Математическое моделирование патогенетических предикторов основных осложнений у больных в дебюте ревматоидного артрита

Введение

В настоящее время проблема ревматоидного артрита (РА) интересует ученых и врачей всего мира, поскольку количество впервые выявленных случаев РА увеличивается с каждым годом, при этом у 27% больных признаки потери трудоспособности проявляются в течение первых 3 лет (Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.), 2004; Коваленко В.М., Корнацький В.М. (ред.), 2009; Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2011). Кроме прямых и косвенных финансовых затрат, не следует забывать о том, что смертность среди этой категории пациентов почти в 2 раза выше, чем в общей популяции. Выживаемость пациентов с РА, получающих неадекватную терапию или не получающих ее, можно сравнить с выживаемостью при сахарном диабете, остром нарушении мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца с трехсосудистым поражением коронарных артерий (Коваленко В.Н. и соавт., 2001).

Функциональная недостаточность (ФН) опорно-двигательного аппарата является определяющим фактором временной нетрудоспособности и инвалидности у больных РА (Коваленко В.М. та співавт., 2010). Известно, что РА становится причиной высокого уровня первичной инвалидизации (≈50% пациентов в течение первых 5–7 лет заболевания), снижения продолжительности жизни и повышения риска развития сопутствующих заболеваний, в том числе угрожающих жизни — атеросклеротического поражения сосудов, остеопоротических переломов и др. (Коваленко В.Н. и соавт., 2001). Среди факторов, определяющих функциональное состояние лиц с РА, наиболее изученным является степень деструктивных изменений в суставах кистей и стоп по данным рентгенографии (Haugeberg G. et al., 2000; Combe B. et al., 2001).

Трудности моделирования развития возможных исходов и осложнений РА определяют необходимость применения для оценки эффективности терапии так называемых суррогатных точек как относительно легко измеряемых параметров, прогнозирующих редкий или отдаленный исход терапевтического вмешательства, но не являющихся самими по себе прямыми показателями клинической пользы или вреда (Гринхальх T., 2004). При РА определены две основные группы таких суррогатных точек: показатели активности воспалительных процессов и структурные изменения суставов, в том числе и деминерализация кости, что ассоциируется с ухудшением качества жизни пациента, утратой работоспособности (Wolfe F. et al., 2000). Наличие некоторых неопределенностей относительно прогрессирования нарушения функции суставов и развития воспалительно-деструктивного процесса в суставном хряще создает препятствия для моделирования и проверки гипотез о точках приложения различных терапевтических стратегий.

Цель исследования — оценка возможных факторов формирования основных осложнений при РА в рамках математического моделирования.

Объект и методы исследования

В исследование включены 349 пациентов в возрасте >18 лет, с ранним РА (продолжительность симптомов заболевания ≤12 мес) или подозрением на наличие РА (поражение 1 сустава; продолжительность симптомов заболевания ≥6 нед; суставной синдром носит устойчивый характер с тенденцией к хронизации). Средняя продолжительность заболевания на момент первичного исследования составила 10,73±0,81 мес. Все эти пациенты нуждались в применении метотрексата в качестве базисного препарата. Возраст пациентов — 39–62 года, в среднем — 48,3 года. 77,42% из них женщины. Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Таким образом, бóльшая часть исследуемой группы представлена женщинами среднего возраста с продолжительностью суставного синдрома в среднем около 11 мес. Большинство пациентов имели серопозитивный вариант заболевания по ревматоидному фактору (РФ) либо антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), клиническая активность процесса, согласно категоризации индекса DAS28 (Disease Activity Score for 28 Joints), являлась высокой, с умеренным нарушением функционального статуса по данным опросника НАQ (Health Assessment Questionnaire). На момент включения >70% пациентов в качестве терапии регулярно принимали нестероидные противовоспалительные препараты, и только 14% — глюкокортикоиды в средней дозе 5,1±1,8 мг/сут (эквивалент преднизолона).

