СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ДИСТОНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Дистония — синдром, характеризующийся непрерывными мышечными сокращениями, часто обусловленными повторными скручивающими движениями либо патологическими позами (Fahn S. et al., 1998). Термин «дистония» был введен H. Oppenheim в 1911 г., применившим «dystonia musculorum deformans» для определения генерализованной дистонии с дебютом в детском возрасте. Сегодня, спустя практически 100 лет, выделено много типов дистонии, включающих первичную (идиопатическую), так же, как и дистонии, вторичные по отношению к другим заболеваниям (симптоматические). Распространенность дистонии трудно выяснить. На основании имеющихся данных распространенность первичной дистонии составляет 11,1 на 100 000 населения для случаев с ранним началом у евреев-ашкенази (данные из региона Нью-Йорк), 60 случаев на 100 000 населения для форм с поздним развитием (выборка из Северной Англии), 300 на 100 000 для случаев с развитием в возрасте позже 50 лет (данные из Северного Тироля) (Defazio G. et al., 2004). Хотя считается, что дистония является редким заболеванием, ее не диагностируют либо диагностируют ошибочно ввиду отсутствия единых диагностических критериев. Проведенное недавно исследование оценило возможности неврологов, имеющих различный опыт ведения больных с двигательными расстройствами, в выявлении начала фокальной дистонии и соответствующих клинических противоречий и обнаружило значительные диагностические трудности у коллег с меньшим опытом (Logroscino G. et al., 2003).

Таким образом, первым шагом в диагностике дистонии является идентификация патологических движений как дистонических (Albanese A., 2006). Наиболее отличительной характеристикой дистонических сокращений является их последовательная направленность. Движения стереотипны и повторно вовлекают одни и те же группы мышц, в отличие от расстройств, подобных хорее, при которых невозможно спрогнозировать следующее движение мышц. Как правило, движения вызывают «скручивание» частей тела (смысл термина «торзионная дистония») и обычно более стабильные (большей продолжительности), чем отмечаемые при других расстройствах, таких как миоклонус. Хотя повторная дистония заключается в подергиваниях, имитирующих тремор, дистонический тремор проявляется преобладанием определенного направления (подергивания в одном направлении сменяются более медленными движениями в обратном направлении), что отличает его от синусоидальных колебаний, присущих истинному тремору. Ряд состояний трудно классифицировать на основании вышеизложенных критериев. Например, первичный писчий тремор проявляет черты как дистонии, так и тремора (Bain P.G. et al., 1995; Ljubisavljevic M. et al., 2006). В отличие от тиков, дистонии не предшествует побуждение выполнить движение и нет ослабления симптома при проведении движения. При дистонических движениях мышцы-агонисты и антагонисты сокращаются одновременно (Yanagisawa N., Goto A., 1971).

В типичных случаях дистония может усугубляться произвольными движениями и при «дистонии действия» дистонические движения присутствуют только в случае выполнения пациентом произвольных движений. Если дистонию вызывают исключительно специфические движения, она называется «дистония специфических задач». Примером тому является писчий спазм, поражающий мышцы предплечья и кисти, участвующие в письме, и «мундштучная дистония» ротогубных мышц, отмечаемая у музыкантов, играющих на духовых инструментах. Активация дистонических гиперкинезов при движениях в отдаленных частях тела называется «дистонией переполнения», примером чему является дистония ног, инициируемая письмом, или туловищная дистония, вызываемая разговором. В ряде случаев дистония может быть подавлена произвольными движениями. Такая парадоксальная дистония наиболее часто встречается при поражении лицевой и оромандибулярной группы мышц. Например, разговор или жевание может подавить зажмуривание глаз при блефароспазме или открывание рта при оромандибулярной дистонии. Многие пациенты находят тактильные или проприоцептивные сенсорные приемы, уменьшающие выраженность дистонии. К примеру, пациент с цервикальной дистонией может держать голову в нормальном положении путем прикасания к подбородку. Как большинство двигательных расстройств, дистония усугубляется при усталости и эмоциональных стрессах и движения обычно ослабляются при расслаблении и во сне.

Различные расстройства вызывают патологические позиции, напоминающие дистонию. Причины подобной псевдодистонии, как неврологические, так и неневрологические, должны быть исключены перед установлением диагноза «дистония». Длительные скручивающие движения могут вызывать тонические припадки, которые необходимо исключить при пароксизмальности «дистонической» симптоматики. Причиной поворотов головы могут являться вестибулопатия, парез блокового нерва или воздействие объемного процесса задней черепной ямки либо ретрофарингеального пространства. Синдром ригидного человека также может вызывать длительное сокращение мускулатуры туловища или проксимальных отделов конечностей. Подобные проявления в ряде случаев отмечаются при нейромиотонии (синдром Исаака), миотонических синдромах, воспалительных миопатиях и гликогенозах. Причиной карпопедальных спазмов вследствие тетании могут быть гипокальциемия, гипомагниемия, алкалоз. Ортопедические или ревматологические заболевания с поражением костей, связок или суставов также могут формировать патологические позы.

В результате проведенных первичных дифференциально-диагностических мероприятий мы вплотную приблизились к специфической диагностике собственно дистонии.

