад в качестве адъювантного метода при лечении РМЖ предложено облучение яичников. Таким образом, овариоэктомия и радиотерапия были первыми (радикальными) методами выключения функции яичников при терапии РМЖ (Prowell T.M., Davidson N.E., 2004; Uramoto H. et al. 2006).

Позже эти методы абляции яичников в значительной степени были вытеснены применением аналогов ЛГРГ, которые действуют на ось гипоталамус — гипофиз — яичники, обратимо подавляя циркуляцию эстрогенов до менопаузальных уровней (Prowell T.M., Davidson N.E., 2004). В физиологических условиях в гипоталамусе в пульсирующем режиме продуцируется ЛГРГ, который регулирует высвобождение гипофизом гонадотропинов, которые в свою очередь стимулируют овариальную секрецию эстрогенов. Аналоги ЛГРГ имеют более высокое сродство к гипофизарным рецепторам ГнРГ и обладают большей устойчивостью (меньшей склонностью к деградации) по сравнению с эндогенным ЛГРГ. Введение аналогов ЛГРГ вызывает продолжительную интернализацию гипофизарных рецепторов ГнРГ и таким образом рефрактерность гонадотропных клеток к действию эндогенного ЛГРГ. После введения аЛГРГ отмечают начальное повышение уровня гонадотропинов и эстрогена (который считают ответственным за феномен «вспышки опухоли» — «tumor flare»), с по­следующим снижением уровня циркулирующих эстрогенов до менопаузального в течение 2–3 нед (при условии непрерывного действия аЛГРГ) (Prowell T.M., Davidson N.E., 2004).

Первое доказательство того, что аналоги ГнРГ могут быть эффективны при РМЖ, получены в 1975 г. в экспериментальных исследования, а несколько позже (в 1982 г.) и в клинических наблюдениях у женщин с РМЖ в пременопаузальный период (Waxman J., 1987).

Главное преимущество аЛГРГ — потенциальная обратимость их действия, что может быть важным в борьбе с отдаленными осложнениями преждевременной менопаузы (такими как остеопороз и раннее поражение коронарных артерий сердца), а также для молодых женщин, желающих сохранить фертильность. Главный недостаток аЛГРГ связан с опасениями, что преимущества супрессии яичников будут утрачены после прекращения терапии. Кроме того, существует теоретический риск стимуляции латентного роста опухоли в результате быстрого повышения уровня эстрогена после отмены препарата (Pro­well T.M., Davidson N.E., 2004).

С целью медикаментозной супрессии функции яичников в настоящее время применяют и другие методы гормональной терапии — ингибиторы ароматазы, тамоксифен (tamoxifen; нестероидное антиэстрогенное средство — ингибирует действие эндогенных эстрогенов путем конкурентного связывания с эстрогеновыми рецепторами) и медро­ксипрогестерон, обладающий антиэстрогенным действием (Uramoto H. et al. 2006). Химическую супрессию продукции яичниками эстрогенов могут отмечать (непредсказуемо) и в результате системной цитотоксической терапии РМЖ (Prowell T.M., Davidson N.E., 2004).

В последнем Международном консенсусе по первичной терапии раннего РМЖ (Goldhirsch A. et al., 2005) отмечается, что аГнРГ должны в первую очередь рассматриваться при назначении комбинированной терапии при распространенном РМЖ, а также рекомендуются для применения в различных режимах адъювантной системной терапии для больных операбельным РМЖ.

Было установлено, что при метастатическом РМЖ подавление функции яичников (потенциально обратимая медикаментозная кастрация с помощью аЛГРГ (овариальная супрессия) или необратимая хирургическая абляция) или применение тамоксифена приводят к сопоставимым исходам, но могут быть более эффективными при сочетанном назначении (так называемая комбинированная эстрогенная блокада — combined estrogen blockade) (Espie M., 2005; Segura C. et al., 2005). Авторы метаанализа 4 рандомизированных клинических испытаний предлагают применение комбинации аЛГРГ и тамоксифена в качестве нового стандарта лечения при необходимости проведения гормональной терапии у пациенток с распространенным РМЖ в пременопаузальный период (Klijn J.G. et al., 2001). Перспективными считают и другие гормональные манипуляции, в частности — комбинацию аналогов ЛГРГ и новых ингибиторов ароматазы у пациенток в пре‑ и постменопаузальный период (Espie M., 2005; Segura C. et al., 2005).

