Рациональная спазмолитическая терапия абдоминального болевого синдрома

Боль: введение в проблему

В симптомокомплексе большинства острых и хронических заболеваний человека болевой синдром является одним из важнейших маркеров патологии, лидируя как по частоте, так и по клинической и прогностической значимости (Шуматов В.Б. и соавт., 2004).

Международная ассоциация по изучению боли (International Association for the Study of Pain — IASP) определяет этот сложный психофизиологический феномен как неприятное сенсорное и эмоциональное событие, связанное с существующим или возможным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения (IASP, 1994). Определение «боль» охватывает: болезнетворный стимул, сообщающий о происшедшем или предстоящем повреждении тканей; личное, индивидуальное восприятие болезнетворного фактора; комплекс ответов, направленных на защиту организма от повреждения; категорию опыта, основанного на множестве событий, сопровождающихся сенсорными и эмоциональными состояниями. Рефлекторные соматические и вегетативные реакции (повышение мышечного тонуса, артериального давления, частоты сердечных сокращений, дыхания, содержания глюкозы в крови, сужение зрачков и др.), двигательные безусловные рефлексы и волевые усилия, возникающие в организме в ответ на повреждение, при умеренной выраженности направлены на устранение болевого воздействия и имеют приспособительное значение, при значительной — могут привести к вторичным грозным патологическим эффектам (Косицкий Г.И. (ред.), 1985; Лиманский Ю.П., 1986).

Обусловленная обширным переплетением анатомического, физиологического, психологического и социального компонентов боль, в отличие от других видов чувствительности, не имеет единого универсального раздражителя: как общее выражение в сознании человека она вызывается разнообразными факторами в различных органах (Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2002). С развитием системного подхода в физиологии и медицине целесообразно рассматривать боль как интегративную функцию организма, которая мобилизует его функциональные сис­темы для защиты от воздействия повреждающего фактора и включает такие компоненты, как сознание, ощущение, память, мотивацию, вегетативные, соматические и поведенческие реакции, эмоции.

Физиологические аспекты боли

Эволюция идей о природе боли прошла долгий путь, прежде чем углубленные знания в области анатомии и физиологии животных и человека позволили раскрыть нейрофизиологические механизмы этого явления.

В настоящее время установлено, что процесс восприятия организмом сильных (повреждающих) стимулов — ноцицепция (лат. nocere — вредить) возникает при раздражении свободных (неинкапсулированных) нервных окончаний. Исследования морфофункциональных особенностей периферического аппарата боли подтвердили наличие болевых рецепторов — тонких разветвлений чувствительных волокон, в изобилии выявленных в коже и других тканях, и так называемых сложных болевых рецепторов, образованных комплексами свободных нервных окончаний с тесно прилегающими к ним клетками иннервируемых тканей.

Науке известны различные типы болевых рецепторов, однако вопрос существования адекватных им стимулов до сих пор обсуждается. Предполагается, что свободные нервные окончания содержат одно или несколько специфических химических соединений в пузырьках или гранулах. Высвобождаясь при воздействии повреждающих факторов (например при термическом повреждении ткани, воспалительном процессе, сильной механической деформации или локальной гипоксии участков тканей в ответ на механическое сдавливание капилляров вокруг свободных нервных окончаний), химический агент взаимодействует с рецепторами наружной поверхности мембраны, вызывая ее деполяризацию. Возбуждение нервного окончания устраняется соответствующим ферментом, окружающим нервные терминали. Согласно данной гипотезе, любой ноцицептор по своей природе хемоцептивен, поскольку любое воздействие, приводящее к повреждению тканей, сопровождается высвобождением альгогенных (вызывающих боль) химических агентов.

Сообщение о ноцицептивном раздражении, воспринятое специализированными рецепторами, передается по различным каналам периферической нервной системы и обрабатывается в центральной нервной системе (ЦНС) сложным нейрофизиологическим комплексом, включающим как специфические, так и неспецифические механизмы.

У человека выявлены два типа афферентных ноцицептивных волокон. Провод­никами тактильной и глубокой чувствительности служат толстые миелинизированные А-δ-волокна с высокой скоростью проведения импульса, раздражение которых сопровождается немедленной острой, четко локализованной, быстро стихающей болью. При раздражении немиелинизированных С-волокон малого диаметра, обладающих низкой скоростью проведения импульса, ощущается отсроченная тупая диффузная жгучая длительная боль. В любой области кожи имеется наложение рецептивных полей, принадлежащих различным афферентным волокнам, что особенно выражено в областях с высокой плотностью иннервации, где стимул даже минимальной интенсивности активирует многочисленные типы рецепторов.

Ключевую роль в формировании боли, ее ощущении и качественной окраске играют процессы, происходящие в ЦНС. В настоящее время установлено, что в формировании ощущения боли принимают участие определенные анатомические образования головного мозга. Нервные клетки, раздражение которых вызывает боль или уменьшает ее выраженность, в большом количестве расположены в ретикулярной формации ствола головного мозга, зрительном бугре, а также некоторых отделах коры (Лиманский Ю.П., 1986; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2002; Хвисюк А.Н., Федоренко Н.А., 2007).

Заканчиваясь в столбах заднего рога спинного мозга, аксоны афферентных ноцицептивных волокон в составе задних корешков вступают в задние рога спинного мозга и контактируют с передаточными нейронами спиноталамического пути, по которому болевая импульсация достигает задних ядер таламуса, а затем — соматосенсорного поля коры большого мозга. Согласно теории «входных ворот», короткие вставочные нейроны задних рогов спинного мозга, составляющие студенистое вещество, регулируют проведение болевых импульсов от периферических афферентных волокон к зрительному бугру. Аналогичная система существует и в таламусе (Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2002).