В сборнике официальных рекомендаций Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS)(EFNS, 2006) опубликованы данные консенсуса EFNS и Общества двигательных расстройств (Movement Disorders Society, MDS) по проблеме дистонии (Albanese A. et al., 2006).

Современная классификация дистонии строится на 3 осях: ось А — этиология, ось В — возраст начала, ось С — распределение пораженных областей тела (табл. 1).

Таблица 1 Классификация дистонии согласно рекомендациям EFNS-MDS (Albanese A. et al., 2006) А — этиология

первичная (идиопатическая): дистония является единственным клиническим симптомом и отсутствуют идентифицируемые экзогенные причины либо другие наследственные или дегенеративные заболевания (пример: дистония Оппенгейма); дистония-плюс: дистония является существенным симптомом, но сочетается с другими двигательными расстройствами. Отсутствуют данные о нейродегенеративном процессе (пример: миоклонус-дистония); наследственно-дегенеративная: дистония является существенным симптомом среди других неврологических проявлений наследственно-дегенеративного характера (пример: болезнь Вильсона); вторичная: дистония является симптомом установленного неврологического заболевания, например фокального поражения мозга, воздействия лекарств или химических соединений (пример: дистония вследствие опухоли мозга, off-дистония при болезни Паркинсона); пароксизмальная: дистония в виде коротких эпизодов с нормальным состоянием в промежутке. Эти расстройства классифицируют как идиопатические (часто семейные, хотя встречаются также и спорадические случаи) и симптоматические ввиду большого количества причин. Известны три основные формы пароксизмальной дистонии в зависимости от триггерного фактора: пароксизмальная кинезигенная дискинезия (ПКД) — атаки вызываются внезапным движением; пароксизмальная дистония, вызванная упражнениями (ПДВУ) — причиной являются различные упражнения, такие как ходьба или плавание; пароксизмальная некинезигенная форма (ПНКД) — провокаторами являются алкоголь, кофе, чай и др.

В — возраст начала

раннее начало (? 20–30 лет): обычно начинается в ноге или руке и прогрессирует с вовлечением другой руки или ноги; позднее начало: обычно начинается с шеи (включая глотку), краниальной мускулатуры и одной руки. Имеет тенденцию к локализации с ограниченным прогрессированием на прилежащие мышцы.

С — распределение пораженных областей тела

фокальная: одна область тела (пример: писчий спазм, блефароспазм); сегментарная: смежные области тела (пример: краниальный и цервикальный, цервикальный и верхняя конечность).

Дистония

мультифокальная: несмежные области тела (пример: верхняя и нижняя конечность, краниальный и нижняя конечность); генерализованная: обе ноги и как минимум одна область тела (обычно одна или обе конечности); гемидистония: половина тела (обычно вторично по отношению к структурным поражениям контрлатеральных базальных ганглиев).

Хотя причина дистонии может быть неустановленной у каждого пациента, необходимо предпринимать максимум усилий для достижения этой цели, поскольку знание причины обеспечивает специфический подход к ведению и лечению пациента.

При первичной дистонии отсутствуют иные отклонения от нормы, кроме собственно дистонии, не считая возможных сопутствующих: тремора (похожего на эссенциальный тремор) или миоклонуса. Более того, когда тремор или миоклонус сопутствуют первичной дистонии, эти синдромы менее выражены, чем сама дистония. В случае преобладания выраженности указанных сопутствующих симптомов дистония будет скорее всего вторичной (миоклонус-дистония). При первичных дистониях отсутствуют как структурные изменения при проведении радиологических нейровизуализационных исследований, так и врожденные нарушения метаболизма, которые можно выявить, используя стандартные исследования. Большинство первичных дистоний являются фокальными или сегментарными по распространенности с дебютом во взрослом возрасте. Хотя много пациентов с первичными дистониями не сообщают о наличии подобной патологии у родственников, генетическая причина известна или подозревается при большинстве первичных форм (Bressmann S.B., 2004; Geyer H.L., Bressmann S.B., 2006). В настоящее время выделены 6 видов первичных торзионных дистоний: дистония Оппенгейма (DYT-1) (Bressmann S.B. et al., 2000), дистония с ранним началом (DYT-2) (Khan N.L. et al., 2003), «дистония шепота» (DYT-4) (Parker N., 1985), краниоцервикальная дистония (DYT-6) (Almasy L. et al., 1997), семейный тортиколлис (DYT-7) (Leube B. et al., 1996), цервикокраниобрахиальная дистония (DYT-13) (Bentivoglio A.R. et al., 2004). Картированы 4 хромосомных локуса первичных дистоний и выделен белковый патологический продукт (торсин А) для одного из них (DYT-1).

Торзионная дистония Оппенгейма (DYT-1) наследуется по аутосомно-доминантному принципу с пенетрантностью до 30%. В 94% случаев симптоматика дебютирует с конечностей (Bressmann S.B., 1994). У более 2/3 случаев отмечают прогрессирование в генерализованную или мультифокальную дистонию, хотя у 1/3 пациентов она остается фокальной или сегментарной, обычно в виде писчего спазма или бибрахиальной дистонии (Bressmann S.B. et al., 2000). Прогрессирование обычно отмечают в пределах 5 лет с начала заболевания, но могут отмечать и в более поздний период (Edwards M. et al., 2003).