T.M. Prowell и N.E. Davidson (2004) в заключении обзорной работы, посвященной определению со­временной роли абляции/супрессии яичников при ведении пациенток с первичным и метастатическим РМЖ, отмечают, что овариальная супрессия с помощью аЛГРГ все более и более популярный выбор в США из‑за простоты назначения препаратов, хорошей переносимости, а также потенциальной обратимости действия, имеющей особое значение у молодых женщин с РМЖ. Авторы также отмечают, что ряд важных положений относительно абляции/супрессии яичников при лечении РМЖ остаются нерешенными. Области исследования в продолжающихся или запланированных клинических испытаниях включают ценность объединения химиотерапии, тамоксифена и аЛГРГ; надлежащую продолжительность адъювантной терапии аналогами ЛГРГ; отдаленные осложнения абляции/супрессии яичников у выживших молодых женщин с РМЖ; дальнейшее уточнение критериев отбора пациенток, у которых следует ожидать наибольшей эффективности применения абляции/супрессии яичников; использование аЛГРГ в сочетании с ингибиторами ароматазы в лечении пациенток с РМЖ в пременопаузальный период.

В пресс‑релизе компании «Ipsen» от 23 марта 2004 г. объявлено об организации проведения со­вместно с компанией «Pfizer» и под эгидой Международной группы по исследованию рака молочной железы (International Breast Cancer Study Group/IBCSG) трех крупномасштабных клинических испытаний III фазы в области терапии ранних стадий РМЖ (Ipsen collaborates on Three Large Phase III Studies in Breast Cancer; http://www.ipsen.com/viewDoc.jsp?id=7cb89848df12df00VgnVCMServer3d030a0aRCRD).

Основная цель этих испытаний (SOFT, TEXT и PERCHE) — определить способы наиболее эффективного использования доступных в настоящее время гормональных средств при гормонозависимом РМЖ у женщин в пременопаузальный период.

Во всех этих испытаниях будет применяться препарат компании «Ipsen» трипторелин 3,75 мг пролонгированного одномесячного высвобождения.

В исследовании SOFT планируется более точно определить роль супрессии функции яичников (достигаемой с помощью продолжительного применения трипторелина, хирургических методов или радиотерапии) и ингибитора ароматазы эксеместана (exemestane) в качестве адъювантной терапии.

Исследование TEXT призвано оценить роль адъювантной терапии эксеместаном в сравнении с тамоксифеном, назначаемым в сочетании с трипторелином с/без химиотерапии.

В исследовании PERCHE планируется оценить роль химиотерапии в качестве адъювантной у пациенток в пременопаузальный период из группы низкого риска, которые получают гормональную терапию.

В последних двух исследованиях супрессию овариальной функции будут проводить пациенткам с самого начала лечения.

К участию в испытаниях планируется привлечь около 7000 пациенток в более 200 исследовательских центрах по всему миру (37 стран Европы, Северной и Южной Америки, Азии, Океании и Африки). Рекрутирование участников планируется провести в течение 5–7 лет, а продолжительность лечения составит 5 лет. Начались исследования 4 августа 2003 г., а включение первого участника состоялось в США в ноябре 2003 г.

Как отмечено в пресс‑релизе, значимость гормональной терапии у женщин в пременопаузальный период с ранним гормоночувствительным РМЖ дискутируется. Эта знаменательная клиническая программа должна полнее раскрыть клиническое значение различных модальностей гормональной терапии и способствовать прогрессу в области терапии РМЖ в целом.

В последнем Международном консенсусе по первичной терапии раннего РМЖ отмечается чрезвычайная важность продолжения этих исследований и стратегическая важность их результатов (Goldhirsch A. et al., 2005).