Большое влияние на ощущение боли оказывает эндогенная опиатная система с ее рецепторным аппаратом, расположенным в окончаниях чувствительных нервов, в нейронах спинного мозга, стволовых ядрах, таламусе и лимбических структурах ЦНС. Действие опиатной системы опосредуется через индуцируемое рецепторным аппаратом выделение эндорфинов и энкефалинов, а также через блокирование ими выделения субстанции Р, что приводит к снижению интенсивности болевых ощущений, либо, при неэффективности опиатной системы, — к появлению или интенсификации болевого синдрома.

Немаловажное значение в формировании болевого синдрома имеет обмен серотонина и норадреналина. Известно, что в структурах ЦНС находится большое количество серотонинергических и нор­адреналинергических рецепторов с соответствующими нисходящими проводящими путями, контролирующими болевые ощущения. Уменьшение уровня серотонина приводит к снижению порога болевых ощущений и усилению выраженности боли. Норадреналин опосредует повышение активности противоболевых систем (Маев И.В. и соавт., 2003).

Характеристика абдоминального болевого синдрома

В формировании абдоминальной боли участвуют висцеральные болевые рецепторы (ноцицепторы) и окончания чувствительных нервных волокон.

Висцеральная боль возникает при возбуждении ноцицепторов пищевода, органов брюшной полости, малого таза, иннервируемых вегетативной нервной системой, и передается по спинномозговым афферентным путям. В большинстве случаев висцеральная абдоминальная боль проводится тонкими С-немиелинизированными волокнами и поэтому воспринимается как продолжительная, тупая, жгучая, плохо локализованная. В связи с мультисегментарной иннервацией внутренних органов и небольшим количеством в них нервных окончаний (по сравнению с кожей и мышцами) висцеральная боль отличается диффузным характером, отсутствием четкой локализации. Зоны ее воспрития размыты и ограничиваются эпигастральной (пищевод, желудок, желчный пузырь, билиарные протоки, поджелудочная железа), мезогастральной (тонкий кишечник, слепая кишка) и гипогастральной (толстый кишечник, органы малого таза) областями. Характерны сопутствующие вегетативные реакции — слабость, бледность кожи, потливость, одышка, тошнота, рвота, особенно выраженные при острой висцеральной боли.

Париетальная боль возникает при повреждении париетального листка брюшины, которая иннервируется межреберными и диафрагмальными нервами. При воспалении брюшины боль усиливается под влиянием малейшего давления или растяжения. Часто пациенты занимают вынужденное положение — лежат на боку с подтянутыми к животу коленями для ограничения движения брюшины даже при дыхании. Признаком раздражения брюшины служит непроизвольный тонический спазм мышц живота, локализованный в пораженном сегменте. Пальпация живота позволяет выявить симптомы мышечной защиты (в частности положительный симптом Щеткина — Блюмберга).

При отраженной боли зона ее восприятия удалена от пораженного органа (при холецисто-кардиальном синдроме, абдоминальной форме стенокардии и инфаркта миокарда, остром аппендиците с атипичным расположением аппендикса, поддиафрагмальном абсцессе и др.). В основе феномена отраженной боли лежит конвергенция висцеральных афферентных волокон на уровне нейронов второго порядка спинного мозга с соматическими афферентными волокнами, иннервирующими определенные анатомические зоны на одном уровне спинального сегмента (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008).

Спастическая висцеральная боль

Ведущую роль в структуре абдоминального болевого синдрома играет спастическая висцеральная боль — основное клиническое проявление патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В основе ее развития могут лежать нарушения как органического (наличие деструктивного, воспалительного или неопластического процесса), так и функционального характера.

Функциональные расстройства (ФР) ЖКТ — группа широко распространенных заболеваний, характеризующихся повторяющейся симптоматикой со стороны органов пищеварения при отсутствии идентифицируемой органической патологии. Отмечено, что большинство ФР сопровождается гиперкинетическими реакциями гладких мышц и развитием спазма.

ФР ЖКТ чрезвычайно распространены в популяции: у 20–30% населения земного шара отмечают те или иные их проявления (Вейн А.М. (ред.), 2000; Белоусова Е.А., 2002). Функциональная дисфагия, функцио­нальная боль за грудиной, пилороспазм, кишечные дисфункции (синдром раздраженного кишечника (СРК), функцио­нальная диарея, функциональный запор, функциональная абдоминальная боль) в большинстве случаев проявляются нарушением кишечного транзита и спастической болью в животе. По данным Э.П. Яковенко и соавторов (2009), почти у половины всех больных гастроэнтерологического профиля (в том числе с органической патологией органов пищеварения) отмечают симптомы гипермоторной, и в первую очередь — спастической, дискинезии гладких мышц ЖКТ.

К наиболее частым ФР ЖКТ относят СРК, регистрируемый у 6,2–12% населения стран Европы и характеризующийся хронической или рецидивирующей болью, связанной с изменением моторики кишечника (Hungin A.P. et al., 2003).

В последние годы появляется все больше свидетельств роли биопсихосоциальных факторов в патогенезе ФР: сопутствующие психологические расстройства тесно связаны и коррелируют с тяжестью симптомов заболевания. Возможная причинно-следственная связь между ними включает функциональные нарушения различных компонентов мозга, в частности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, симпатической и парасимпатической нервной системы, серотонинергической и эндоканнабиноидной систем. Недавние исследования показали, что психологический дистресс может изменить системный и местный иммунитет кишечника, что характерно для ФР (Wu J.C., 2012). Воздействие стресса вызывает изменения на уровне оси «головной мозг — кишечник», что в конечном итоге приводит к развитию широкого спектра заболеваний ЖКТ, включая СРК, воспалительные заболевания кишечника, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь и другие расстройства. Основные виды влияния стресса на физиологию кишечника включают: нарушения моторики ЖКТ, усиление висцеральной перцепции, нарушения гастроинтестинальной секреции, повышение проницаемости стенки кишечника, негативное влияние на регенеративные способности слизистой оболочки ЖКТ и крово­обращение в ней, а также на кишечную микрофлору (Konturek P.C. et al., 2011).

