Варианты коррекции биоэлементных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью

Введение

Нарушение энергетического обмена клеток является одним из факторов патогенеза гипертонической болезни (ГБ) (Blake G.J., Ridker P.M., 2001; Fichtlsche­rer S. et al., 2004; Бабак О.Я., Кравченко Н.А., 2005; Гундаров И.А., и соавт., 2007). Одним из основных микроэлементов в организме человека является магний, активно участвующий в регуляции многих физиологических процессов в человеческом организме (Савустьяненко А., 2007; Бут Г., 2008). Микроэлемент непосредственно регулирует состояние клеточной мембраны и трансмембранный перенос ионов кальция и натрия, а также самостоятельно участвует во многих метаболических реакциях по образованию, накоплению, переносу и утилизации энергии, свободных радикалов и продуктов их окисления. Являясь естественным антагонистом кальция, магний участвует в процессах мембранного транспорта, способствует торможению сократительной активности гладких и поперечно-полосатых мышц за счет расслабления отдельных клеток (миоцитов) путем блокады кальцийзависимого взаимодействия сократительных белков. За пределами клеток ионы магния способны блокировать нейросинаптическую передачу, препятствуя освобождению ацетилхолина, а также влиять на продукцию клетками мозгового слоя надпочечников катехоламинов, моделируя тем самым их физиологическую реакцию на стрессовое воздействие (Бут Г., 2008). Именно поэтому магний, тормозя развитие процессов возбуждения в центральной нервной системе и снижая чувствительность организма к внешним раздражителям, выполняет функцию естественного антистрессового фактора (Зупанец И.А. и соавт., 2006).

Дефицит магния может обусловливать развитие разных форм патологии сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии (АГ). Недостаточность магния ведет к увеличению секреции альдостерона, задержке жидкости в организме и развитию отеков. При гипомагниемии возникает относительная гипер­эстрогения, приводящая к гиперпродукции ангиотензина печенью, в свою очередь, повышающего уровень альдостерона в крови и артериальное давление (АД). Согласно результатам ряда исследований, у больных, умерших от инфаркта миокарда, содержание магния в сердечной мышце было на 50% ниже нормы. Такие факторы, как повышение объема циркулирующей крови, потребление алкоголя, избыток природного антагониста магния — кальция, применение диуретиков (прежде всего петлевых, тиазидных и осмотических), физическое и/или психологическое перенапряжение могут нарушать процесс реабсорбции магния и способствовать развитию его дефицита в организме. Согласно теории Г.Ф. Ланга, развитие ГБ связывают, прежде всего, с выраженным и длительным психоэмоциональным напряжением, а также влиянием разного рода стрессовых факторов. Повышение АД и увеличение амплитуды его колебаний некоторыми авторами рассматривается как причина гипертрофии и гиперплазии эластичной и мышечной ткани артериальных стенок и гипертрофии миокарда левого желудочка, что, очевидно, связано с нарушением процессов реабсорбции магния (Miller J.A., Scholey J.W., 2004; Гундаров И.А., и соавт., 2007). Эти изменения особенно значительны при гипоксических состояниях и энергетическом дефиците, поэтому борьба с гипоксией должна входить в комплексную патогенетическую терапию.

В данном аспекте составляет интерес применение магнийсодержащих препаратов (Зупанец И.А. и соавт., 2006). Примером такого взаимодействия является тандем магния и витамина В₆ (пиридоксина) (Савустьяненко А., 2007). Пиридоксин в качестве кофермента участвует в обмене белков, углеводов и жирных кислот. Пиридоксин относится к важнейшим водорастворимым витаминам, поскольку также участвует в синтезе нейромедиаторов и многих ферментов, оказывает нейро-, кардио-, гепатотропное, а также гемопо­этическое действие (Бут Г., 2008). Витамин В₆ улучшает всасываемость магния в желудочно-кишечном тракте, служит провод­ником для него внутри клетки, повышает проницаемость клеточной мембраны и фиксирует ионы магния внутри клетки, препятствуя их выделению из организма (Зупанец И.А. и соавт., 2006). Учитывая разнообразие биологических эффектов магния и пиридоксина, применение указанной комбинации в качестве адъювантного компонента лекарственной терапии при ГБ является востребованным в клинической практике.

Цель исследования — изучить особенности изменений биоэлементного обес­печения метаболизма клеток у пациентов с ГБ и оценить эффективность терапии с учетом выявленных нарушений.