ДИФЕРЕЛИН ВО ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ МЕТОДАХ РЕПРОДУКЦИИ И ПРИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Первые попытки лечения бесплодия, включая стимуляцию яичников, предприняты почти 100 лет назад. В то время общепризнанным методом лечения этой патологии был лучевой, и только спустя несколько десятилетий возникла проблема радиационно‑индуцированного рака яичников. В свое время для стимуляции яичников широко применяли гонадотропин сыворотки крови жеребой кобылы (ГСЖК) и человеческий гипофизарный гонадотропин (human pituitary gonadotrophin/HPG). Однако применение ГСЖК вследствие образования антител было эффективным только при первом цикле лечения. Применение HPG давало хорошие результаты, но было прекращено в конце 80‑х годов прошлого века в связи с появлением данных о возможной связи этого продукта с возникновением болезни Крейтцфельда — Якоба. Первым гормональным продуктом, полученным из мочи человека, был человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) [human menopausal gonadotrophin/HMG], совершенствование которого шло по пути повышения степени его очистки. Недостатком отмеченных препаратов было высокое содержание примесей в виде протеинов мочи, что не позволяло добиться постоянства их состава в различных партиях. Ситуация изменилась с внедрением рекомбинантных гонадотропинов, производимых на иммортализованных/стандартизованных линиях клеток млекопитающих. К числу более поздних разработок относятся гонадотропины длительного действия. В дальнейшем улучшению протоколов стимуляции яичников (оптимизация эффективности и применения) способствовало внедрение аГнРГ, а несколько позже — антагонистов ГнРГ (Ludwig M. et al., 2002).

Характер связи между гипоталамусом и гипофизом был окончательно сформулирован в 60‑х годах прошлого века. В 1967 г. R. Guillemin выдвинул предположение, что ЛГРГ (ГнРГ, или гонадолиберин) контролирует высвобождение из гипофиза гонадотропинов, необходимых для созревания фолликулов. Соревнование двух лабораторий по выяснению структуры ГнРГ завершилось в июне 1971 г., когда на ежегодном заседании Общества эндокринологов в Сан‑Франциско A.V. Schally и коллеги представили сообщение о декапептидной структуре ГнРГ. Было установлено, что ГнРГ быстро метаболизируется (период полураспада составляет менее 5 мин), а его действие опосредуется трансмембранными рецепторами, стимуляция которых приводит к высвобождению ЛГ и ФСГ. Также было выявлено, что ГнРГ может стимулировать или подавлять секрецию гонадотропинов в зависимости от способа применения, а постоянное введение гормона приводит к подавлению гипофиза (Ludwig M. et al., 2002).

Как было отмечено выше, изначально аГнРГ разрабатывали с целью применения при бесплодии. Отмечавшиеся на протяжении многих лет частые осложнения стимуляции яичников (неполноценные ооциты и эмбрионы, низкая частота успешной имплантации и беременности) были обусловлены преждевременным выбросом ЛГ. Для подавления выброса эндогенного ЛГ в 1983 г. впервые применен аГнРГ (в соответствии со схемой лечения «long GnRH agonist protocol»). В соответствии с этим протоколом применение аГнРГ начинали в раннюю фолликулярную или среднюю лютеиновую фазу предшествующего менструального цикла. Через 14 дней, после подавления гипофизарной секреции ЛГ, пациенты получали гонадотропины вплоть до достижения фолликулами необходимого размера, после чего назначали человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) для индукции овуляции. Этот протокол применяется для стимуляции яичников на протяжении двух десятилетий. В Германии, например, его используют в 65% всех циклов экстракорпорального оплодотворения (Ludwig M. et al., 2002). В настоящее время существуют различные модификации протоколов с использованием аГнРГ («всплеск»-протоколы, «стоп аГнРГ»‑протоколы). Их преимущества и недостатки активно обсуждаются (Судома І.О., 2005).

Безусловно, охватить все актуальные вопросы этой динамично развивающейся области медицины в рамках многоплановой обзорной публикации не представляется возможным. Поэтому ниже мы приведем основные данные об исследованиях, проведенных в последние годы с применением препарата Диферелин.