Диагностические критерии абдоминального болевого синдрома, обусловленного функциональными причинами, включают все из нижеперечисленных:

• наличие непрерывной или практически непрерывной боли в животе;
• отсутствие или случайная связь боли с физиологическими событиями (например приемом пищи, актом дефекации, менструальным циклом);
• наличие нарушений дневного функцио­нирования;
• боль не является симуляцией;
• отсутствие достаточного количества симптомов, соответствующих критериям какого-либо другого ФР ЖКТ, которое могло бы объяснить боль (Rome Foundation, 2006).

Следует понимать, что боль — не только физическое страдание, но и источник тяжелого психоэмоционального стресса. При невозможности устранения повреждающего фактора она приобретает характер постоянной, утрачивая свою первоначальную сигнальную функцию. Превращаясь из симптома в болезнь, боль значительно снижает качество жизни пациентов, истощает организм, нарушает функции органов и систем, лишает сна. В то же время боль является субъективным ощущением человека, которое врач должен понять и правильно интерпретировать. При отсутствии необходимости экстренного хирургического вмешательства прио­ритетной целью терапии является быстрое и надежное медикаментозное купирование болевого синдрома, а значит, избавление пациента от страданий.

Современная спазмолитическая терапия абдоминального болевого синдрома

Основным способом купирования абдоминальной боли является рациональное применение средств фармакотерапии, в первую очередь спазмолитических препаратов (греч. spasmos — судорога, спазм, lyticos — освобождающий, избавляющий). Последние, в отличие от анальгетиков, не только купируют боль как симптом, но и ослабляют или полностью устраняют спазм гладких мышц внутренних органов — непосредственную причину боли.

Терапевтический эффект спазмолитиков связан с восстановлением механизмов мышечного сокращения: расслабление гладкомышечных клеток способствует снижению тонуса и улучшению кровоснабжения стенки полого органа,снижению внутриполостного давления и как следствие — болевых ощущений (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008; Крючко Т.А. и соавт., 2010).

Согласно существующей классификации, спазмолитические препараты представлены следующими группами:

1. Нейротропные спазмолитики, механизм действия которых заключается в нарушении процессов связывания нейромедиатора ацетилхолина с М- холинорецепторами, расположенными на нервных и гладкомышечных клетках, что приводит к снижению тонуса гладких мышц пищеварительного тракта и других органов. Эта группа препаратов включает блокаторы М-холинорецепторов природного и синтетического происхождения.

2. Миотропные спазмолитики, регулирующие сокращение гладкомышечных клеток.

3. Спазмолитики смешанного действия (Крючко Т.А. и соавт., 2010; Лукьянчук Е., 2011).

Нейротропные спазмолитики, обладающие выраженным спазмолитическим и антисекреторным эффектами, прочно удерживают лидирующие позиции в лечении спастического болевого синдрома в гастроэнтерологии. Препараты этой группы применяют в первую очередь при лечении ФР ЖКТ — функциональной диспепсии, СРК, дискинезии желчевыводящих путей, обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хронического холецистита (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008; Крючко Т.А. и соавт., 2010).

Важнейшими требованиями, предъявляемыми к современным представителям этой группы препаратов, наряду с выраженной спазмолитической активностью, быстрым наступлением терапевтического эффекта, продолжительным действием, доступностью, наличием форм для пер­орального применения, являются высокая селективность (непосредственное и избирательное действие на нервно-мышечный синапс или, при необходимости, на межнейронный синапс ЦНС) и минимальное, насколько это возможно, количество побочных эффектов и противопоказаний к применению.

Именно неселективность действия является одним из существенных недостатков, ограничивающих применение блокаторов М-холинорецепторов природного происхождения и определяющих широкий спектр их побочных эффектов. Наряду со спазмолитическим действием они часто вызывают тахикардию, сухость во рту, мидриаз, фотофобию, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, могут спровоцировать атонию мочевого пузыря с острой задержкой мочи, а при длительном парентеральном применении — атонию кишечника (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008).

Однако в настоящее время фармакодинамические и фармакокинетические характеристики препаратов этой группы усовершенствованы: соответствующие указанным требованиям и все более широко внедряемые в клиническую практику селективные блокаторы М- холинорецепторов воздействуют преимущественно на гладкомышечную ткань внутренних органов и характеризуются значительно более высоким профилем безопасности. Избирательное блокирование периферических М- холинорецепторов ЖКТ, желчевыводящих путей и мочевого тракта обусловливает положительный эффект препаратов этой группы при спазмах гладких мышц и гиперперистальтике, а также обусловливает меньшее количество побочных эффектов (Степанов Ю.М. и соавт., 2008; Крючко Т.А. и соавт., 2010; Аряев Н.Л., Васильченко Л.В., 2011).

Прифиния бромид (Риабал) — селективный блокатор М-холинорецепторов

Среди современных представителей спазмолитических средств заслуживает внимания прифиния бромид (Риабал, «Мегаком») — селективный блокатор М-холинорецепторов группы четвертичных аммониевых соединений, оказывающий преимущественно периферическое действие. Выборочно блокируя М-холино­рецепторы, препарат делает их нечувствительными к ацетилхолину, который образуется на окончаниях постганглио­нарных парасимпатических нервов. Следствием этого является снижение тонуса гладких мышц пищевода, кишечника, желчного пузыря, желчных протоков, мочевыводящих путей и матки, а также уменьшение секреции соляной кислоты, пепсина, снижение внешнесекреторной активности поджелудочной железы.

Учитывая механизм действия прифиния бромида, показаниями к его применению является боль, обусловленная спазмом и гиперперистальтикой ЖКТ при гастрите, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, энтерите, колите, после проведения гастрэктомии; спазмом и дискинезией желчевыводящих протоков при холецистите, желчнокаменной болезни, панкреатите; спазмом мочевыводящих путей при наличии конкрементов в мочевом тракте, тенезмах мочевого пузыря, цистите, пиелите. Препарат применяют при рвоте и дисменорее, а также перед проведением эндоскопического и рентгенографического исследований желудка и кишечника (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011).