Для оценки активности патологического процесса у пациентов с РА проведен подсчет индекса DAS28, учитывающего число болезненных и припухших суставов из 28 возможных, а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ), определенную по методу Вестергрена. У больных определяли количественное содержание и качественный состав гликозаминогликанов (ГАГ) в сыворотке крови (по уроновым кислотам и гексозам), также изучали экскрецию ГАГ с мочой, рассчитывая концентрацию на 1 г креатинина. Проводили определение оксипролина (ОП) и его фракций (свободного — ОПс, протеинсвязанного — ОПп) в сыворотке крови и моче.

Исследовали наличие АЦЦП, уровень матриксной металлопротеиназы (ММП)-3, а также С-концевые телопептиды коллагена (СТП)-I сыворотки крови и СТП-II мочи, уровень остеопрогерина (ОПГ) и хрящевого олигомерического матриксного протеина (ХОМП) методом иммуноферментного анализа.

У всех пациентов проводили общий (лейкоцитарная формула, СОЭ) и биохимический анализ крови, определение острофазовых реактантов — уровень С-реак­тивного белка (СРБ) с помощью системы «ELISA» («Biomerica», Германия) а также уровни интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-19, фактора некроза опухоли (ФНО)-α с использованием тест-систем «R&D Systems» (США). Кроме того, определяли панель аутоантител — уровень РФ («Roche Diagnostics», Швейцария), АЦЦП («EliA CCP test», «Phadia AB», Швеция).

Уровень продуктов окислительной модификации белков — альдегидфенилгидразонов (АФГ) и кетонфенилгидразонов (КФГ) определяли как исходно (спонтанная активность), так и после стимулирования двухвалентным железом (металл-индуцированная модификационная деструкция протеиновых молекул в условиях интенсификации генерации свободных радикалов). Степень окислительной модификации белков в плазме крови определяли по методу B. Halliwell, основанном на реакции взаимодействия окисленных аминокислотных остатков с 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ) с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов. Для инициации окислительной модификации белка использовали среду Фентона (0,1 М фосфатный буфер рН 7,4, 1 мМ Fe²⁺, 0,3 мМ Н₂О₂). Для определения окислительной модификации белков проводили предварительное их осаждение с помощью 20% раствора три­хлоруксусной кислоты (ТХУ). Для работы брали два образца биопробы: для спонтанной и для металл-индуцированной регистрации окислительной модификации белков.

Обследуемым проводили магнитно-резонасную томографию (МРТ) кисти и запястья доминирующей руки на аппарате «Airis» («Hitachi», Япония) (0,2 Тл) с приспособлением для изучения области запястья, анализировали T1-взвешенные изображения коронарных и аксиальных срезов, а также Т2-взвешенные изображения после инъекций гадолиния. Всем пациентам рутинно производили рентгенографию пораженных суставов с последующим определением индекса Sharp. Радиологическое исследование суставов проводили с целью оценки уровня повреждения суставов, при этом использовали модифицированный метод Larsen: оценивали 8 проксимальных межфаланговых суставов, 2 сустава большого пальца, 10 метакарпофаланговых и суставы запястья. Степень суставных изменений оценивалась по шкале: 0 — норма, 1 — небольшие нарастания ткани; 2 — эрозия костей с деструкцией <25% суставной поверхности, 3 — 26–50% суставной поверхности разрушено; 4 — 51–75% разрушено, 5 — >75% суставной поверхности разрушено (Larsen A. et al., 1977).

Всем больным проведена двойная рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorptiometry — DEXA) скелета в целом и отдельных его участков (поясничные позвонки, шейка бедренной кости, кости дистальной части предплечья) соответственно зонам наибольшей вероятности спонтанных переломов на аппарате «GE Medical Systems Lunar» («Prodigy Primo», США). Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) определяли в соответствии с действующей классификацией остеопений и остеопороза (WHO Study Group, 1994). Для динамического анализа использовали Т-показатель — стандартное отклонение показателя МПКТ относительно лиц с пиком костной массы, и Z-показатель — стандартное отклонение МПКТ от средневозрастных норм.

