ПАЦИЕНТ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКИМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ: КАК ПРОВОДИТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКУЮ КОРРЕКЦИЮ?

Известно, что во всех рекомендациях Американского кардиологического колледжа (American College of Cardiology — ACC), Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association — AHA), Американской ассоциации диабета (American Diabetes Association — ADA), Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC), Ассоциации кардиологов Украины по ведению больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), а также при проведении как первичной, так и вторичной профилактики подчеркивается необходимость терапии статинами, что может значительно снизить общую смертность и вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (Bertrand M.E. et al., 2002; Van de Werf F. et al., 2003; Fox K. et al., 2006) Целью назначения гиполипидемической терапии является снижение уровня общего холестерина (ОХС) при вторичной профилактике <4,5ммоль/л и <5,0 ммоль/л в популяции, триглицеридов (ТГ) <2,0, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при вторичной профилактике <2,5 и <3,0 ммоль в популяции, повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) >1,0 у мужчин и >1,2 у женщин (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001; Smith S.C. Jr et al., 2001; Grundy S.M. et al., 2004).

Однако вследствие развития поражения паренхимы печени и гепатоцеллюлярного некроза, проявляющегося повышением уровня трансаминаз в печени, особенно при хроническом стеатогепатите, многие пациенты не могут принимать длительное время статины. Эти больные не достигают целевых уровней ХС ЛПНП при лечении имеющимися в распоряжении врачей препаратами (Шипулин В.П., Долженко М.Н., 2006).

В данном случае может оказаться целесообразным применение препарата, обладающего многими свойствами, основанными на многочисленных механизмах его действия, включающих: антихолестатический, цитопротекторный, гипохолестеринемический, литолитический, иммуномодулирующий, антиапоптотический эффекты. Таким препаратом является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Антихолестатическое действие препарата основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот в желчи, их всасывание в подвздошной кишке и, следовательно, выведение из организма. Цитопротекторный эффект УДХК обусловлен улучшением текучести фосфолипидного биослоя мембраны гепатоцитов, восстановления структуры клеток и защиты их от повреждения (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Гипохолестеринемический эффект препарата связан со снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчи и угнетением абсорбции холестерина в кишечнике (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Литолитическое действие УДХК объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, повышением содержания в желчи желчных кислот, предупреждением образования и растворением желчных камней (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005). Иммуномодулирующий эффект препарата заключается в снижении синтеза иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), уменьшении экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, тем самым предотвращении активации цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшении продукции аутоантител и снижении иммунопатологических реакций. Доказано, что УДХК снижает экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижает продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, ?-интерферона) (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Суть антиапоптотического эффекта УДХК — снижение концентрации ионизированного Са2+ в клетках, что ведет к блокаде выхода цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращает активацию каспаз и соответственно апоптоз гепатоцитов. В экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Описываются также антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени при приеме УДХК. Эти эффекты связывают с воздействием на систему цитокинов (Топорков А.С., 2004; Буеверов А.О., 2005).

Доказана эффективность УДХК при лечении стеатогепатита (Федоров И.Г. и др., 2004; Щербинина М.Б., Литвяк Э.И., 2005), являющегося полиэтиологическим заболеванием, причину которого составляют разнообразные первичные или вторичные нарушения липидного метаболизма. Основные морфологические перестройки, возникающие в печени при липидном дистресс-синдроме (ЛДС), соответствуют жировому гепатозу, а изменения печени теоретически могут быть состоянием, не приводящим к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно исчезающим после устранения этиологического фактора, то есть при нормализации липидного обмена.

Частота жирового гепатоза достаточно велика и достигает, по некоторым данным, 30%, а у людей с избыточной массой тела — 50%. Важно отметить, что при ЛДС развитие жирового гепатоза происходит у 42,8%, а при ожирении только у 25% больных.

«Жирная печень» по результатам радиографических методов исследования обнаруживается более чем у 75% пациентов с ожирением (Харченко Н.В. и др., 2006; Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., 2006), около половины из них имеют гистологические изменения, проявляющиеся воспалением или фиброзом, что является патоморфологической субстанцией для развития стеатогепатита.

Гиперлипидемию (гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или их сочетание) часто отмечают при хроническом стеатогепатите — в 20–81% случаев (Харченко Н.В. и др., 2006; Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., 2006). Хотя данное заболевание обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, прогрессирование отмечают почти в половине случаев, а не менее чем у 1/6 части больных развивается цирроз.

Цель работы — проведение адекватной гиполипидемической терапии у пациентов с ИБС в сочетании с хроническим стеатогепатозом.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На кафедре кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика обследованы 30 пациентов с ИБС и хроническим стеатогепатитом. У 48% больных отмечали гипертоническую болезнь II стадии, по поводу чего все они получали антигипертензивную терапию. Возраст пациентов в среднем составил 51,1±4,3 года, а индекс массы тела 26,1±5,1 кг/м2. Длительность существования клинически выраженной ИБС составила 8,1±3,1 года, стенокардия II–III функционального класса (ФК) выявлена у 70,7% больных, IV ФК — у 29,3%.