Значительный опыт применения препарата накоплен учеными Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук (НЦ АГиП РАМН, Москва). Так, в 2000–2001 гг. в лаборатории клинической эмбрио­логии НЦ АГиП РАМН проведено пострегистрационное исследование эффективности и безопасности применения Диферелина пролонгированного высвобождения (3,75 мг) у 30 женщин в про-
грамме экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) [in vitro fertilization and embryo transfer/IVF‑ET] (Леонов Б.В. и соавт., 2002; Смольникова В.Ю., Леонов Б.В., 2002).

Авторы отмечают, что метод ЭКО и ПЭ в настоя­щее время является одним из наиболее эффективных в лечении бесплодия. Потребность в данном методе очень высока и в связи с тем, что в последние годы значительно расширился перечень показаний к его применению. Одним из наиболее важных этапов программы ЭКО и ПЭ является получение достаточного количества зрелых жизне-
способных преовуляторных ооцитов для даль-
нейшего оплодотворения их in vitro. Стимуляция суперовуляции является неотъемлемой частью программы и заключается в использовании различных гормональных препаратов, оказывающих прямое или опосредованное действие на яичник и вызывающих рост одновременно нескольких фолликулов. Одной из наиболее эффективных и удобных в практическом использовании является схема стимуляции суперовуляции с препаратами аГнРГ, чМГ, ФСГ и их комбинаций.

Проведенное исследование подтвердило без­опасность и высокую эффективность использования Диферелина в схемах стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. Кроме того, авторы сообщают об успешном использовании не только депонированной формы препарата, но и Диферелина по 0,1 мг для ежедневных подкожных инъекций (его половинной дозы) с целью обеспечения в ряде случаев более адекватного процесса стимуляции суперовуляции. Хорошую переносимость как ежедневной, так и депонированной форм, простоту применения и другие установленные преимущества Диферелина авторы считают дополнительными аргументами в пользу широкого применения препарата в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Об успешности применения половинной дозы трипторелина 3,75 мг («Ipsen», Италия) для стимуляции яичников при ЭКО (для предотвращения развития гиперстимуляции яичников) свидетельствуют и более поздние исследования (Dal Prato L. et al., 2004).

Российскими учеными из НЦ АГиП РАМН представлены также данные об успешности применения Диферелина и при различных видах гинекологической патологии, занимающих одно из ведущих мест в структуре женских факторов бесплодия — наружном генитальном эндометриозе и миоме матки (Вол-
ков Н.И. и соавт., 2002; Леонов Б.В. и соавт., 2002).

Следует отметить, что терапия эндометриоза с применением аГнРГ в настоящее время является наиболее распространенным видом медикаментозного лечения этой болезни. Она успешно применяется у пациенток с бесплодием или болевым синдромом; самостоятельно, вместе с хирургическим лечением или перед программами ВРТ; при аденомиозе и экстрагенитальном эндометриозе. Результаты весьма успешны: снижение распространенности эндометриоидных поражений отмечают практически во всех случаях, уменьшение боли — у более 90% пациенток; также высок уровень восстановления фертильности (V. Ruiz‑Velasco, 2002). В результате систематического обзора, выполненного Кокрановским сотрудничеством, установлено, что назначение женщинам аГнРГ в период от 3 до 6 мес перед ЭКО или интрацитоплазматической инъекцией спермы (ИЦИС) [intracytoplasmic sperm injection/ICSI] повышает вероятность наступления клинической беременности в 4 раза (Sallam H.N. et al., 2006).

Согласно данным Кокрановского систематического обзора, применение аГнРГ в течение 3–4 мес перед хирургическим лечением фибромиомы матки уменьшает как размеры матки, так и объем фибромиомы. Они предпочтительны для коррекции предоперационной железодефицитной анемии (при наличии таковой), а также для снижения интраоперационной кровопотери (Lethaby A., 2001).