Для определения наличия и характера зависимости между числовыми переменными применяли процедуру регрессионного анализа, используя линейную, логарифмическую, степенную, экспоненциальную, полиноминальную (второй и третьей степени) модели, добиваясь независимого (с помощью критерия Durbin — Watson), нормального распределения остатков (при этом в качестве критерия согласия применяли величины асимметрии и эксцесса). Окончательный выбор уравнений регрессии проводили с помощью обобщенного критерия качества, который находили как взвешенную сумму обобщенного критерия точности и обобщенного критерия адекватности. Как критерий точности использовали нормированные значения средней относительной ошибки аппроксимации, а как критерий адекватности — нормированные значения критерия Durbin — Watson. При анализе регрессионных уравнений принимали во внимание величину множественного коэффициента корреляции, а также величину коэффициента детерминации R².

Для определения взаимосвязи между совокупностью независимых переменных (факторов) и зависимой переменной, базируясь на результатах корреляционного анализа и полученных регрессионных уравнений при проведении простой регрессии, применяли процедуру множественного пошагового регрессионного анализа. При этом использовали метод пошагового последовательного исключения путем удаления из предварительно заданного набора переменных той, которая имела наименьший частичный коэффициент множественной корреляции, до тех пор, пока уровень значимости переменной не достигал критического (установленного заранее на уровне 0,05 относительно нулевой гипотезы, предполагающей, что удаление переменной не приводит к значимому изменению коэффициента множественной корреляции между независимыми и зависимой переменными).

Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета программы «STATISTICA 6.0» («StatSoft» США), а также «SPSS 16.0», «Microsoft Excel 2003». Отдельные статистические процедуры и алгоритмы реализованы в виде специально написанных макросов в соответствующих программах. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Для уточнения патофизиологической роли различных факторов в формировании недостаточности функции суставов у обследованных лиц проведен множественный регрессионный анализ применительно к изучаемым биомаркерам при РА в отдельности. При этом использовалась стратегия шагового отбора, реализованная в ряде алгоритмов пошаговой регрессии. Для каждой введенной переменной также оценивали частный F-критерий, по величине которого судили о том, насколько значим вклад соответствующей переменной. Как только величина F-критерия, относящаяся к очередной переменной, оказывалась незначимой, то есть эффект от введения этой переменной становился малозаметным, процесс включения переменных прекращали.

Модель множественной регрессии позволяет оценить значимость каждого из рассматриваемых факторов, определить степень существенности воздействия каждого фактора на результат (разные аспекты этой существенности проявляются в значениях β-коэффициентов и вкладов факторов, получаемых из пошаговой схемы) и получить количественную оценку величины средних изменений результирующего признака при изменениях каждого из факторов (значения регрессионных коэффициентов В). Более того, величина коэффициента множественной корреляции R дает оценку веса учтенных факторов в объяснении вариаций результирующего признака — зависимой переменной (и соответственно оценку веса неучтенных факторов). При проведении процедуры пошагового регрессионного анализа при выявлении основных параметров, детерминирующих изменение показателя HAQ, было получено линейное уравнение следующего вида:

HAQ = 0,223 + 0,013 · СРБ + 0,001 · РФ + + 0,731 · АФГ_{стимулированный} + 0,006 · ИЛ-1β + + 0,006 · ФНО-α + 0,003 · АЦЦП + 0,004 × × ИЛ-19 + 0,005 · ММП-3 + 0,167 · ГАГ_{сыворотки} + 0,008 · СОЭ + 0,010 · DAS28 + 0,002 × × индекс Sharp.

При этом множественный R=0,83; R²=0,69; нормализованный R²=0,68. При проверке распределения остатков полученной модели для исключения автокорреляции с помощью критерия Durbin —Watson выявлено, что остатки не связаны авторегрессионной зависимостью (нормированное значение критерия Durbin —Watson составило 1,11 при сериальной корреляции остатков 0,09).

Адекватность связи зависимой величины и предикторов в уравнениях множественной линейной регрессии проверялась с помощью F-критерия Фишера, который указывает на высокое качество обнаруженной закономерности (F=29,13; р<0,001), а также свидетельствует, что наблюдаемая взаимосвязь между зависимой и независимыми аргументами неслучайна и позволяет установить, что выявленная закономерность является реальным фактом, а не следствием случайных флюктуаций данных.