Больных распределили на две группы. Первая группа (15 человек) наряду с базовой антиангинальной, антитромбоцитарной терапией получала аторвастатин (Липримар, компания «Pfizer») в дозе 10 мг и УДХК в виде препарата Урсохол («Фармацевтическая фирма «Дарница») в дозе 13–14 мг/кг в сутки. Вторую группу составили 15 больных ИБС с хроническим стеатогепатитом, сопоставимых по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, получающих наряду с базовой терапией аторвастатин (Липримар, компания «Pfizer») в дозе 20 мг без УДХК.

При постановке диагноза хронического стеатогепатита у всех больных проведен подробный сбор анамнеза для исключения злоупотребления алкоголем. При первом обследовании у 18 больных отмечали увеличение печени до 2 см из-под края реберной дуги без симптомов, характерных для хронических заболеваний печени и признаков сердечной недостаточности. У всех больных отмечали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), у 2 больных — аспартатаминотрансферазы (АСТ). Активность щелочной фосфатазы была повышенной у 17 больных, уровень билирубина оставался нормальным. При проведении ультразвукового исследования печени у всех больных выявлена гиперэхогенность, или «яркость» ткани печени, выявляемая вследствие диффузной жировой инфильтрации. При серологическом исследовании отсутствовали признаки инфицирования вирусами гепатитов В и С.

В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеинов: содержание ОХС, ТГ, ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПВП. Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню C-реактивного белка (СРБ) в плазме крови.

Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Cormay Plus» с использованием стандартных наборов фирмы «Cormay» (Польша).

Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 3 мес наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении анализа биохимических показателей выявлено снижение ОХС на 23–24%, ТГ на 40–41%, ЛПНП на 35–36% в обеих группах, ЛПОНП на 25% в первой группе, на 28,5% во второй группе, повышение ЛПВП на 42% в первой группе и на 47% во второй группе, индекс атерогенности снизился на 13–14% как в первой, так и во второй группе (таблица).

Следует отметить, что наиболее выраженно показатель активности системного воспаления — СРБ снизился во второй группе — на 28,5% по сравнению с показателями до лечения и на 15% по сравнению с первой группой, а в первой группе снижение СРБ отмечали на 16% по сравнению с показателями до лечения. Этот факт можно объяснить применением большей дозы аторвастатина во второй группе, обладающего выраженными плейотропными противовоспалительными свойствами ( см. таблицу).

Таблица

Влияние УДХК на биохимические показатели у пациентов с ИБС
в сочетании с хроническим стеатогепатитом

*Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в первой и во второй группах (р<0,05–0,01);
**различие показателей между второй и первой группами (р<0,05–0,01).
***различие показателей между первой и второй группами (р<0,05–0,01).

С другой стороны, отмечают выраженное снижение активности АЛТ на 56% у больных первой группы, получавших одновременно с аторвастатином препарат УДХК — Урсохол, по сравнению с больными второй группы. Подобную тенденцию отмечали в отношении щелочной фосфатазы (ЩФ), активность которой на 27% была меньше по сравнению с больными, дополнительно получавшими только аторвастатин.

Из литературных данных известно, что динамика показателей липидов крови была более выраженной у больных стеатогепатозом, принимавших Урсохол (Щербинина М.Б., Литвяк Э.И., 2005). В то же время в работе Н.В. Харченко и соавторов (2006) показано выраженное гиполипидемическое действие препарата УДХК у пациентов с метаболическим синдромом, причем наибольшую эффективность препарат оказал на повышение уровня ЛПВП, играющих важную роль в процессе выведения холестерина из организма.

Известно, что основную роль в развитии морфофункциональной патологии печени играет ее ретикулоэндотелиальная система, действующая в тесной метаболической кооперации с гепатоцитами и микрофлорой желудочно-кишечного тракта. Наиболее важным звеном патогенеза ЛДС является нарушение энтерогепатической циркуляции свободных желчных кислот (ЖК) — природного механизма холестеринового гомеостаза.

Усиленное размножение бактерий в тонкой кишке приводит к повышенной деконъюгации связанных ЖК с образованием их токсичных эндогенных солей, нарушающих микроциркуляцию в стенке кишки, что приводит к всасыванию практически всего пула ЖК. Уменьшается их синтез в гепатоцитах, повышается содержание холестерина в плазме крови, что обусловлено отсутствием потребности для его использования в синтезе ЖК. Нарушается природный механизм холестеринового гомеостаза ЖК, формируется дислипопротеинемия (Петухов В.А., 2005).