Краткий исторический экскурс

Первые сообщения о синтезе нового класса соединений — производных 3-дифенилметиленпирролидина — появились в конце 60-х годов XX в. (Ohki S. et al., 1966). В ранних исследованиях in vitro прифиния бромид (в англоязычной литературе также — 1,1-диэтил-2-метил-3-дифенил­метилен-пирролидина бромид, пиродифения бромид) признан агентом, обладающим наиболее мощными антихолинергичес­кими свойствами среди них. Его ингибирующая активность в отношении спонтанной или неостигмин-индуцированной двигательной активности желудка, тощей кишки и сфинктера Одди, спазмолитический эффект при ацетилхолин- индуцированном сокращении гладких мышц, антиникотиновая активность in vitro, ингибирующая активность в отношении слюноотделения, индуцированного электрической стимуляцией барабанной струны в эксперименте на животных и другие свойства были сопоставимы или преобладали над таковыми классических представителей рассматриваемой группы. Действуя более избирательно на ЖКТ, прифиния бромид оказывал значительно меньшее количество побочных эффектов, свойственных другим антихолинергическим субстанциям (Hitomi M. et al., 1966; Kumada S., Hitomi M., 1967).

В течение последующих 20 лет перспективный спазмолитический агент подлежал интенсивному изучению: потенциальные свойства прифиния бромида рассмотрены в серии исследований (преимущественно экспериментальных) (Tsuchida S. et al., 1967; Inoue H. et al., 1969; Eriguchi W., 1970; Kihara T. et al., 1970; Kumada S. et al., 1970; 1972; Nakai T. et al., 1970; Garcia Hidalgo E. et al., 1972; Herraíz Soler M. et al., 1972; Baillet J., Marti R., 1975; Scalco G.B. et al., 1978; Bettini V., Bruni G., 1978a; b; Marini U. et al., 1978; Della Grazia M., 1979; Lotti C. et al., 1980; Moschetta R. et al. 1980; Selvaggi L. et al., 1980; Spinelli P., Pizzetti P., 1980; Ljunggren B., 1981; Mazzanti A. et al., 1981; Meduri B., Albano O., 1981; Spitali R. et al., 1981; Noguchi H. et al., 1983; Subissi A. et al., 1983; Sasaki D. et al., 1984а; Terai T. et al., 1991; Amarenco G. et al., 1992).

Клинический опыт применения

Прифиния бромид в гастроэнтерологии

Эффективность прифиния бромида в лечении пациентов со спастической абдоминальной болью и другими симптомами патологии ЖКТ неоднократно продемонстрирована в ходе клинических испытаний.

Воздействие препарата на перистальтическую активность желудка, оцененное рентгенографически двойным слепым методом у 101 испытуемого, было значительно более выраженным по сравнению с плацебо в исследовании N. Tohei и соавторов (1975).

После успешного завершения экспериментального исследования на собаках (Sasaki D. et al., 1984а), ингибиторное влияние прифиния бромида на неостигмин-­индуцированную гипермоторику восходящей и сигмовидной кишок изучено в клинических условиях (Sasaki D. et al., 1984b). В похожем исследовании внутримышечное введение препарата в дозе 7,5 мг заметно ингибировало неостигмин-индуцированную гипермоторику толстого кишечника: препарат оказывал спазмолитический эффект не только на дистальный, но и на проксимальный отдел кишки, что подтверждено эндоскопически. Эффект развивался в течение 3 мин после инъекции и сохранялся около 1 ч (Sasaki D. et al., 1981).

По данным эндоэзофагеальной манометрии до и после введения прифиния бромида, последний облегчал спазм гладких мышц сфинктеров и тела пищевода у 12 пациентов с увеличением размеров пищевода и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, у 6 — с дивертикулитом и у 4 — с явлениями дискинезии (Frasson P. et al., 1978). Клиническая оценка прифиния бромида показала эффективность и быстродействие препарата в лечении спастических состояний пищевода, сопровождавшихся несогласованной мышечной активностью, дисфагией и болью в грудной клетке (Silber W., 1979).

G. Piai, G. Mazzacca (1979) в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 18 пациентов с СРК с преобладанием болевых форм сравнили результаты перорального приема препарата (в дозе 90 мг/сут до еды в течение 6 нед) и плацебо. В качестве критериев оценки использованы основные клинические проявления заболевания (боль, метеоризм, запор и/или диарея), оцениваемые еженедельно. Побочные эффекты терапии были редкими и умеренно выраженными, а преимущества — статистически значимыми.

В открытом клиническом испытании T. Sasaki и соавторов (1985), проведенном с участием 21 пациента с СРК, тяжесть симптомов заболевания оценивали до, во время и после лечения препаратом в дозе 90 мг/сут в течение 4 нед (при необходимости больные одновременно принимали антациды или препараты, содержащие лактобактерии). В результате исследования заметное или умеренно выраженное улучшение таких симптомов, как диарея и запор отмечено у 43% пациентов после 2 нед и у 86% — после 4 нед лечения. Эффективность прифиния бромида была наиболее очевидной у пациентов с преобладанием диареи и чуть менее очевидной — у пациентов с чередованием поноса и запора и только с запором. Побочные эффекты, связанные с лечением (недостаточно серьезные для того, чтобы потребовать отмены препарата), отмечены у 4 (19%) пациентов. Лабораторные показатели соответствовали норме как до, так и после лечения. В целом прифиния бромид признан эффективным у 14 (67%) испытуемых.