Достаточно высокое значение коэффициента детерминации (0,7) свидетельствует о хорошем приближении линии регрессии к наблюдаемым данным (полученное уравнение описывает >⅔ всей дисперсии HAQ у больных РА) и о возможности построения достаточно качественного прогноза.

По величине среднеквадратической ошибки прогнозирования регрессионного уравнения (4,18), основной величины измерения качества модели, можно сделать вывод, что выявленная уравнением связь достаточно показательна для оценки соотношения между признаками. Это свидетельствует также о достаточной точности полученного уравнения, указывая, насколько прогноз может быть неточным, если мы станем применять рассматриваемую модель, то есть чем она меньше, тем точнее прогнозирование линии регрессии, тем лучше и качественнее полученное уравнение регрессии описывает существующую связь и, следовательно, может быть использовано для прогноза величины HAQ.

Анализ t-коэффициентов обеспечил проверку значимости предельного вклада каждой переменной при условии, что все остальные переменные уже включены в модель. В табл. 1 приведены регрессионные коэффициенты, позволяющие достоверно оценить вклад соответствующих параметров в динамику HAQ.

Анализ стандартизированных β- коэффициентов независимых переменных регрессионной модели с оценкой их значимости согласно Т-статистике свидетельствует, что показатель функциональной недостаточности суставов в наибольшей мере определяется наличием активного воспалительного процесса (повышение интегральных маркеров воспаления — СРБ, СОЭ) с выраженным иммунным дисбалансом (элевация группы аутоантител к антигенным детерминантам Fс-области IgG-молекул — РФ, АЦЦП) в сочетании с активацией цитокинового каскада (нарастание экспрессии ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-19), а также наличием активации карбонильного пути свободно-радикальных процессов (ранний маркер оксидации — металл-катализируемая АФГ) и процессами деградации соединительной ткани (потеря ГАГ суставным хрящом), активацией ММП и локальными проявлениями воспаления (согласно DAS28, не только за счет корреляции с СОЭ). При этом связь с модифицированным индексом рентгенологических признаков суставной деструкции Sharp минимальна и статистически не значима (t=1,21 при р=0,2).

Полученные данные подтверждают результаты D. Scott и соавторов (2000), которые, проследив взаимосвязь рентгенологических изменений с потерей дееспособности на различных сроках заболевания, представили гипотезу о влиянии длительности заболевания на взаимосвязь воспалительной активности и структурных изменений с формированием функциональной недостаточности. Согласно этой гипотезе, при раннем РА роль структурных изменений в формировании недееспособности довольно скромна, основной вклад вносит активность заболевания, однако с увеличением продолжительности болезни вклад структурных изменений суставов в этот процесс приобретает большее значение. При нарастании рентгенологических изменений и степени функциональных ограничений (согласно HAQ) повышается степень их корреляционной взаимосвязи. Когда суставная деструкция превышает ⅓ от максимума, такая связь приобретает достоверный характер. В случае продолжительности болезни >8 лет корреляция становится более выраженной. С учетом того что в нашем исследовании у всех участников имелся именно ранний РА, отсутствие статистической значимости в полученной регрессионной модели логично объясняется вышеприведенными данными.

Для оценки значимости разнообразных факторов в качестве предикторов развития эрозивного процесса (согласно индексу Larsen) при РА мы также провели множественный пошаговый регрессионный анализ. С учетом того что различные показатели, интегрированные в полученную модель, имеют разную размерность и единицы измерения, для исследования значимости каждого из полученных факторов пошаговой схемы мы рассчитали стандартизированные β-коэффициенты. Индекс Larsen, рассматриваемый в математической модели в качестве переменной, подверженной влиянию различных предикторов, достоверно определялся комплексным влиянием следующих параметров:

Индекс Larsen = 7,759 + 0,010 · РФ + + 51,894 · АФГ_{спонтанный} + 14,879 · АФГ_{стимулированный} + 8,248 · КФГ_{спонтанный} + 0,018 · ИЛ-1β + + 0,013 · ФНО-α + 0,047 · АЦЦП + 0,128 × × ИЛ-10 + 0,117 · ММП-3 + –8,686 · ГАГ_{сыворотки} + 1,286 · cульфатированные ГАГ (по гексозе) + 8,754 · ОПс + 16,250 · ОПп + + 12,211 · общий ОП + 0,037 · СОЭ + 0,319 × × DAS28 + 0,083 · индекс Sharp.