Выявление синдрома паркинсонизма, судорожных приступов, деменции, атаксии, глазодвигательных расстройств, слабости, спастичности подразумевает наличие вторичной дистонии. Важным исключением является дистония, обусловленная действием веществ, блокирующих рецепторы дофамина (острая дистоническая реакция и «медленная» дистония), клиника которой обычно представлена только дистонией. В табл. 2 приведены некоторые ключи, позволяющие предположить вторичную дистонию у пациента (Geyer H.L., Bressmann S.B., 2006).

Таблица 2 Ключи, помогающие диагностировать вторичную дистонию

Анамнез воздействия экзогенных внешних факторов (медикаменты, токсины, перинатальные церебральные повреждения, цереброваскулярная патология, церебральные инфекции, опухоли, паранеопластические синдромы, травмы и структурные аномалии ЦНС); дистония, начинающаяся при отдыхе (а не при движении); атипичное место для начала в определенном возрасте (пример: начало с ног у взрослого, краниальный дебют у ребенка); раннее начало речевых расстройств; гемидистония; выявление других, кроме дистонии, симптомов при неврологическом и общесоматическом исследовании (пример: паркинсонизм, атаксия, деменция, судорожные приступы, миоклонус, потеря зрения, атрофия зрительного нерва и другая патология, выявляемая при офтальмоскопии, глазодвигательные расстройства, глухота, дизартрия, дисфагия, слабость, гипотония, мышечная атрофия, нейропатия, гиперрефлексия, вегетативные расстройства, кольцо Кайзера — Флейшера, гепатоспленомегалия, характерный зуд или запах, свидетельства мальабсорбции); нефизиологические находки, свидетельствующие о психогенной причине (пример: ложная слабость, ложные чувствительные расстройства, несоответствующие или несообразные движения); патология при нейровизуализационном исследовании; патология при лабораторных исследованиях.

Отдельной подкатегорией дистонии являются «дистония-плюс»- синдромы. При этих наследственных расстройствах дистония сочетается с другими неврологическими синдромами, но, как и при первичных дистониях, отсутствуют свидетельства нейродегенеративных проявлений. Данная группа заболеваний включает ДОФА-чувствительную дистонию, миоклонус-дистонию и дистонию-паркинсонизм с быстрым началом.

ДОФА-чувствительная дистония (DYT-14) (Grotzsch H. et al., 2002) хорошо поддается лечению и всегда должна учитываться при проведении дифференциальной диагностики дистонии. Заболевание типично дебютирует с нарушения походки в раннем или среднем детском возрасте, чаще ему подвержены девочки. Симптоматика обычно ухудшается в течение дня и улучшается после сна. При развитии синдрома Паркинсона (с ригидностью, брадикинезией, нарушением походки и потерей постуральных рефлексов) необходимо проведение дифдиагностики с ювенильным паркинсонизмом. Ввиду частой мышечной гипертонии, гиперрефлексии и клонуса стоп (при отсутствии симптома Бабинского) данное заболевание может быть ошибочно принято за детский церебральный паралич (Nygaard T.G. et al., 1994). ДОФА-чувствительная дистония также может манифестироваться и в зрелом возрасте в форме «фокальная дистония — паркинсонизм» (DYT-5) (Steinber-ger D. et al., 1999; Tassin J. et al., 2000). Генетическое тестирование в данном случае затруднительно ввиду наличия более сотни известных гетерозиготных мутаций гена GTP-циклогидролазы І и постоянного появления новых. Наследование ДОФА-чувствительной дистонии аутосомно-доминантное со сниженной пенетрантностью, большей у пациентов мужского пола. Хроническое использование низкодозовой леводопы обычно дает полное или практически полное восстановление моторной функции, сохраняющееся со временем.

Миоклонус-дистония характеризуется выраженными миоклоническими подергиваниями, обычно поражающими руки, шею и туловище, в меньшей степени ноги. Как правило, патология дебютирует с писчего спазма или тортиколлиса. Симптоматика в большинстве случаев проявляется в детстве либо раннем подростковом возрасте. Пациенты с семейным анамнезом заболевания (форма DYT-11) имеют в основном аутосомно-доминантный тип наследования и получают мутантный ген от отца (Zimprich A. et al., 2001). Особенностью патологии является хорошее купирование симптомов при приеме алкоголя, поэтому количество случаев алкогольной зависимости больше у больных с этой патологией, чем у членов той же семьи без патологии (Saunders-Pullman R. et al., 2002).

При дистонии-паркинсонизме с быстрым началом (DYT-12) оба компонента манифестируются внезапно в подростковом — раннем взрослом возрасте и прогрессируют на протяжении от нескольких часов до нескольких недель, после чего симптоматика обычно стабилизируется. Тип наследования — аутосомно-доминантный, патологический белковый продукт — Na+/K+-АТФаза-?3 — каталитический белок натрий-калиевого насоса (de Carvalho Aguiar P. et al., 2004).