При изменении ЖК в печень с кровью поступает большое количество эндотоксина, продуцируемого грамотрицательной микрофлорой. Для его связывания вначале используются антиатерогенные ЛПВП. Сохранение повышенной эндотоксемии приводит к депрессии ретикулоэндотелиальной системы печени и гепатоцитов, активизации многочисленных цитокиновых каскадов и системы пероксидации крови, подавлению антиоксидантной защиты организма. В крови увеличивается количество модифицированных форм ЛПНП, обладающих значительным атерогенным потенциалом. Создаются реальные дисметаболические условия для реализации холестериновой агрессии в органах-мишенях и формирования ЛДС. Следует отметить, что существует линейная зависимость между всасыванием холестерина и уровнем ЛПНП в плазме крови (Петухов В.А., 2005).

Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем действии препарата Урсохол на нормализацию обмена липидов, липопротеидов на фоне достоверного гепатопротекторного действия Урсохола, проявившемся в снижении активности АЛТ, а также антихолестатического действия препарата, выраженного в снижении уровня ЩФ у больных, получавших Урсохол.

При применении Урсохола не зарегистрировано ни одного случая развития побочных или отрицательных эффектов, требующих отмены препарата.

ВЫВОДЫ

1. Применение Урсохола у пациентов с ИБС, сочетающейся с хроническим стеатогепатитом безопасно и эффективно в коррекции нарушений обмена липидов, липопротеинов.
2. Сочетанное применение Урсохола со статинами позволяет снизить дозу статинов при сохранении выраженного гиполипидемического эффекта у пациентов с ИБС на фоне хронического стеатогепатита.
3. Применение Урсохола эффективно улучшает функциональное состояние печени. Препарат оказывает гепатопротекторное и антихолестатическое действие у пациентов с ИБС на фоне хронического стеатогепатита.

ЛИТЕРАТУРА

Буеверов А.О. (2005) Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. Consilium Medicum. Гастроэнтерология, 7(6): (http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/05_06/460.shtml).

Петухов В.А. (2005) Липидный дистресс-синдром Савельева: врачи различных специальностей, объединяйтесь! Фарматека, 6: 28–33. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. (2006) Клинические особенности течения неалкогольного стеатогепатита в зависимости от сопутствующих заболеваний. Сучасна гастроентерол., 3(29): 4–7 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2006_3/article01.pdf).

Топорков А.С. (2004) Применение урсодезоксихолевой кислоты при хронических вирусных гепатитах. Consilium Medicum (Гастроэнтерология), 6(3): (http://www.consilium-medicum.com/media/gastro/04_03/14.shtml).

Федоров И.Г., Байкова И.Е., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. (2004) Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. Российский медицинский журнал, 2: 46–49.

Харченко Н.В., Анохіна С.В., Бойко С.В. (2006) Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом. Сучасна гастроентерол., 1(27): 36–39 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2006_1/article08.pdf).

Шипулин В.П., Долженко М.Н. (2006) Хронический стеатогепатоз: проспективное исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Крымский медицинский журнал, 3: 12–16.

Щербинина М.Б., Литвяк Э.И. (2005) Отечественный препарат урсодезоксихолевой кислоты «Урсохол»: возможности терапии дискинезий желчевыводящих путей. Сучасна гастроэнтерол., 4(24): 80–84 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2005_4/article16.pdf).

Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A., Wallentin L.C., Hamm C.W., McFadden E., De Feyter P.J., Specchia G., Ruzyllo W.; Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology (2002) Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J., 23(23): 1809–1840.

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.

Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., Buszman P., Camici P.G., Crea F., Daly C., De Backer G., Hjemdahl P., Lopez-Sendon J., Marco J., Morais J., Pepper J., Sechtem U., Simoons M., Thygesen K., Priori S.G., Blanc J.J., Budaj A., Camm J., Dean V., Deckers J., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K., Metra M., Morais J., Osterspey A., Tamargo J., Zamorano J.L.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2006) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 27(11): 1341–1381.

Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., Brewer H.B. Jr, Clark L.T., Hunninghake D.B., Pasternak R.C., Smith S.C. Jr, Stone N.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association (2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 110(2): 227–239.

Smith S.C. Jr, Blair S.N., Bonow R.O., Brass L.M., Cerqueira M.D., Dracup K., Fuster V., Gotto A., Grundy S.M., Mil- ler N.H., Jacobs A., Jones D., Krauss R.M., Mosca L., Ockene I., Pasternak R.C., Pearson T., Pfeffer M.A., Starke R.D., Taubert K.A. (2001) AHA/ACC Scientific Statement: AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation, 104(13): 1577–1579.

Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., Cokkinos D.V., Falk E., Fox K.A., Julian D., Lengyel M., Neumann F.J., Ruzyllo W., Thygesen C., Underwood S.R., Vahanian A., Verheugt F.W., Wijns W.; Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology (2003) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 24(1): 28–66.

Адрес для переписки:

Долженко Марина Николаевна

04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины,

кафедра кардиологии и функциональной диагностики