Рассмотрение веса учтенных факторов в объяснении вариаций результирующего признака, индекса Larsen, согласно коэффициенту множественной корреляции (R=0,71; R²=0,504, нормализованный R²= 0,487), позволяет статистически значимо обосновать, что полученная линейная модель адекватна (F=24,23; р<0,001), органична, не является проявлением хаотично связанных параметров и указывает на возможность построения достоверного прогноза.

Автокорреляция распределения остатков отсутствует — сериальная корреляция остатков 0,131 (согласно статистике Durbin — Watson, d=1,54). Высокое качество выявленной закономерности и значение коэффициента детерминации (0,50) свидетельствует о хорошем приближении линии регрессии к наблюдаемым данным (полученное уравнение описывает >50% всех значений индекса Larsen у обследованных пациентов с РА.

Среднеквадратическая погрешность прогнозирования регрессионного уравнения (3,945) указывает на реальную связь между изучаемыми признаками. Это свидетельствует также о достаточной точности полученного уравнения, хорошем приближении к рассчитанной линии регрессии; существующая связь может быть использована для априорной оценки величины HAQ, а также выявления основных детерминирующих факторов.

Согласно T-статистике и анализу коэффициентов возможно оценить достоверность вклада каждой переменной в результирующую модель (табл. 2).

Результаты исследования, проведенного M. Corbett и соавторами (1993), свидетельствуют о том, что наличие эрозивного процесса в течение первых 2 лет РА четко связано со значительным снижением функции суставов к 15-му году от начала РА. F. Wolfe и J.T. Sharp (1998) представили результаты 19-летнего проспективного исследования рентгенологического прогрессирования РА с участием 256 больных, свидетельствующие о линейной зависимости рентгенологической прогрессии от срока болезни, то есть о постоянной скорости прогрессирования РА.

Таким образом, в ходе проведения процедуры пошагового регрессионного анализа при выявлении основных параметров, детерминирующих изменение показателя индекса Larsen, было получено линейное уравнение и приведены регрессионные коэффициенты, позволяющие достоверно оценить вклад соответствующих параметров в динамику индекса Larsen. Анализ независимых вкладов факторов для количественной оценки величины средних изменений результирующего признака при изменениях каждого из факторов (стандартизированные β-коэффициенты) показал, что основными патогенетическими предикторами развития субхондральных эрозий также являются: активность воспалительного процесса (повышение СОЭ), тяжесть иммунных сдвигов (повышение уровня РФ и АЦЦП) при наличии патологической активации цитокинового комплекса (повышение уровней ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-10), активации карбонильного пути свободно-радикальных процессов (ранний маркер активации оксидации — металл-катализируемая АФГ, показатель длительно существующего проантиоксидантного дисбаланса — КФГ_{спонтанный}), избыточной активации ММП.

В отличие от результата математического алгоритма анализа предикторов для HAQ, индекс Larsen достоверно ассоциирован с выраженным нарушением метаболизма как основного вещества, так и волокнистых структур матрикса соединительной ткани, сопровождающегося прогрессирующей потерей основных функционально значимых компонентов экстрацеллюлярного матрикса и проявляющегося достоверным повышением содержания протеогликанов и ОП. Также выраженность суставных изменений имеет параллели с локальными проявлениями воспаления (согласно DAS28, не только за счет СОЭ) и логично ассоциируется с модифицированным индексом рентгенологических признаков суставной деструкции (адекватным предиктором дальнейшей прогрессии на период <5 лет). При этом важно отметить, что влияние уровня СРБ и суммарных ГАГ (по гексозам) лишь приближалось к статистической значимости 0,05 (вероятность найти различия там, где их нет, превысила априори принятый 5% порог и составила 7,7 и 11,2% соответственно).