Объект и методы исследования

В исследовании задействованы 80 пациентов с ГБ II степени и 2-й стадии. Средний возраст больных составил 47,4±4,6 года. Контрольная группа (n=20) была максимально сопоставима по возрасту и полу к обследуемым больным. Участников исследования распределили на две группы. 37 пациентов 1-й группы получали базисную терапию (терапевтический комплекс (ТК)-1), которая включала: лизиноприл (5 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут), диуретики, статины по показаниям в общих терапевтических дозах. 43 пациентам 2-й группы дополнительно назначали препарат Магне-В₆ премиум («Sanofi-Aventis», Франция) по 2 таблетки 2 раза в сутки (ТК-2). Препарат содержит магния лактат в сочетании с пиридоксином. Курс лечения составил 8 нед.

Стандартное клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза жизни и болезни, объективное обследование, определение трофологического статуса по индексу массы тела (ИМТ). Диагноз ГБ устанавливали согласно классификации ВОЗ/Международного общества артериальной гипертензии (International Society of Hypertension), Европейской ассоциации кардиологов (European Society of Cardiology) и рекомендаций Украинской ассоциации кардиологов (World Health Organisation — International Society of Hypertension, 1993; European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003; Коваленко В.М. та співавт., 2011).

Всем больным проводили электрокардиографическое (ЭКГ) исследование и суточное мониторирование ЭКГ и АД. Содержание микроэлементов в сыворотке крови определяли колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Stat-Fax» (США) с использованием наборов «Ольвекс диагностикум» (Россия) (Камышников В.С., 2000). Состояние кальциевого обмена оценивали по содержанию общего и ионизированного кальция в сыворотке крови с использованием стандартных наборов «PLIVA-Lachema» (Чехия) (Пищулина С.В., 2003; Андрианова М.Ю., 2004; Бабич Л.Г., 2004). Состояние липидного обмена оценивали по содержанию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низкой плотности (ХЛНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ХЛВП) с использованием наборов реактивов фирмы «Human» (Германия) (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 2001). Статистические расчеты проводили с помощью программ Microsoft Excel, Statistica for Windows.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что течение ГБ сопровождалось наличием астеновегетативных жалоб у подавляющего большинства больных (97,5%) и проявлений метаболического синдрома, что выражалось у 61,3% пациентов увеличением массы тела, в том числе у 50,0% —ожирением, преимущественно II степени. Ожидаемыми у больных с избыточной массой тела при ГБ были нарушения липидного спектра крови (r=0,57; р<0,05), которые характеризовались повышением в сыворотке крови уровня общего ХС в 1,4 раза (р<0,05) и ТГ — в 2,1 раза (р<0,05), повышением концентрации ХС ЛПНП — в 1,4 раза (р<0,05) при снижении уровня ХС ЛПВП в 1,6 раза (р<0,05). При этом повышение концентрации ХС ЛПНП напрямую зависело от продолжительности ГБ (r=0,64; р<0,001), что свидетельствовало о прогрессировании атеросклероза и полностью соответствует основным концептуаль­ным положениям относительно влияния дислипидемии на прогрессирование течения ГБ (Бабак О.Я., Кравченко Н.А., 2005). Дислипидемия более чем у половины пациентов с ГБ была обусловлена изменениями транспорта ХС, на что указывает β-липопротеидемия и прямая корреляция между содержанием ХС и β-липопротеидов (r=0,78; p<0,05). Расстройства липидного обмена способствовали избыточной гемодинамической нагрузке на миокард. Следует отметить, что степень снижения ночного уровня систолического АД (САД) ассоциировалась с ИМТ (r=0,52; р<0,05), нарушением режима питания (r=0,64; р<0,05) и нервным перенапряжением (r=0,52; р<0,05), что является доказательством негативного влияния этих факторов риска на суточную динамику АД.

У пациентов с ГБ наблюдалось повышение САД — на 47,0% (171,6±5,5 мм рт. ст.), диастолического АД (ДАД) — на 27,7% (109,6±4,2 мм рт. ст.) в сравнении с конт­рольной группой. Динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС) у большинства больных определялась значительной лабильностью с тенденцией к тахикардии, особенно при физической нагрузке. Между тем, среднесуточная ЧСС, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, составила (67,0±2,2 уд./мин), что следует рассматривать как неблагоприятный предик­тор дальнейшего прогрессирования заболевания и риска развития кардиоваскулярных осложнений. Течение ГБ сопровождалось желудочковой экстрасистолией (р<0,05). Несколько реже имела место ночная брадикардия и синусовая аритмия, что свидетельствовало об ухудшении функционального состояния миокарда.