ДИФЕРЕЛИН ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОМ ПОЛОВОМ СОЗРЕВАНИИ У ДЕТЕЙ

Преждевременное половое развитие (ППР) цент­рального происхождения (англ. — central precocious puberty/CPP; код согласно Международной классификации болезней 10‑го пересмотра — E22.8) определяется как появление морфологических и биологических изменений, индуцированных ранним созреванием гипоталамо‑гипофизарно‑гонадной системы: у девочек — до 8 лет, у мальчиков — до 10 лет. Такая ранняя активация генератора импульс­ной секреции ГнРГ приводит к секреции половых стероидов и, следовательно, к развитию вторичных половых признаков (Boucekkine C. et al., 1994).

Цель медикаментозного лечения при этой патологии — подавление секреции половых гормонов (Boucekkine C. et al., 1994), то есть блокирование полового созревания, а также снижение эффектов половых гормонов в отношении созревания (дифференциации) костной ткани для восстановления нормальной продолжительности роста скелета (Carel J.C., 2005).

Значительный прогресс в лечении ППР центрального происхождения достигнут благодаря разработке аГнРГ. С 1986 г. для применения по этому показанию доступен трипторелин с пролонгированным высвобождением активного вещества (3,75 мг), позволяющий выполнять внутримышечную инъекцию каждые 4 нед (Boucekkine C. et al., 1994).

В 1994 г. C. Boucekkine и соавторы — сотрудники «Laboratoires Ipsen‑Biotech» (Париж, Франция)  представили опубликованные к этому времени результаты применения трипторелина у 352 детей (325 девочек и 27 мальчиков), подтверждающие антигонадотропный эффект препарата. Полная супрессия секреции половых гормонов приводила к быстрой регрессии вторичных половых признаков уже на третьем месяце лечения, кроме того снижалась скорость роста, которая нормализовалась в течение третьего года лечения. Также происходило отчетливое замедление созревания костной ткани к концу первого года лечения, что существенно улучшало прогноз окончательного (взрослого) роста. Обратимость антигонадотропного эффекта трипторелина продемонстрирована независимо от продолжительности лечения. Наступление пубертата возобновлялось спустя 3–9 мес после прекращения лечения. Переносимость лечения была хорошей. Побочные эффекты были редкими (голов­ная боль — в 8% случаев; приливы жара, или «горячие приливы» (hot flushes) — в 12% случаев), их выраженность — минимальной, в связи с чем они никогда не приводили к прекращению лечения. Процент выбывания (drop out) из испытаний был чрезвычайно мал.

Возможности использования Диферелина 3,75 мг в практике детского эндокринолога, в частности при ППР центрального генеза, достаточно подробно освещены в публикации сотрудников кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста Российской медицинской академии последипломного образования (Москва) (Касаткина Э.П. и соавт., 2003). Авторы отмечают, что применение Диферелина в практике детского эндо­кринолога обусловлено возможностью его применения как при проведении функционального теста, позволяющего оценить гонадотропную функцию гипофиза у пациентов с нарушенными сроками начала пубертата, так и в лечении состояний, обу­словленных преждевременной активацией импульс­ной секреции гонадолиберина.

Функциональный тест с Диферелином суточного действия (0,1 мг) прежде всего используется при проведении дифференциального диагноза между гонадотропинзависимыми (истинными) и гонадотропиннезависимыми вариантами преждевременного полового развития (ППР). Гонадотропинзависимый вариант ППР является следствием органических и/или функциональных нарушений ЦНС, в результате которых происходит преждевременная активация импульсной секреции гонадолиберина, связанная с включением активирующих и нарушением ингибирующих механизмов. Это приводит к преждевременному достижению пубертатного уровня высвобождения гонадотропных гормонов, что в свою очередь обеспечивает пубертатный уровень секреции половых стероидов гонадами и формирование клинической картины пубертата.

Несвоевременная диагностика и неадекватная медикаментозная терапия гонадотропинзависимого ППР может стать причиной серьезных социальных и психологических проблем у детей с этим заболеванием. Так, например, преждевременная дифференцировка костей значительно опережает темпы линейного роста, поэтому все без исключения дети с истинным ППР, которым не проводилась адекватная патогенетическая терапия, остаются низкорослыми. Кроме того, у мальчиков из‑за особенностей физического и полового развития возможны аномалии поведения (агрессивность, сексуальность и т.д.).