Приведенные данные в большинстве своем имеют отображение в научной литературе. Так, участие провоспалительных цитокинов — основного «дирижера цитокинов» ФНО-α и ИЛ-1β — в эрозивном процессе при РА подробно изучено на моделях заболевания (Williams R.O. et al., 2000). При коллаген-индуцированном РА показана прямая зависимость интенсивности деструктивного процесса от уровня ФНО-α в синовиальной оболочке. Активность ФНО-α в отношении дифференцировки остеокластов реализуется двумя путями: через систему RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) либо с вовлечением ИЛ-1-зависимого механизма (O’Gradaigh D. et al., 2004). RANKL в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора стимулирует дифференцировку остеокластов из мононуклеарных клеток. Показано, что концентрация RANKL в синовиальных тканях при РА значительно выше, чем при остеоартрозе и у здоровых лиц (Gravallese E.M. et al., 2000; Shigeyama Y. et al., 2000). Многие провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе РА, индуцируют экспрессию RANKL (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, простагландин Е₂), что при связывании их с RANK уже через несколько дней после начала синовита вызывает образование и активацию остеокластов (Schett G., 2007). Таким образом, при воспалении синовиальной оболочки взаимодействие фибробластов, Т-лимфоцитов, моноцитов приводит к дифференцировке остеокластов, в результате чего возникает деструкция хряща и подлежащей кости.

Достоверное влияние некоторых лабораторных маркеров на величину индекса Larsen также частично представлено в литературе. Так, повышение СОЭ на 1 мм/ч приводит к увеличению значений индекса Larsen на 0,3 балла, у серопозитивных по IgA к РФ пациентов значения индекса Larsen выше на 12,1 балла, у серопозитивных по АЦЦП — на 14,4 балла (Jansen L.M. et al., 2001).

В то же время в масштабном поперечном исследовании с участием 180 больных РА с различной продолжительностью заболевания L. De Rycke и соавторы (2004) предприняли попытку выделения количественного порога концентрации АЦЦП для прогнозирования рентгенологически неблагоприятного течения РА. Эта цель была обоснована крайне низкой практической значимостью результатов большинства предыдущих работ, показавших на основе дихотомического подхода, что наличие АЦЦП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом рентгенологической прогрессии РА — то есть средние значения рентгенологических индексов, характеризующих нарастание повреждений, выше в группе пациентов с наличием АЦЦП. Используя метод Larsen и гетерогенную по продолжительности заболевания популяцию, исследователям не удалось достичь получения приемлемой диагностической значимости определения концентрации АЦЦП для диагностики 25% ухудшения значений рентгенологического индекса. Однако ими было показано, что при одновременном наличии у пациента АЦЦП и РФ вероятность быстрого рентгенологического прогрессирования в 10 раз выше, чем у пациентов без сочетания этих маркеров.

В дальнейшем проведенный анализ модели множественной регрессии, в которой в качестве зависимого параметра исследовали уровень МПКТ согласно Т-показателю бедренной кости (SD, DEXA), показал значимость некоторых рассматриваемых факторов в качестве предикторов остеопении/остеопороза и позволил определить направленность и степень воздействия каждого аргумента на результат. В ходе проведения процедуры пошагового исключения незначимых переменных при выполнении регрессионного анализа выявлены основные параметры, детерминирующие динамику Т-показателя бедренной кости (регрессионное уравнение).

T = 0,604 + 0,000 · РФ + 0,638 · КФГ_{спонтанный} + 0,080 · КФГ_{стимулированный} + 0,004 × × ИЛ-6 + 0,004 · ФНО-α + 0,003 · АЦЦП + + 0,034 · ОПГ + 0,020 · ХОМП + 1,170 × × СТП-І_крови + 0,003 · СТП-ІІ мочи + 0,040 × × cульфатированные ГАГ (по гексозе) + + 0,335 · ОП общий.