Группа дистоний наследственно-дегенеративного характера включает обширный ряд наследственных заболеваний, имеющих гистопатологические признаки церебральной дегенерации. Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для болезни Гентингтона, спиноцеребеллярных атрофий 2, 3, 6-го и 17-го субтипов, болезни Фара (семейная кальцификация базальных ганглиев), нейроферритинопатии, фронтотемпоральной деменции. Аутосомно-рецессивно наследуются более 25 заболеваний, среди которых наиболее распространенными являются ювенильная форма болезни Паркинсона, болезнь Вильсона. Также выделена группа дистоний, связанных с заболеваниями, имеющими Х-сцепленный тип наследования (5 нозологий) и митохондриальные болезни (4 заболевания). В большинстве случаев патологические движения обусловлены дисфункцией базальных ганглиев в комбинации с нарушением синтеза дофамина. Нейровизуализационные исследования, как правило, выявляют наличие структурной церебральной патологии. В спектре неврологической симптоматики дистония не лидирует, уступая первенство деменции, судорожному синдрому, атаксии, нейропатиям, атрофии зрительных нервов, парезу взора.

Поскольку некоторые из указанных заболеваний могут быть в определенной степени купированы специфическими медикаментозными вмешательствами (пример: терапия связывания меди при болезни Вильсона) либо диетическими ограничениями или добавками, необходимо установить специфический диагноз.

Болезнь Вильсона, наследуемая аутосомно-рецессивно, характеризуется нарушениями метаболизма меди ввиду более 200 возможных генетических мутаций, ведущих к незаметному развитию неврологических, психических и гепатологических расстройств. С дебютом в детском возрасте на первый план выступает симптоматика поражения печени, но в случае дебюта у взрослого индивидуума доминирует неврологическая симптоматика (El-Youssef M., 2003). Дистония может иметь генерализованную, сегментарную или мультифокальную форму с обязательной краниальной манифестацией (Svetel M., et al. 2001). Другие неврологические проявления включают тремор, дизартрию, дисфагию, атаксию и деменцию. Помимо церебральных и гепатологических (цирроз, острый гепатит) расстройств, отмечают множественные системные расстройства (синдром Фанкони, нефролитиаз, холелитиаз, гипопаратиреоз, олигоменорея, кардиомиопатия и др.) (Moser H.W., Brewer G., 2005). Рано начатое специфическое лечение может уменьшить выраженность симптоматики и затормозить прогрессирование заболевания, ввиду чего во всех случаях раннего дебюта дистонии (до 50 лет) должна проводиться соответствующая дифференциальная диагностика.

Другой важной аутосомно-рецессивной патологией, вызывающей дистонию, является ювенильный паркинсонизм, обусловленный мутациями гена паркина. При этом начало заболевания обычно отмечают в возрасте до 40 лет, вначале ассоциирован с дистонией, гиперрефлексией, медленным прогрессированием и ранним развитием дискинезий, связанных с приемом леводопы. Выраженность дистонии больше в нижних конечностях, хотя отмечают и поражение рук, шеи и туловища. Симптоматика типично реагирует на прием низких, средних доз леводопы.

Основываясь на общих принципах доказательной медицины, EFNS предложены усовершенствованные градации доказательности диагностических методов (табл. 3) и лечебных интервенций (табл. 4), согласно которым изложены основные положения консенсуса (Brainin M. et al., 2006).

В случаях отсутствия либо невозможности получения рандомизированной информации доказательного характера использовали рекомендации категории «Good Practice Points» (GPP), основанные на опыте группы разработчиков рекомендаций.

Таблица 3 Схема классификации доказательности диагностических методов EFNS
Уровень А	Доказанный как пригодный/предсказательный (непригодный/ непредсказательный) — требует как минимум одного подтверждающего исследования класса I (проспективное исследование с большим количеством лиц с подозреваемым состоянием с использованием «золотого стандарта» для определения случаев, где тест используется в слепом режиме) либо двух последовательных убедительных исследований класса ІІ (проспективное исследование на небольшом количестве лиц с подозреваемым состоянием либо ретроспективное исследование с хорошим дизайном на большом количестве лиц с установленным «золотым стандартом» состоянием в сравнении с большим количеством контрольных лиц).
Уровень В	Вероятно пригодный/предсказательный (непригодный/ непредсказательный) — требует как минимум одного убедительного исследования класса ІІ либо неопровержимого свидетельства класса ІІІ (данные, обеспеченные ретроспективным исследованием с малым количеством как исследуемых, так и контрольных лиц, где тест использован в слепом режиме).
Уровень С	Возможно пригодный/предсказательный (непригодный/ непредсказательный) — требует как минимум двух убедительных исследований класса ІІІ.
Таблица 4 Схема классификации доказательности терапевтических интервенций EFNS
Уровень А	Доказанный как эффективный/неэффективный/опасный — требует как минимум одного подтверждающего исследования класса I (проспективное рандомизированное контролируемое исследование с маскированной оценкой исхода в репрезентативной популяции или систематический обзор подобных исследований) либо двух последовательных убедительных исследований класса ІІ (проспективное когортное исследование в представительной популяции с маскированной оценкой исхода, отвечающее стандартизованным критериям).
Уровень В	Вероятно эффективный/неэффективный/опасный — требует как минимум одного убедительного исследования класса ІІ либо неопровержимого свидетельства класса ІІІ (другие контролируемые исследования в репрезентативной популяции, где оценка исхода независима от лечения пациента).
Уровень С	Возможно эффективный/неэффективный/опасный — требует как минимум двух убедительных исследований класса ІІІ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИЧЕСКИМ МЕРОПРИЯТИЯМ

Как следует из вышеизложенного, диагностика и классификация дистонии высокоактуальна для обеспечения соответствующего ведения, прогнозирования течения, генетического консультирования и лечения (GPP). Ввиду малого количества диагностических тестов рекомендована экспертная оценка диагноза специалистами в области двигательных расстройств (Logroscino G. et al., 2003) (GPP). Неврологическое исследование само по себе дает возможность клинической идентификации первичной дистонии и дистонии-плюс, но не разграничения между различными этиологическими формами нейродегенеративных и вторичных дистоний (GPP).