В качестве препарата выбора при лечении идио­патического варианта ППР рассматривается Диферелин 3,75 мг. На фоне лечения препаратом нормализуется уровень гонадотропных гормонов, уменьшается объем гонад, отмечают регресс вторичных половых признаков. Кроме того, снижается скорость роста с одновременным замедлением дифференцировки костей, уменьшается соотношение «костного» возраста к хронологическому и, следовательно, улучшается ростовой прогноз. Сниженный уровень гонадотропинов и половых стероидов сохраняется в течение всего курса лечения при усло­вии соблюдения кратности введения один раз в 28 дней, что является неоспоримым преимуществом пролонгированного препарата перед аналогами гонадолиберина суточного действия, которые требуется вводить ежедневно.

Препарат обычно хорошо переносится. В ряде случаев у девочек после первой инъекции препарата в ответ на резкое снижение уровня эстрогенов отмечается однократная реакция эндометрия в виде маточного кровотечения, но это, как правило, не требует коррекции терапии. У части пациентов отмечают увеличение массы тела, головную боль, вегетативные нарушения, болезненность и покраснение в месте инъекции. В большинстве случаев эти явления самостоятельно проходят через 3 мес терапии , при этом не требуется отмена препарата.

В заключение Э.П. Касаткина и соавторы (2003) отмечают, что неоспоримыми преимуществами Диферелина пролонгированного действия являются, с одной стороны, удобство применения, быстрый антигонадотропный эффект, благоприятный профиль безопасности, а с другой — быстрая обратимость гонадотропной супрессии. Таким образом, Диферелин является эффективным средством диагностики и лечения гонадотропинзависимых форм ППР, благодаря чему может найти широкое применение в практике детского эндокринолога.

J.C. Carel (2005) отмечает, что существующие на сегодня результаты исследований свидетельствуют в пользу благоприятного соотношения польза/риск при применении аГнРГ при ППР. Автор отмечает, что в педиатрической практике уменьшение количества инъекций является чрезвычайно важным для улучшения комплаенса (compliance), то есть степени следования предписанному режиму лечения. Прогресс в этом направлении связывают с применением «депонированных» лекарственных форм — препаратов с пролонгированным (более 3 мес) действием, уже применяющихся по определенным показаниям у взрослых. Так, в Европейском многоцентровом открытом испытании с участием 54 девочек и 10 мальчиков с ППР была продемонстрирована эффективность и безопасность трипторелина с пролонгированным высвобождением, назначаемого в дозе по 11,25 мг каждые 3 мес в течение одного года.

Исследования в этом направлении продолжаются. Так, в 2005 г. M. Snajderova и соавторы представили результаты пилотного исследования, проведенного в педиатрическом отделении Университетского госпиталя Мотол (Прага, Чехия) с целью оценить уровень гормональной супрессии и половое развитие после инъекции трипторелина 11,25 мг (Diphereline S.R. 11.25 mg; «Ipsen») на первом цикле терапии продолжительностью 12 нед у 3 девочек и 2 мальчиков в возрасте 3,9–10,6 лет с ППР центрального происхождения, которые ранее получали трипторелин 3,75 мг каждые 4 нед. В результате исследования авторы пришли к выводу о возможности рассматривать инъекцию трипторелина 11,25 мг с интервалом 12 нед в качестве эффективной и безопасной альтернативы при лечении ППР центрального генеза и необходимости проведения долгосрочного дальнейшего наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном обзоре мы попытались представить ключевые факты из истории разработки и внедрения в клиническую науку аналогов гонадолиберина и самые общие результаты их практического применения в различных областях медицины. Даже такой подход со всей очевидностью демонстрирует чрезвычайно важную роль, которую аГнРГ сыграли и продолжают играть как в фундаментальных, так и клинических исследованиях, а также в борьбе с различными заболеваниями и патологическими состояниями.

Но, пожалуй, еще более примечательным является то, что несмотря на более чем 20‑летний опыт использования аГнРГ, в настоящее время продолжаются активные исследования, направленные как на совершенствование самих средств, так и оптимизацию использующих их терапевтических стратегий.