Клиническая эффективность препарата подтверждена и в другом открытом испытании с участием 40 пациентов с СРК, продолжительность которого составила 4 нед (Sasaki D. et al., 1985). Явная польза применения прифиния бромида отмечена у 28 (70%), умеренная — у 6 (15%), отсутствие эффекта — у 6 (15%) пациентов. Единственным зарегистрированным в исследовании побочным эффектом был 1 случай умеренно выраженного запора.

Эффективность препарата в лечении пациентов гастроэнтерологического профиля оценена и отечественными специалистами. Так, Ю.М. Степанов и соавторы (2008) применяли прифиния бромид (30 мг 3 раза в сутки) и неселективный миотропный спазмолитик дротаверина гидрохлорид (40 мг 3 раза в сутки) в комп­лексном лечении при абдоминальном болевом синдроме у 60 пациентов в возрасте 32–66 лет с хроническим рецидивирующим панкреатитом с длительностью заболевания 5–20 лет. Сравнение двух препаратов подтвердило преимущества первого как по эффективности, так и по быстроте купирования боли.

Прифиния бромид в эндоскопической премедикации

Опыт показывает, что определенные категории больных нуждаются в проведении медикаментозной подготовки к эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Как правило, это пациенты с лабильной нервной системой, выраженным ощуением страха и тревоги, повышенным рвотным рефлексом, наличием анатомо-функциональных особенностей органов эзофагогастродуоденальной зоны, выявленных при предыдущих исследованиях (спазм, рубцовая деформация, послеоперационные деформации и т.д.) (Симонова Е.В. и соавт., 2010). Прифиния бромид нашел свою нишу и в практике эндоскопической премедикации.

В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании M. Magalini, F. Monica (1995) за 30 мин до проведения диагностической ЭГДС 30 пациентам, рандомизированным на две группы, внутривенно однократно вводили прифиния бромид или гиосцин N-бутилбромид в разовой дозе в качестве премедикации. Для изучения спазмолитического действия препаратов на гладкие мышцы ЖКТ до и после их введения изучены: перистальтика и состояние привратника желудка, степень релаксации двенадцатиперстной кишки и морфологическое состояние дуоденального изгиба. Полученные данные подтвердили способность обоих препаратов вызывать соответствующее расслабление гладких мышц ЖКТ, что облегчало эндоскопическую оценку. При их подтвержденной хорошей переносимости у пациентов, получавших прифиния бромид, отмечен лучший эффект в отношении изменения статуса привратника желудка, а именно достижение его полной релаксации у 66,7 и 26,7% пациентов соответственно (р=0,04).

K. Kobayashi и соавторы (1985) в ходе эндоскопической манометрии определили выраженное влияние прифиния бромида на моторику двенадцатиперстной кишки в зоне большого дуоденального соска у пациентов с хроническим гастритом, заболеваниями желчевыводящих путей, папиллярной дисфункции, патологией печени.

В исследовании Е.В. Симоновой и соавторов (2010) с участием 40 больных в возрасте 16–63 лет с различной гастроэнтерологической патологией однократное внутримышечное введение прифиния бромида (препарат Риабал) в дозе 2,0 мл за 30 мин до проведения ЭГДС способствовало повышению качества результатов и положительно влияло на отношение пациентов к данной диагностической процедуре.

Прифиния бромид в педиатрической практике

Абдоминальный болевой синдром у детей является ведущим клиническим проявлением заболеваний органов пищеварения и в 90–96% обусловлен функциональными причинами (Нагорная Н.В., 2008; Крючко Т.А. и соавт., 2010; Аряев Н.Л., Васильченко Л.В., 2011).

Висцеральная боль у детей является результатом сложного взаимодействия особенностей развития, нервных, психологических и внешних факторов, которые необходимо оценивать как по отдельности, так и комплексно. Тормозные механизмы у детей раннего возраста развиты недостаточно, в связи с чем висцеральные ноцицептивные стимулы подавляются медленно. Повышенная поведенческая реакция на боль также плохо поддается коррекции (Hamilton A.B., Zeltzer L.K., 1994).

К ФР системы пищеварения у новорожденных и детей в возрасте до 4 лет, согласно Римскому консенсусу III, относят: младенческую регургитацию, младенческий руминационный синдром, синдром циклической рвоты, младенческую (кишечную) колику, функциональную диарею, младенческую затрудненную дефекацию и функциональный запор (Rome Foundation, 2006).

Наиболее частой причиной абдоминального болевого синдрома у детей первых месяцев жизни является кишечная колика (греч. kōlikē — кишечная болезнь) — рецидивирующая приступообразная боль в животе, продолжающаяся от 15–20 мин до 3–5 ч в сутки и сопровождающаяся выраженным беспокойством и плачем ребенка. Интенсивность боли уменьшается после отхождения газов и/или кала (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008).

Несмотря на то что приступы кишечной колики повторяются часто, в межприступный период общее состояние ребенка удовлетворительное: он спокоен, прибавляет в массе, имеет хороший аппетит. Это позволяет исключить вероятность инфекционной или органической природы абдоминальной боли и отнести кишечную колику к ФР ЖКТ (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008).

Возникновению кишечной колики способствуют анатомо-физиологические особенности детского организма: функцио­нальная незрелость нервно-мышечного аппарата и ферментативной системы пищеварительного тракта, высокая всасывающая способность и несовершенная барьерная функция кишечника, склонность к повышенному газообразованию, высокая степень анатомической свободы кишечника из-за относительно длинной брыжейки, незрелость межмышечного и подслизистого сплетений и др. В более старшем возрасте кишечная колика может трансформироваться в функциональные заболевания кишечника — функциональную абдоминальную боль, СРК.

Принципы лечения детей с гастроинтестинальными нарушениями заключаются в лечении основного заболевания, организации рационального питания, нормализации психологического микроклимата в окружении ребенка, постуральном положении тела ребенка после приема пищи. При недостаточной эффективности вышеперечисленных мероприятий рекомендуется применение лекарственных препаратов (Нагорная Н.В., 2008; Аряев Н.Л., Васильченко Л.В., 2011).