При доступности технологий генетического тестирования обозначены следующие рекомендации:

• диагностическое DYT-1 тестирование и генетическое консультирование рекомендованы для пациентов с первичной дистонией с дебютом в возрасте до 30 лет (уровень В) (Klein C. et al., 1999);
• диагностическое DYT-1 тестирование у пациентов с дебютом дистонии после 30 лет также может быть проведено в случае наличия пораженных родственников с ранним началом (уровень В) (Klein C., et al. 1999; Bressmann S.B. et al., 2000);
• диагностическое DYT-1 тестирование не рекомендовано у пациентов с дебютом дистонии после 30 лет с отсутствием пораженных родственников с ранним началом или наличием фокальной краниоцервикальной дистонии (уровень В) (Klein C. et al., 1999; Bressmann S.B. et al., 2000);
• диагностическое DYT-1 тестирование не рекомендовано у асимптомных пациентов, в том числе в возрасте до 18 лет с наличием пораженных родственников. Позитивный результат тестирования не дает оснований для установления диагноза «дистония» до тех пор, пока отсутствуют ее клинические проявления (уровень В) (Klein C. et al., 1999);
• рекомендован диагностический леводопа-тест у каждого пациента с ранним дебютом дистонии без альтернативного диагноза (Robinson R. et al., 1999) (GPP);
• пациенты с миоклонусом, поражающим конечности и шею, особенно при аутосомно-доминантном наследовании, должны проходить тестирование на DYT-1-ген (Valente E.M. et al., 2005) (GPP);
• нейрофизиологические тесты не рекомендуют для рутинного использования при диагностике и классифицировании дистонии. Однако оценка типичных для дистонии патологических проявлений является дополнительным диагностическим инструментом в случаях, когда клинических данных недостаточно для диагноза (GPP);
• структурные исследования мозга рутинно не рекомендуют при четком диагнозе первичной дистонии у взрослых пациентов, поскольку в этом случае ожидается получение нормальных результатов (GPP);
• структурные исследования головного мозга необходимы в случае скрининга вторичных форм дистонии, особенно в педиатрической популяции ввиду более широкого спектра видов дистонии в этом возрасте (Meunier S. et al., 2003) (GPP);
• магнитно-резонансная томография (МРТ) предпочтительнее рентгеновской компьютерной томографии за исключением подозрения на мозговые кальфицикаты (GPP);
• отсутствуют доказательства значимости для диагностики или классифицирования дистоний более тонких методов исследования (диффузно взвешенные изображения, функциональная МРТ) (GPP).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ

Ботулотоксин

Лечение ботулотоксином было рекомендовано национальным Институтом здоровья США еще в 1990 г. для пациентов с блефароспазмом, спастической приводящей дисфонией, оромандибулярной дистонией со смыканием челюстей и цервикальной дистонией. Было предпринято изучение лечения ботулотоксином типа А (зарегистрированный в Украине под названием ДИСПОРТ) цервикальной дистонии в нескольких Кокрановских обзорах. В одном из них (Costa J. et al., 2005b) приведен анализ данных 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 680 пациентов. Была показана эффективность как единичных инъекций, так и последующих поддерживающих введений. Большинство отмеченных побочных явлений, имеющих незначительно выраженный характер, представлены дисфагией, слабостью мускулатуры шеи, локальной болью в месте инъекции, сухостью во рту. Серьезные побочные явления отсутствовали. Другой обзор сравнивал эффективность ботулотоксина типа А и антихолинергических препаратов (Costa J. et al., 2005c) в лечении аналогичной патологии. На материале 66 пациентов показана существенно большая эффективность ботулотоксина типа А.

Отдельный Кокрановский обзор посвящен лечению ботулотоксином типа А блефароспазма (Costa J. et al., 2005а). Авторами обзора не найдено рандомизированных контролируемых исследований, касающихся подобного лечения указанной патологии. В то же время опубликован обзор 55 открытых контролируемых исследований, проведенных в 28 странах с участием 4340 больных (American Academy of Ophthalmology, 1989). Показана более чем 90% эффективность терапии при этой патологии.

Один Кокрановский обзор анализировал использование ботулотоксина типа А при ларингеальной дистонии. Было найдено одно рандомизированное исследование, не позволившее сделать каких-либо выводов относительно эффективности препарата при всех типах спазматической дисфонии (Watts C.C. et al., 2004).

Эффективность ботулотоксина типа А при лечении дистонии письма оценивали в мета-анализе Y. Balash, N. Giladi (2004), включившем два исследования класса III. Выявлена высокая эффективность препарата при этой патологии.