Так, на проходившем в Киеве симпозиуме, по­священном 20‑й годовщине применения препарата Диферелин, отмечено, что в настоящее время ученые компании «Beaufour Ipsen International» ведут активные исследования препарата. В ряду кратко­срочных и среднесрочных перспектив стоят задачи создания более пролонгированных форм препарата, что сделает его применение еще более удобным и снизит стоимость лечения. Решению же вопросов оптимизации и определения спектра клинического использования препарата будут способствовать как текущие, так и планирующиеся крупномасштабные клинические испытания.

ЛИТЕРАТУРА

• Балаболкин М.И. (1989) Эндокринология. Медицина, Москва, 416 с.
• Велиев Е.И. (2001) Гормонотерапия местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы: современные подходы. Практическая онкология, 2(6): 38–41 (http://www.rosoncoweb.ru/advise/06/index.htm; http://
  http://www.rosoncoweb.ru/download/jonco/2001/02/7.pdf).
• Волков Н.И., Камилова Д.П., Коpнеева И.Е. (2002) Эффективность дифеpелина при комбинированном лечении больных с бесплодием и миомой матки. Акушерство и гинекология,
  3: 49–51 (см. также http://beaufour.mosmed.ru/stat3.asp).
• Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н., Киселева Е.В. (2003) Диферелин: перспективы использования в практике детского эндокринолога. Фарматека, 16 (79): http://www.pharmateca.ru/cgi-bin/statyi.pl?sid=147&mid=1085056570&magid=15&full=1).
• Компендиум 2006 — лекарственные препараты (2006) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2270 с.
• Леонов Б.В., Кулаков В.И., Коpнеева И.Е., Смольни-
  кова В.Ю. (2002) Применение агониста гонадотpопин‑pилизинг‑гоpмона дифеpелина при бесплодии. Акушерство и гинекология, 4: 61–62 (см. также http://beaufour.mosmed.ru/stat1.asp).
• Смольникова В.Ю., Леонов Б.В. (2002) Опыт применения препарата а‑ГнРГ диферелина в программе ЭКО. Проблемы репродукции, 4: 22–25 (http://www.mediasphera.ru/reprod/2002/4/r4‑02ref.htm#3; см. также http://beaufour.mosmed.ru/stat4.asp).
• Судома І.О. (2005) Синдром слабкої відповіді яєчників у циклах екстракорпорального запліднення. Укр. мед. часопис, 2(46): 92–101 (http://www.umj.com.ua/arhiv/46/1744.php).
• Шалімов С.О. (гол. ред.) (2006) Рак в Україні, 2004–2005. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер‑реестру України. Видання № 7. Київ — 2006 (http://www.ucr.gs.com.ua/dovida4/index.htm).
• Щербина О.В., Сакало В.С., Ковалев П.Н. (2005) Рак предстательной железы: диагностика, лечение, мониторинг. Укр. мед. часопис, 6(50): 35–41 (http://www.umj.com.ua/arhiv/50/1849.asp).
• Akaza H., Homma Y., Usami M., Hirao Y., Tsushima T., Okada K., Yokoyama M., Ohashi Y., Aso Y.; Prostate Cancer Study Group (2006) Efficacy of primary hormone therapy for localized or locally advanced prostate cancer: results of a 10‑year follow‑up. BJU Int., 98(3): 573–579.
• Boucekkine C., Blumberg‑Tick J., Roger M., Thomas F., Chaussain J.L. (1994) Treatment of central precocious puberty with sustained‑release triptorelin. Arch. Pediatr., 1(12): 1127–1137.
• Carel J.C. (2005) Treatment of precocious puberty by GnRH agonists. Ann. Urol. (Paris), 39 (Suppl. 3): S85– S88.
• Crawford E.D. (2004) Hormonal therapy in prostate cancer: historical approaches. Rev. Urol., 6 (Suppl. 7): S3–S11 (http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16985934).
• Dal Prato L., Borini A., Coticchio G., Cattoli M., Flamigni C. (2004) Half‑dose depot triptorelin in pituitary suppression for multiple ovarian stimulation in assisted reproduction technology: a randomized study. Hum. Reprod., 19(10): 2200–2205.
• Damber J.E. (2005) Endocrine therapy for prostate cancer. Acta Oncol., 44(6): 605–609.