Микроэлементный состав сыворотки крови у пациентов с ГБ был измененным, что выражалось недостаточностью магния, калия, цинка, железа и избыточным содержанием натрия. При этом уровень магния снижался наиболее существенно — на 29,8% (p<0,001) (табл. 1).

С недостаточностью магния в сыворотке крови у больных с ГБ ассоциировалась частота психоэмоциональных расстройств: эмоциональная лабильность (r=–0,44; р<0,01), нарушение сна (r=–0,38; р<0,05), раздражительность (r=–0,42; р<0,01), апатия или депрессия (r=–0,47; р<0,01). Установлена обратная корреляционная взаимосвязь между показателями уровня магния и ХС (r=–0,67; р<0,01) и ЛПНП (r=–0,54; р<0,01).

Выявленный микроэлементоз у обследованных пациентов проявлялся и недостаточностью цинка — на 17,6% (p<0,01). Именно его концентрация обратно коррелировала с частотой острых респираторно-вирусных заболеваний (r=–0,42; р<0,05). В целом такие закономерности свидетельствуют о том, что недостаточность этого биометалла отображается, прежде всего, на окислительном гомеостазе, что, возможно, связано со снижением антиоксидантной защиты ферментативных систем, поскольку известно, что цинк является составляющей антирадикального фермента супероксиддисмутазы.

Уровень калия был измененным у пациентов с ГБ на 13,9% (p<0,001) в сравнении с группой контроля. Установленная обратная взаимосвязь между уровнем калия в сыворотке крови и САД (r=–0, 76; р<0,001) свидетельствует, что наличие биоэлементного дисбаланса способствует формированию АГ и поддерживает ее. На фоне снижения уровня калия установлено повышение натрия на 12,6% (p<0,05) в сравнении с группой контроля, что связано, в первую очередь, с наличием повышенного АД у этих больных и подтверждается прямой корреляционной взаимосвязью между уровнем натрия в сыворотке крови и САД (r=–0,57; р<0,001). Уровень железа в сыворотке крови был сниженным на 14,3% (p<0,05). При исследовании показателей кальциевого обмена в сыворотке крови изменения концентрации как общей фракции, так и ионизированной формы кальция, установлены у 53,8% пациентов и проявлялись гипокальциемией (см. табл. 1). У пациентов с ГБ отмечено снижение содержания общего кальция в сыворотке крови на 6,9% (p<0,001), а ионизированного — на 10,0% (p<0,001). Для поддержки сократимости миокарда необходим внеклеточный кальций, в первую очередь, его быстрозаменимая фракция, поскольку именно эта фракция локализуется на внешней мембране кардиомиоцитов и обеспечивает био­энергетическую составляющую метаболического обеспечения клеток. Уменьшение удельного веса ионизированного кальция может способствовать прогрессированию расстройств микроэлементного обеспечения биоэнергетических процессов мембран кардиомиоцитов. Этот механизм может вторично влиять на нарушение ренального гомеостаза и в итоге формировать предпосылки прогрессирования АГ.

В процессе исследования установлено влияние различных схем терапии на динамические показатели клинических проявлений и микроэлементного баланса у пациентов с ГБ. Синдромологический анализ клинических проявлений микроэлементоза позволил определить, что пациенты обеих групп отметили положительные изменения в клинической картине заболевания: улучшение памяти у 83,7% пациентов 2-й группы и у 65,9% — 1-й, снижение утомляемости в 87,9 и 51,3% случаев соответственно, уменьшение эмоциональной лабильности, депрессии, ощущения страха в 85,3% случаев во 2-й группе пациентов в сравнении с 58,6% — в 1-й.

Во 2-й группе пациентов отмечена более выраженная динамика в отношении нормализации АД — на 11,2% САД (149,6±5,2 мм рт. ст.) и ДАД — на 27,7% (86,4±4,1 мм рт. ст.) в сравнении с показателями у пациентов 1-й группы (157,6±4,3 и 96,4±4,0 мм рт. ст. соответственно; p<0,05). Это можно объяснить тем, что включение магний-пиридоксинового комп­лекса способствовало снижению экскреции магния с мочой и повышению его внутриклеточной концентрации, что, в свою очередь, обеспечило улучшение метаболизма этого микроэлемента в мио­карде и, как следствие, снижение потребности миокарда в кислороде. Усовершенствованная терапия (ТК-2) в значительной мере влияла на содержание в сыворотке крови магния и цинка, тогда как традиционная была недостаточно эффективной в отношении коррекции содержания в сыворотке крови этих микроэлементов (табл. 2).