Поскольку в патогенезе кишечной колики ведущая роль принадлежит нарушениям моторики, основными препаратами для ее купирования являются спазмолитики. Предпочтение при этом необходимо отдавать препаратам, разрешенным к применению в детском возрасте и имеющим форму выпуска, созданную специально для новорожденных и детей раннего возраста (Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., 2008).

Терапевтические возможности прифиния бромида не имеют возрастных ограничений — он показан к применению с первых дней жизни. С этой целью специально разработана детская форма препарата Риабал — сироп со вкусом карамели. Наличие специальной дозирующей пипетки позволяет точно определить дозу препарата в форме сиропа, что очень удобно при применении у детей.

Клиническая эффективность прифиния бромида (Риабал в форме сиропа в рекомендуемой возрастной дозе) рассмотрена в исследовании А.Е. Абатурова, О.Н. Герасименко (2008) с участием 27 детей в возрасте 6 мес — 4 лет со среднетяжелой формой острой кишечной инфекции (ОКИ) ротавирусной этиологии с ведущими симптомами энтероколита и кишечной колики. Эффективность лечения оценивали с помощью анализа динамики основных клинических синдромов. Наблюдения показали, что применение препарата в комплексном лечении детей с ОКИ способствовало более легкому клиническому течению заболевания, быстрому купированию кишечной колики. Уже через 10–15 мин после первого приема препарата интенсивность болевого синдрома уменьшалась практически у всех детей. Побочных эффектов в ходе лечения не наблюдали.

Н.Л. Аряева, Л.В. Васильченко (2011) пришли к выводу, что Риабал эффективно и быстро купирует кишечную колику и регургитацию у новорожденных и детей первых месяцев жизни и является безопасным препаратом, соответствующим требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам первого выбора в педиатрии.

В исследовании, проведенном в 2007 г. на базе кафедры педиатрии факультета последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. Максима Горького с целью обоснования дифференцированного подхода к назначению препаратов в лечении гастроинтестинальных расстройств у детей раннего возраста, показано, что Риабал является эффективным и безопасным препаратом в снижении частоты и выраженности болевого и диспептического синдромов, сохраняющим положительный эффект в течение длительного времени. Как показывает последующее исследование авторов, проведенное в 2008 г., для достижения наибольшей терапевтической эффективности детям с рецидивирующими функциональными гастроинтестинальными расстройствами после 2-недельного курса лечения препаратом в полной дозе следует назначать поддерживающую терапию в течение 4 нед в дозе, составляющей ⅓ суточной (Крючко Т.А. и соавт., 2010).

В другом отечественном исследовании эффективность применения препарата Риабал (перорально по 30 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) наблюдали уже на 4-е сутки после начала лечения у значительного количества больных с гипертонусом сфинктера Одди в комбинации с гипо- и нормокинетическим состоянием желчного пузыря. У пациентов с гипертонически-гиперкинетическим типом дискинезии желчевыводящих путей спазмолитический эффект наступал на 7-е сутки от начала терапии (Крючко Т.А. и соавт., 2010).

Н.В. Нагорная и соавторы (2008), сравнив эффективность применения прифиния бромида (Риабал) (внутрь за 20 мин до еды из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема), симетикона (внутрь во время еды по 1 мл 3 раза в сутки) и растительного комплекса экстрактов фенхеля, кориандра и ромашки (внутрь за 20 мин до еды по 10 капель 3 раза в сутки) в течение 2 нед у 60 детей в возрасте 1,5 мес — 3 года с диагностированной регургитацией, кишечной коликой или функциональной диспепсией, отметили эффективность и безопасность препарата в лечении функциональных гастроинтестинальных расстройств у детей и возможность его применения с первых дней жизни. Частота и выраженность болевого и диспептического синдромов, сохранение положительного эффекта после курса лечения достоверно чаще достигались именно при его применении. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не отмечено.

Изучение клинической эффективности препарата Риабал в комплексном лечении у 46 детей в возрасте 6–14 лет с гастроэнтерологической патологией (хронический гастродуоденит, хронический гастродуоденит с эрозивным поражением двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический холецистохолангит, дискинезия желчевыводящих путей, хронический колит) с выраженным болевым синдромом проводилось на кафедре детской гастроэнтерологии Харьковского института усовершенствования врачей. Риабал проявил себя как высокоэффективный универсальный препарат, обладающий спазмолитическим и регулирующим моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ действием (Савво В.М. и соавт., 2007).

Выводы

Результаты анализа литературы демонстрируют очевидные преимущества применения селективного блокатора М-холинорецепторов прифиния бромида (препарат Риабал) в купировании спастической абдоминальной боли. Благодаря фармакологическим свойствам препарат обладает высоким профилем безопасности и показан для широкого применения в лечении при функциональных и органических заболеваниях ЖКТ у пациентов всех возрастных групп.

Нормализуя моторику ЖКТ и устраняя спазм гладких мышц внутренних органов, Риабал обеспечивают быстрое и надежное купирование боли, что положительно влияет на течение болезни, прогноз и качество жизни пациентов.