• Espie M. (2005) GnRH agonists and breast pathology. Ann. Urol. (Paris), 39(Suppl. 3): S59–65.
• Goldhirsch A., Glick J.H., Gelber R.D., Coates A.S., Thurlimann B., Senn H.J.; Panel members (2005) Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann. Oncol., 16(10): 1569–1583 (http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/content/full/16/10/1569).
• Klijn J.G., Blamey R.W., Boccardo F., Tominaga T., Ducha-
  teau L., Sylvester R.; Combined Hormone Agents Trialists’ Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (2001) Combined tamoxifen and luteinizing hormone‑releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta‑analysis of four randomized trials. J. Clin. Oncol., 19(2): 343–353.
• Labrie F. (2004) Medical castration with LHRH agonists: 25 years later with major benefits achieved on survival in prostate cancer. J Androl. 2004 May–June; 25(3): 305–13 (http://www.andrologyjournal.org/cgi/content/full/25/3/305).
• Labrie F. (2006) Keyrole of endocrinology in the victory against prostate cancer. Bull. Cancer, 93(9): 949–958.
• Labrie F., Belanger A., Luu‑The V., Labrie C., Simard J., Cusan L., Gomez J., Candas B. (2005) Gonadotropin‑releasing hormone agonists in the treatment of prostate cancer. Endocr. Rev., 26(3): 361–379 (http://edrv.endojournals.org/cgi/content/full/26/3/361).
• Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. (2001) Pre‑operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 2. Art. No.: CD000547. (http://www.update‑software.com/Abstracts/ab000547.htm).
• Ludwig M., Felberbaum R.E., Diedrich K., Lunenfeld B. (2002) Ovarian stimulation: from basic science to clinical application. Reprod. Biomed. Online, 5(Suppl. 1/3): 73–86 [Перевод на русский язык см.: Укр. мед. часопис, 2(34): 19–32 (http://
  http://www.umj.com.ua/arhiv/34/2.php)].
• Prostate Cancer Triallists’ Collaborative Group (2000) Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 355(9214): 1491–1498.
• Prowell T.M., Davidson N.E. (2004) What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist, 9(5): 507–517. (http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/9/5/507).
• Ruiz‑Velasco V. (2002) The use of Gn‑RH analogues in the management of the endometriosis. An. R. Acad. Nac. Med. (Madr.), 119(4): 599–611.
• Sallam H.N., Garcia‑Velasco J.A., Dias S., Arici A. (2006) Long‑term pituitary down‑regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004635. (http://www.update‑software.com/Abstracts/ab004635.htm).
• Segura C., Avenin D., Gligorov J., Selle F., Esteso A., Beerblock K., Emile G., Do Huyen N., Lotz J.P. (2005) The use of GnRH analogues in early and advanced breast carcinomas. Gynecol. Obstet. Fertil., 33(11): 914–919.
• Snajderova M., Zemkova D., Teslik L., Pechova M., Vetesni­kova‑Koubova R., Mlcochova H., Vavrinec J. (2005) Hormonal suppression and sexual development in children with central precocious puberty in the first treatment cycle 12 weeks after injection of triptoreline 11.25 mg (Diphereline S. R. 11.25 mg): a pilot study. Ceska Gynekol., 70(2): 107–113.
• Uramoto H., Kagami S., Iw ashige A., Tsukada J. (2006) Hormone therapy for breast cancer. J. UOEH, 28(3): 287–94.
• Waxman J. (1987) Gonadotrophin hormone releasing analogues open new doors in cancer treatment. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 295(6606): 1084–1085 (http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1248169&blobtype=pdf).
• World Health Organization (2002) International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances. WHO, Geneva, 1695 p.

Адрес для переписки:

Юрьев Константин Леонидович

01001, Киев, а/я «В»-82

Редакция «Украинского медицинского

журнала»

E-mail: [email protected]