О высоком качестве установленной закономерности и адекватности связи Т-показателя бедренной кости и выявленных патогенетически ассоциированных факторов в рассчитанном уравнении множественной регрессии свидетельствует статистика Фишера (F=18,74; р<0,001). Таким образом, имеющаяся взаимозависимость между выбранными аргументами и результативной функцией может быть определена и при других исследованиях субпопуляций и выборок пациентов с ранним РА. Достаточно высокое значение множественного R=0,67, R²=0,449, нормализованного R²=0,43 свидетельствует о хорошем приближении линии регрессии к наблюдаемым данным (полученное уравнение описывает ≈45% всей дисперсии Т-показателя бедренной кости (SD, DEXA) у больных РА), а также о возможности построения качественного математического прогноза. Причем, согласно данным нормированного индекса Durbin — Watson (d=1,69), показано отсутствие авторегрессионной зависимости распределения остатков, неописанных представленной моделью, что достоверно указывает на отсутствие автокорреляции.

С учетом рассчитанной среднеквадратической ошибки показательности регрессионного уравнения (6,21) можно сделать вывод, что выявленная уравнением связь достаточно показательна для оценки соотношения между параметрами остеопороза и рядом набора переменных и может быть использована для прогноза величины Т-показателя бедренной кости. Анализ t-коэффициентов с учетом уровня статистической значимости, установленного на уровне 0,05 относительно нулевой гипотезы, позволил оценить значимость конкретного вклада каждого аргумента в результативную функцию при условии, что все остальные переменные уже включены в модель. Так, в табл. 3 показаны регрессионные коэффициенты, их стандартизированные производные, что как характеризует основные предикторы остеопении в дебюте РА, так и позволит адекватно, без проведения дорогостоящего обследования, оценить степень утраты минерализации костной тканью на интегральном примере бедренной кости.

Конкретный анализ каждого из стандартизированных β-коэффициентов независимых параметров полученной регрессионной модели с оценкой их значимости согласно Т-статистике свидетельствует, что развитие периартикулярного остеопороза в наибольшей мере детерминируется, помимо биомаркеров иммунных нарушений (РФ и АЦПП, потенцируемых активацией ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-19), наличием свободно-радикальной активации (особенно показательны КФГ). Также важно отметить ассоциированную взаимосвязь с маркерами костного ремоделирования (СТП-I и –ІІ), костной резорбции (ОПГ) и статистически значимую сопряженность с повышенным уровнем маркера деструкции коллагена — общего ОП, с сульфатированной фракцией ГАГ, оцененной по гексозам, а также уровнем ХОМП.

Выводы

С учетом патогенетического влияния иммуновоспалительных нарушений на ремоделирование костной ткани, резорбтивного эффекта провоспалительных цитокинов (и связанного с ним дисбаланса в системе RANKL/RANK/OPG, приводящего к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции), представляется логичной выявленная взаимосвязь активности провоспалительных цитокинов с уменьшением костной массы у больных РА. Установлено, что снижение МПКТ, а также увеличение продукции биохимических маркеров костной резорбции (ОП, пиридинолина и др.) достоверно коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности РА (Dolan A.L. et al., 2002; Brosch S. et al., 2003). В связи с этим предлагается рассматривать нарушение костной минерализации в качестве маркера тяжести воспалительного процесса и прогрессирования болезни (Gough A.K. et al., 1994; Deodhar A.A. et al., 2003). В данном исследовании нам не удалось достичь статистической значимости по показателям СОЭ и СРБ (возможными объяснениями являются различные костные области исследования остеопенического синдрома при РА, а также временной интервал от дебюта заболевания до соответствующего обследования).

Таким образом, построение математических моделей регрессионной зависимости функциональной недостаточности суставов, выраженности хондроэрозивных и остеопенических процессов в зависимости от различных наборов переменных позволило расширить спектр возможных патогенетических предикторов, детерминирующих особенности клинической картины при РА. Конечно, все эти процессы тесно взаимосвязаны между собой, чем и обоснована общность большинства патологических механизмов их формирования, однако в то же время характеризуются некоторой специфичностью, что проявляется отличиями полученных регрессионных уравнений как за счет различных аргументов, так и вследствие дифференцированного влияния этих факторов на соответствующие результирующие переменные.