Список использованной литературы

• Абатуров А.Е., Герасименко О.Н. (2008) Эффективность М-холинолитических средств при лечении кишечной колики у детей. Совр. педиатрия, 1: 57–62.
• Аряев Н.Л., Васильченко Л.В. (2011) Клиническое значение препарата Риабал при кишечных коликах и синдроме регургитации у детей первых месяцев жизни. Здоровье ребенка, 5(32): 49–52.
• Белоусова Е.А. (2002) Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению. Фарматека, 9: 40–46.
• Вейн А.М. (ред.) (2000) Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Медицинское информационное агентство, Москва, 752 с.
• Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. (2002) Нервные механизмы болевой чувствительности. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 4(12): 16–20.
• Компендиум 2011 — лекарственные препараты (2011) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.) МОРИОН, Киев, с. Л-1372.
• Косицкий Г.И. (ред.) (1985) Физиология человека. Медицина, Москва, 544 с.
• Крючко Т.А., Нагорная Н.В., Марушко Ю.В. (2010) Риабал: зрелый подход к детским проблемам. Здоров’я України, 2(13): 36–37.
• Лиманский Ю.П. (1986) Физиология боли. Здоров’я, Киев, 96 с.
• Лукьянчук Е. (2011) Здоровые дети: современные методы лечения в педиатрии. Укр. мед. часопис, 6(86): 18–20 (http://www.umj.com.ua/article/21416).
• Маев И.В., Самсонов А.А., Салова Л.М. и др. (2003) Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей. Учебное пособие. Нью Эра, Москва, 96 с.
• Нагорная Н.В. (2008) Современные терапевтические возможности коррекции гастроинтестинальных расстройств у детей раннего возраста. Новости медицины и фармации, 17(257): (http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-6374/article-6443).
• Нагорная Н.В., Лимаренко М.П., Бордюгова Е.В. (2008) Рациональная терапия функциональных гастроинтестинальных расстройств у детей раннего возраста. Новости медицины и фармации, 16(255): 14–15.
• Савво В.М., Белоусов Ю.В., Можаева Н.А. (2007) Клиническая эффективность препарата Риабал при лечении заболеваний пищеварительной системы у детей. Консилиум, 1: (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/pediatriya/Zabolevaniya-organov-piscevareniya/clinical-efficiency-riabal).
• Симонова Е.В., Алейник Д.В., Пелех М.О., Володько Ю.Н. (2010) Опыт применения препарата «Риабал» в качестве премедикации при проведении эзофагогастродуоденоскопии. Суч. гастроентерологія, 3(53): 95–99.
• Степанов Ю.М., Шендрик Л.М., Васильева И.А. (2008) Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов «Риабал» и «Дротаверин» в комплексном лечении болевого абдоминального синдрома при хроническом рецидивирующем панкреатите. Суч. гастроентерологія, 6(44): 61–65.
• Хвисюк А.Н., Федоренко Н.А. (2007) Нейрофизиологические механизмы боли. Медицина неотложных состояний, 6(13): 7–11.
• Шуматов В.Б., Дунц П.В., Карпеев Г.А., Крыжановский С.П. (2004) Оптимизация фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома. Тихоокеанский мед. журн., 4: 47–48.
• Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. и др. (2009) Абдоминальные боли: механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии. РМЖ (Русский медицинский журнал), 11(2): 48–53.
• Amarenco G., Kerdraon J., Adba M.A. et al. (1992) Value of the prifinium bromide test in hyperactive bladder. Presse Med., 21(9): 438.
• Baillet J., Marti R. (1975) Trial treatment of colonic diseases with prifinium bromide. Sem. Hop. Ther., 51(2): 95–97.
• Bettini V., Bruni G. (1978a) Effect of a parasympatholytic, prifinium bromide, on the response of the isolated rat stomach to transmural stimulation. Farmaco Prat., 33(9): 392–400.
• Bettini V., Bruni G. (1978b) Effect of a parasympatholytic, prifinium bromide, on the response of the isolated rat stomach to vagal stimulation. Farmaco Prat., 33(8): 358–361.
• Della Grazia M. (1979) Clinical evaluation of the use of prifinium bromide in urologic patients. G. Clin. Med., 60(10): 843–849.
• Eriguchi W. (1970) Use of prifinium bromide during endoscopic procedure. Hinyokika Kiyo, 16(1): 45–47.
• Frasson P., Nosadini A., Tremolada C., Peracchia A. (1978) Study of the antispastic activity of prifinium bromide in motor dysfunction of the esophagus. Minerva Chir., 33(17): 1091–1096.
• Garcia Hidalgo E., Fernández Navarro M.D., Arias Vallejo E. (1972) Studies on the spasmolytic efficacy of prifinium bromide in gastrointestinal pathology. Rev. Esp. Enferm. Apar. Dig., 37(3): 397–406.
• Hamilton A.B., Zeltzer L.K. (1994) Visceral pain in infants. J. Pediatr., 125(6 Pt. 2): S95– S102.
• Herraíz Soler M., Berenguer Lapuerta J., Baquena Candela J. (1972) Antispasmodic action of prifinium bromide. Rev. Clin. Esp., 124(2): 179–184.
• Hitomi M., Nojima H., Uchida S. (1966) Relation between the chemical structure and antispasmodic activity of 3-diphenylmethylenepyrrolidine derivatives. Nihon Yakurigaku Zasshi, 62(6): 427–431.
• Hungin A.P., Whorwell P.J., Tack J., Mea­rin F. (2003) The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects. Aliment. Pharmacol. Ther., 17(5): 643–650.
• IASP (1994) Classification of Chronic Pain. Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. In: H. Merskey, N. Bogduk (Eds.) IASP Press, Seattle, 240 p. (http://www.iasp-pain.org).
• Inoue H., Tabuchi S., Andachi H. (1969) Radiological studies on the effect of 1,1-diethyl-3-(diphenylmethylene)-2-methyl pyrrolidinium bromide (prifinium bromide) on gallbladder mobility. Naika Hokan, 16(11): 427–434.
• Kihara T., Ishihara Y., Ota A. (1970) The effect of prifinium bromide (1,1-diethyl-3-(diphe­nylmethylene)-2-methylpyrrolidium bromide) on the gastric antral motility in man. Arzneimittelforschung, 20(6): 762–767.