После проведенного лечения в обеих группах не выявлено существенных изменений содержания ионизированного и общего кальция в сыворотке крови (p>0,05), установлена достоверная позитивная динамика содержания калия и натрия в сыворотке крови (p<0,05). Положительная динамика содержания натрия и калия в сыворотке крови может быть обусловлена общим неспецифическим влиянием препаратов группы антагонистов кальция. В частности, амлодипин, блокатор потенциально независимых медленных кальциевых канальцев, способен уменьшать поступление кальция к клеткам и, тем самым, непосредственно влиять на внутриклеточные процессы, связанные с каскадом перемещения ионов кальция (Бабич Л.Г., 2004). Этим объясняется его влияние на уменьшение электрической нестабильности плазматических мембран и, как следствие, снижение их чувствительности к вазоконстриктивному влиянию, а также уменьшение пассивного входа ионов кальция в клетку через натрий-кальциевый обмен. Кроме того, антагонисты кальция, благодаря блокированию входа ионов кальция в β-клетки поджелудочной железы, угнетают чрезмерное выделение инсулина, который принимает непосредственное участие в патогенетических механизмах ГБ благодаря активации симпатоадреналовой системы, изменениям трансмембранного транспорта ионов натрия и калия, стимуляции гипертрофии сосудистой стенки и увеличению реабсорбции натрия в почках (Miller J.A., Scholey J.W., 2004). Именно поэтому усовершенствованная терапия за счет комбинации препаратов группы антагонистов кальция с ингибитором ангиотензинпре­вращающего фермента способна существенно влиять на активность ренин-ангио­тензивной системы и потенцировать нейрогуморальные механизмы изменений рефрактерности ткани к инсулину, а также влиять на экскрецию натрия (Долженко М.Н., 2006).

Выводы

Клиническая реализация метаболических нарушений у пациентов с ГБ происходит на уровне микроэлементного обес­печения с нарушением функционально-метаболического состояния миокарда. В лечении пациентов с ГБ для коррекции биоэлементного баланса дополнительно к базисной терапии рекомендуется применение комплексного препарата Магне-В₆ премиум по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 2 мес.

Список использованной литературы

• Андрианова М.Ю. (2004) Кальций крови и его фракции. Анестезиол. и реаниматол., 1: 61–65.
• Бабак О.Я., Кравченко Н.А. (2005) Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов. Укр. тер. журн., 2: 89–97.
• Бабич Л.Г. (2004) Мембранні механізми регуляції концентрації ioнiв Са²⁺ у гладенько-м’язових клітинах. Укр. бioxiм. журн., 71(5): 10–21.
• Бут Г. (2008) Микроэлементы и их роль в обеспечении иммунного ответа. Новости мед. фармац., 4(235): 13.
• Гундаров И.А., Полесски В.А., Власов В.В. (2007) Артериальна гипертензия — фактор риска или индикатор риска? Новости мед. фармац., 13(219): 14–15.
• Долженко М.Н. (2006) Фармакотерапия артериальной гипертензии: место фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Новости мед. фармац., 13(195): 6–7.
• Зупанец И.А., Налетов С.В., Викторов А.П. (2006) Клиническая фармакология. Харьков, 398 с.
• Камышников В.С. (2000) Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Беларусь, Минск, 463 с.
• Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (2001) Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: руководство для врачей. Санкт-Петербург, 512 с.
• Коваленко В.М., Свіщенко Є.П., Багрій А.Е. та ін. (2011) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії: посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії ННЦ «Інститут кардіології України ім. М.Д. Стражеска». Київ, 53 с.
• Пищулина С.В. (2003) Гомеостаз кальция и циклические нуклеотиды в раннем посттравматическом периоде. Буковин. мед. вісн., 7(1–2): 126–128.
• Савустьяненко А. (2007) Биологическая роль магния. Новости мед. фармац., 18(225): 20–21.
• Blake G.J., Ridker P.M. (2001) Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ. Res., 89(9): 763–771.
• European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
• Fichtlscherer S., Heeschen C., Zeiher A.M. (2004) Inflammatory markers and coronary artery disease. Curr. Opin. Pharmacol., 4(2): 124–131.
• Miller J.A., Scholey J.W. (2004) The impact of renin-angiotensin system polymorphisms on physiological and pathophysiological processes in humans. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 13(1): 101–106.
• World Health Organisation — International Society of Hypertension (1993) Summary of 1993 World Health Organisation — International Society of Hypertension guidelines for the management of mild hypertension. Subcommittee of WHO/ISH Mild Hypertension Liaison committee. BMJ, 307(6918): 1541–1546.