Систематический обзор, в котором оценивали использование ботулотоксина типа В, показал его эффективность при лечении цервикальной дистонии (Costa J. et al., 2005d), в то же время недавнее исследование показало высокий риск выработки нейтрализующих антител против данного серотипа препарата (Dressler D., Bigalke H., 2005).

Необходимость применения препарата ботулотоксина при дистониях достаточно велика, что вызвало необходимость проведения специального рандомизированного исследования с целью сравнения различных аспектов возможности его введения пациентам специально обученным средним медперсоналом вне пределов клиники (Whitaker J. et al., 2001). Изучавшиеся формы дистоний включали спастический тортиколлис, блефароспазм, другие сегментарные дистонии, гемидистонии и генерализованные дистонии. Результаты показали идентичную эффективность и безопасность подобной организации лечения, как и при стандартном стационарном подходе, но с меньшими материальными затратами, более того, эта схема больше нравилась пациентам.

Также было проведено исследование организации использования ботулотоксина в 9 центральноевропейских странах (Homann C.N. et al., 2003), выявившее значительную зависимость от системы лечебных учреждений, профиля специалистов и системы материальной компенсации стоимости лечения пациентам. Получена стойкая корреляционная связь между количеством центров, использующих препарат, степенью организации пользователей и количеством научных публикаций, с одной стороны, и социально-экономической обстановкой, параметрами функционирования системы здравоохранения соответствующих стран — с другой. Доступность данного стандартизованного вида лечения напрямую зависит от материальной компенсации, концентрации метода в руках неврологов, централизации специалистов-инъекторов и пациентов соответствующего профиля.

Таким образом, согласно рекомендациям EFNS ботулотоксин типа А рекомендован в качестве препарата первой линии для первичных краниальных (исключая оромандибулярную) и цервикальных дистоний (уровень А) (American Academy of Ophthalmology, 1989; Costa J. et al., 2005a); ввиду большого количества пациентов, требующих введения ботулотоксина нагрузка по инъекциям может быть возложена на специально тренированных медсестер, за исключением сложных форм дистонии, требующих использования электромиографии при проведении манипуляции (уровень В) (Whitaker J. et al., 2001); ботулотоксин типа А может использоваться у пациентов с писчим спазмом (уровень С) (Balash Y., Gilady N., 2004).

Другие виды медикаментозного лечения

Другие методы эффективного лечения включают использование антихолинергических препаратов, антиконвульсантов, антидофаминергических препаратов, дофаминергических и других медикаментов, нейрохирургические методы лечения.

Исследования антихолинергических препаратов, проводившиеся в 80-х годах прошлого столетия, относят к классам III и IV доказательности — два небольших перекрестных исследования (Burke R.E., Fahn S., 1983; Burke R.E. et al., 1986). В рамках GPP свидетельства использования данных препаратов у детей плохо документированы, а у взрослых их эффективность не доказана, ввиду чего какие-либо рекомендации по использованию антихолинергиков отсутствуют.

Подобная ситуация сложилась при оценке эффективности противосудорожных препаратов (вальпроевая кислота в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) — класс IV (Carella F. et al., 1986; Snoek J.W. et al., 1987) и ряд серий клинических случаев с использованием бензодиазепинов и карбамазепина), так как какие-либо факты доказательности по данному направлению (GPP) отсутствуют.

Использование нейролептических препаратов (галоперидол, пимозид, тетрабеназин [tetrabenazine], рисперидон, тиаприд, клозапин) для лечения дистонии не оценивали в контролируемых исследованиях. Имеющиеся недоказательные данные (класс IV) (GPP) свидетельствуют о симптоматическом улучшении проявлений дистонии при использовании классических нейролептиков (Balash Y., Gilady N., 2004), позитивном эффекте от лечения тетрабеназином (Janko-vic J., Beach J., 1997) c последующим катамнезом 6,6 года.

Леводопа является средством выбора для допамин-чувствительной дистонии, ввиду чего длительное лечение соответствующими препаратами может быть начато и откорректировано в зависимости от клинического ответа. Исследование класса IV (Nutt J.G., Nygaard T.G., 2001), проведенное на небольшом количестве пациентов с допа-чувствительной дистонией, не выявило отличий на краткосрочный или долгосрочный результат. Много неконтролируемых исследований сообщали об улучшении состояния больных с дистонией — паркинсонизмом, принимавших различные дозы леводопы (100–750 мг/сут) (Rajput A.H. et al., 1994; Gherpelli J.L. et al., 1995). В исследовании 20 человек клинический эффект отмечали на средней дозе 343,8 мг/сут для пациентов с дискинезиями и 189,1 мг/сут без дискинезий (Hwang K. et al., 2001), дополнительно отмечали обратную взаимосвязь между суточной дозой леводопы и длительностью лечения.

Проведенное исследование класса І (Fox S.H. et al., 2002) не выявило эффективности набилона (агониста каннабиноидных рецепторов). Имеются только исследования IV класса по изучению эффективности алкоголя, препаратов лидокаина, дифенилгидрамина, L-триптофана, тизанидина и эстрогенов. Данные об эффективности отсутствуют.