• Kobayashi K., Mitani E., Tatsumi S. et al. (1985) Studies on papillary function and effect of prifinium bromide and other antispasmodics on motility of the papillary region (sphincter of Oddi) in humans. Clin. Ther., 7(2): 154–163.
• Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J. (2011) Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options. J. Physiol. Pharmacol., 62(6): 591–599.
• Kumada S., Hitomi M. (1967) Pharmacological activities of 1,1-diethyl-2-methyl-3-diphenylmethylenepyrrolidinium bromide (pyrodifenium bromide). Jpn. J. Pharmacol., 17(1): 90–104.
• Kumada S., Kozatani J., Seki M. (1970) Studies on the ratio of equipotent oral and subcutaneous doses in man of prifinium bromide, a new synthetic spasmolytic. Arzneimittelforschung, 20(2): 237–240.
• Kumada S., Watanabe N., Nakai T. (1972) Toxicological and teratological studies of 1,1-diethyl-2-methyl-3-diphenylmethylenepyrrolidinium bromide (prifinium bromide), a new atropine-like drug. Arzneimittelforschung, 22(4): 706–710.
• Ljunggren B. (1981) Clinical confirmation of the value of prifinium bromide in intestinal pathology. Med. Chir. Dig., 10(3): 273–275.
• Lotti C., De Carlo G., Rizzo M. (1980) Effects of prifinium bromide in urologic patients. Clin. Ter., 95(4): 399–403.
• Magalini M., Monica F. (1995) Use of prifinium bromide in endoscopic premedication. A double-blind controlled study vs hyoscine N-butylbromide. Minerva Gastroenterol. Dietol., 41(2): 197–202.
• Marini U., Spotti D., Visconti P. (1978) Clinical use of prifinium bromide: a new spasmolytic agent. Clin. Ter., 87(4): 367–374.
• Mazzanti A., Bressanello R., Imperiale F. (1981) Treatment of the «active phase» of labor with an anticholinergic spasmolytic drug: prifinium bromide. Minerva Ginecol., 33(11): 1071–1080.
• Meduri B., Albano O. (1981) Action of prifinium bromide on the irritable colon. Minerva Dietol. Gastroenterol., 27(1): 17–19.
• Moschetta R., Schiraldi G., Dicillo M. et al. (1980) Use of prifinium bromide in colonoscopy. Clin. Ter., 95(4): 393–397.
• Nakai T., Noguchi H., Okui M., Tada K. (1970) Distribution, excretion and metabolism of prifinium bromide. Arzneimittelforschung, 20(8): 1112–1119.
• Noguchi H., Tokuma Y., Tamura Y. (1983) Pharmacokinetics of prifinium bromide in healthy volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 21(5): 213–217.
• Ohki S., Hamaguchi F., Yanagi T., Yoshino M. (1966) Cyclization towards carbon-carbon double bond. 3. A new synthesis of 1-pyrroline derivatives and a synthesis of 1,2-dialkyl-3-diphenylmethylenepyrrolidine alkyl halide, an anti-acetylcholine substance. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 14(2): 187–193.
• Piai G., Mazzacca G. (1979) Prifinium bromide in the treatment of the irritable colon syndrome. Gastroenterology, 77(3): 500–502.
• Rome Foundation (2006) Rome III diagnostic criteria for functional gastrointestinal disorders (http://www.romecriteria.org/criteria).
• Sasaki D., Kido A., Yoshida Y. (1984а) Effect of antispasmodic drugs on colonic motility. Part I: Laboratory study of the dog. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 22(7): 333–337.
• Sasaki D., Kido A., Yoshida Y. (1984b) Effect of antispasmodic drugs on the colonic motility. Part II: Clinical study in man. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 22(7): 338–341.
• Sasaki D., Munakata A., Saitoh Y., Yoshida Y. (1981) Anti-spasmodic effect of prifinium bromide on the proximal and distal colon in patients with diverticular disease. Gastroenterol. Jpn., 16(4): 344–349.
• Sasaki D., Suzuki A., Yoshida Y. et al. (1985) Treatment of irritable bowel syndrome with prifinium bromide. Clin. Ther., 7(2): 190–198.
• Sasaki T., Takekoshi T., Okada T. (1985) Results of prifinium bromide therapy in irritable bowel syndrome. Clin. Ther., 7(4): 512–521.
• Scalco G.B., Guerrera C., Liboni A., Malin L. (1978) Clinical use of prifinium bromide in the treatment of pain caused by hypertonia of smooth muscle. G. Clin. Med., 59(9–10): 430–442.
• Selvaggi L., Diaferia A., Gragnaniello G., Restaino A. (1980) The use of prifinium bromide in labor. Minerva Ginecol., 32(7–8): 663–667.
• Silber W. (1979) Prifinium bromide — a new antispasmodic. S. Afr. Med. J., 56(24): 1033–1034.
• Spinelli P., Pizzetti P. (1980) Premedication with prifinium bromide in the course of duodenoscopic retrograde cholangiopancreatography. Minerva Med., 71(46): 3393–3396.
• Spitali R., Alvino V., Baschieri L. et al. (1981) Use of prifinium bromide in labor. Clin. Ter., 99(1): 49–62.
• Subissi A., Brunori P., Bachi M. (1983) Effects of spasmolytics on K+-induced contraction of rat intestine in vivo. Eur. J. Pharmacol., 96(3–4): 295–301.
• Terai T., Deguchi Y., Ohtsuka M., Kumada S. (1991) Effects of the anticholinergic drug prifinium bromide on urinary bladder contractions in rat in vivo and in guinea-pig in vitro. Arzneimittelforschung., 41(4): 417–420.
• Tohei N., Hosono T., Yoshinaga T. et al. (1975) Comparative studies of parasympatholytic drugs on stomach (double blind test) and analysis of relation between gastric form and tonus. Arzneimittelforschung, 25(11): 1813–1822.
• Tsuchida S. Kimura Y., Sugawara H. et al. (1967) Effect of pyrodifenium bromide on the electromyogram of the ureter in dog and man. Hinyokika Kiyo, 13(9): 695–698.
• Wu J.C. (2012) Psychological co-morbidity in functional gastrointestinal disorders: epidemiology, mechanisms and management. J. Neurogastroenterol. Motil., 18(1): 13–18.