Список использованной литературы

• Гринхальх T. (2004) Основы доказательной медицины. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 240 с.
• Коваленко В.М., Борткевич О.П., Білявська Ю.В. (2010) Сучасні аспекти діагностики ревматоїдного артриту. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя, 1: 74–77.
• Коваленко В.М., Корнацький В.М. (2011) Регіональні особливості рівня здоров’я народу України: Аналітично-статистичний посібник. Київ, 165 с.
• Коваленко В.М., Корнацький В.М. (ред.) (2009) Медико-соціальні аспекти хвороб системи кровообігу: Аналітично-статистичний посібник. Київ, Медінформ,146 с.
• Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.) (2004) Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Київ, 156 с.
• Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Шолохова Л.Б., Борткевич О.П. (2001) Ревматоидный артрит. Диагностика, лечение. МОРИОН, Киев, 272 с.
• Brosch S., Redlich K., Pietschmann P. (2003) Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis Acta Med. Austriaca, 30(1): 1–5.
• Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. (2001) Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum., 44(8): 1736–1743.
• Corbett M., Dalton S., Young A. et al. (1993) Factors predicting death, survival and functional outcome in a prospective study of early rheumatoid disease over fifteen years. Br. J. Rheumatol., 32(8): 717–723.
• De Rycke L., Peene I., Hoffman I.E. et al. (2004) Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann. Rheum. Dis., 63(12): 1587–1593.
• Deodhar A.A., Brabyn J., Pande I. et al. (2003) Hand bone densitometry in rheumatoid arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic marker. Ann. Rheum. Dis., 62(8): 767–770.
• Dolan A.L., Moniz C., Abraha H., Pitt P. (2002) Does active treatment of rheumatoid arthritis limit disease-associated bone loss? Rheumatology (Oxford), 41(9): 1047–1051.
• Gough A.K., Lilley J., Eyre S. et al. (1994) Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet, 344(8914): 23–27.
• Gravallese E.M., Manning C., Tsay A. et al. (2000) Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum., 43(2): 250–258.
• Haugeberg G., Uhlig T., Falch J.A. et al. (2000) Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register. Arthritis Rheum., 43(3): 522–530.
• Jansen L.M., van der Horst-Bruinsma I.E., van Schaardenburg D. et al. (2001) Predictors of radiographic joint damage in patients with early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 60(10): 924–927.
• Larsen A., Dale K., Eek M. (1977) Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol. Diagn. (Stockh.), 18(4): 481–491.
• O’ Gradaigh D., Ireland D., Bord S., Compston J.E. (2004) Joint erosion in rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha, interleukin 1, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclasts. Ann. Rheum. Dis., 63(4): 354–359.
• Schett G. (2007) Erosive arthritis. Arthritis Res. Ther., 9(Suppl. 1): S2.
• Scott D.L., Pugner K., Kaarela K. et al. (2000) The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 39(2): 122–132.
• Shigeyama Y., Pap T., Kunzler P. et al. (2000) Expression of osteoclast differentiation factor in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 43(11): 2523–2530.
• WHO Study Group (1994) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ. Tech. Rep., 843: 1–129.
• Williams R.O., Feldmann M., Maini R.N. (2000) Cartilage destruction and bone erosion in arthritis: the role of tumour necrosis factor alpha. Ann. Rheum. Dis., 59 Suppl. 1: i75–80.
• Wolfe F., Flowers N., Anderson J. (2000) Radiographic progression predicts substantial income loss and work disability in rheumatoid arthritis (abstract). Arthr. Rheum., 43 (Suppl. 9): S403.
• Wolfe F., Sharp J.T. (1998) Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression. Arthritis Rheum., 41(9): 1571–1582.

Адреса для листування:
Рекалов Дмитро Геннадійович
03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Національний науковий центр
«Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України