Нейрохирургическое лечение

Имеющиеся исследования классифицируют следующие категории: глубокая стимуляция мозга, селективная периферическая денервация, интратекальное введение баклофена, радиочастотные воздействия, прочие манипуляции.

Глубокая стимуляция мозга. Длительная электрическая стимуляция мозга рекомендована пациентам с различными типами дистонии, в основном тем, у кого лекарственное лечение или введение ботулотоксина не обеспечили адекватного улучшения (GPP). Основным анатомическим образованием, подвергающимся стимуляции, является внутренняя часть бледного шара, хотя рассматривается возможность стимуляции вентролатерального таламуса, субталамического ядра. Отмечено, что течение дистонии после имплантации стимулирующей системы имеет особенности — дистонические движения (включая фазические, миоклонические и дрожательные) регрессируют немедленно в течение часов/дней после оперативного вмешательства, в то время как выраженность дистонических поз (тонические компоненты заболевания) уменьшается более медленно — в течение недель/месяцев (Yianni J. et al., 2003; Coubes P. et al., 2004; Krause M. et al., 2004; Vidailhet M. et al., 2005). Эффективность лечения первичной дистонии 40–90%, в случае вторичной дистонии результаты менее определенные (Eltahawy H.A. et al., 2004; Krause M. et al., 2004). Отдаленная оценка послеоперационных результатов лечения цервикальной дистонии (включая тремор головы и миоклонии, выраженные фазические дистонические движения, сагиттальные и латеральные наклоны головы) через 1–2 года продемонстрировала регресс тяжести состояния на 50–70%, уменьшение степени ограничения жизнедеятельности пациентов на 60–70%, уменьшение болевых проявлений на 50–60% (Parkin S. et al., 2001; Eltahawy H.A. et al., 2004).

Селективная периферическая денервация. В августе 2004 National Institute of Clinical Excellence (Великобритания) выпустил рекомендации по использованию данного метода при цервикальной дистонии, показанного пациентам при неэффективном использовании повторных инъекций ботулотоксина (уровень С). Не показана эта манипуляция пациентам с выраженными (фазическими и миоклоническимим) дистоническими движениями либо с дистоническим тремором головы. У 30–60% пациентов отмечают существенное улучшение, сохраняющееся со временем, побочные эффекты минимальны (гипоестезия в зоне иннервации большого затылочного нерва, нарушения глотания, слабость в трапециевидной мышце).

Интратекальное введение баклофена. Может быть рекомендовано пациентам со вторичной дистонией в комбинации со спастичностью (Albright A.L. et al., 2001) (GPP). Отсутствует доказательная база для использования метода при первичной дистонии. В настоящее время распространенность применения этого вида лечения уменьшается ввиду побочных явлений, связанных с препаратом и особенностями эксплуатации оборудования, а также ввиду большей доступности и эффективности метода глубокой стимуляции мозга.

Методы двусторонней стереотактической радиочастотной деструкции таламуса, интрадуральной ризотомии и микроваскулярной декомпрессии в настоящее время не рекомендованы к использованию (GPP).

Таким образом, внедрение в практическую деятельность результатов исследований последнего десятилетия, посвященных генетическим, патофизиологическим, диагностическим и лечебным аспектам дистонии, позволит улучшить качество оказания квалифицированной медицинской помощи пациентам с этой сложной прогрессирующей патологией, оказывающей существенное влияние на качество жизни и вызывающей значительное ограничение жизнедеятельности пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

Albanese A. (2006) Update on dystonia. Teaching course 1.2. 10th Congress of the European Federation of Neurological Societies (Glasgow Sept 2–5, 2006), pp. 1–17.

Albanese A., Barnes M.P., Bhatia K.P., Fernandez-Alvarez E., Fillippini G., Gasser T., Krauss J.K., Newton A., Rektor I., Salvoiardo M., Valls-Sole J. (2006) Dystonia. In: R. Hudges, M. Brainin, N.E. Gilhus (Eds.) European Handbook of Neurological Management. Blackwell Publishing Ltd., 1st ed., pp. 191–206.

Albright A.L., Barry M.J., Shafton D.H., Ferson S.S. (2001) Intrathecal baclofen for generalized dystonia. Dev. Med. Child. Neurol., 43(10): 652–657.

Almasy L., Bressman S.B., Raymond D., Kramer P.L., Greene P.E., Heiman G.A., Ford B., Yount J., de Leon D., Chouinard S., Saunders-Pullman R., Brin M.F., Kapoor R.P., Jones A.C., Shen H., Fahn S., Risch N.J., Nygaard T.G. (1997) Idiopathic torsion dystonia linked to chromosome 8 in two Mennonite families. Ann. Neurol., 42(4): 630–673.

American Academy of Ophthalmology (1989) Botulinum toxin therapy of eye muscle disorders. Safety and effectiveness. Ophthalmology, 96(Suppl.): 37–41.

Bain P.G., Findley L.J., Britton T.C. (1995) Primary writing tremor. Brain, 118(Pt. 6): 1461–1472.

Balash Y., Giladi N. (2004) Efficacy of pharmacological treatment of dystonia: evidence-based review including meta-analysis of the effect of botulinum toxin and other cure options. Eur. J. Neurol., 11(6): 361–370.

Bentivoglio A.R., Ialongo T., Contarino M.F., Valente E.M., Albanese A. (2004) Phenotypic characterization of DYT-13 primary torsion dystonia. Mov. Disord., 19(2): 200–206.

Brainin M., Barnes M., Baron J.C., Gilhus N.E., Huges R., Selmaj K., Waldemar G. (2006) Guidance for development, refereeing and dissemination of guidelines. In: R. Hudges, M. Brainin, N.E. Gilhus (Eds.) European Handbook of Neurological Management. Blackwell Publishing Ltd., 1st ed., pp. 7–а13.

Bressman S.B. (2004) Dystonia genotypes, phenotypes and classification. Adv. Neurol., 94: 101–107.

Bressman S.B., de Leon D., Kramer P.L., Ozelius L.J., Brin M.F., Greene P.E., Fahn S., Breakefield X.O., Risch N.J. (1994) Dystonia in Ashkenazi Jews: clinical characterization of a founder mutation. Ann. Neurol. 36(5): 771–777.

Bressman S.B., Sabatti C., Raymond D., de Leon D., Klein C., Kramer P.L., Brin M.F., Fahn S., Breakefield X., Ozelius L.J., Risch N.J. (2000) The DYT1 phenotype and guidelines for diagnostic testing. Neurology, 54(9): 1746–1752.

Burke R.E., Fahn S. (1983) Double-blind evaluation of trihexyphenidyl in dystonia. Adv. Neurol., 37: 189–192.

Burke R.E., Fahn S., Marsden C.D. (1986) Torsion dystonia: a double-blind, prospective trial of high-dosage trihexyphenidyl. Neurology, 36(2): 160–164.

Carella F., Girotti F., Sciglano G., Caraceni T., Joder-Ohlenbusch A.M., Schechter P.J. (1986) Double-blind study of oral gamma-vinyl GABA in the treatment of dystonia. Neurology, 36(1): 98–100.

Costa J., Espirito-Santo C., Borges A., Ferreira J., Coelho M., Moore P., Sampaio C. (2005a) Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst. Rev. CD004900.

Costa J., Espirito-Santo C., Borges A., Ferreira J., Coelho M., Moore P., Sampaio C. (2005b) Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database Syst. Rev. CD003633.

Costa J., Espirito-Santo C., Borges A., Ferreira J., Coelho M., Moore P., Sampaio C. (2005c) Botulinum toxin type A versus anticholinergics for cervical dystonia. Cochrane Database Syst. Rev. CD004312.

Costa J., Espirito-Santo C., Borges A., Ferreira J., Coelho M., Moore P., Sampaio C. (2005d) Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst. Rev. CD004315.

Coubes P., Cif L., El Fertit H., Hemm S., Vayssiere N., Serrat S., Picot M.C., Tuffery S., Claustres M., Echenne B., Frerebeau P. (2004) Electrical stimulation of the globus pallidus internus in patients with primary generalized dystonia: long-term results. J. Neurosurg., 101(2): 189–194

de Carvalho Aguiar P., Sweadner K.J., Penniston J.T., Zaremba J., Liu L., Caton M., Linazasoro G., Borg M., Tijssen M.A., Bressman S.B., Dobyns W.B., Brashear A., Ozelius L.J. (2004) Mutations in the Na+/K+-ATPase alpha3 gene ATP1A3 are associated with rapid-onset dystonia parkinsonism. Neuron, 43(2): 169–175.

Defazio G., Abbruzzese G., Livrea P., Berardelli A. (2004) Epidemiology of primary dystonia. Lancet Neurol., 3(11): 673–678.

Dressler D., Bigalke H. (2005) Botilinum toxin type B de novo therapy of cervical dystonia: frequency of antibody induced therapy failure. J. Neurol., 252(8): 904–907.

Edwards M., Wood N., Bhatia K. (2003) Unusual phenotypes in DYT1 dystonia: a report of five cases and a review of the literature. Mov. Disod., 18(6): 706–711.

El-Youssef M. (2003) Wilson disease. Mayo Clin. Proc., 78(9): 1126–1136.

Eltahawy H.A., Saint-Cyr J., Poon Y.Y., Moro E., Lang A.E., Lozano A.M. (2004) Pallidal deep brain stimulation in cervical dystonia: clinical outcome in four cases. Can. J. Neurol. Sci., 31(3): 328–332.

Fahn S., Bressman S., Marsden C.D. (1998) Classification of dystonia. Adv. Neurol., 78: 1–10.

Fox S.H., Kellett M., Moore A.P., Crossman A.R., Brotchie J.M. (2002) Randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Mov. Disord., 17(1): 145–149.

Geyer H.L., Bressmann S.B. (2006) The diagnosis of dystonia. Lancet Neurol., 5(9): 780–790.

Gherpelli J.L., Nagae L.M., Diament A. (1995) DOPA-sensitive progressive dystonia of childhood with diurnal fluctuations of symptoms: a case report. Arq. Neuropsiquiatr., 52(2): 298–301.

Grotzsch H., Pizzolato G.P., Ghika J., Schorderet D., Vingerhoets F.J., Landis T., Burkhard P.R. (2002) Neuropathology of a case of dopa-responsive dystonia associated with a new genetic locus, DYT14. Neurology, 58(12): 1839–1842.

Homann C.N., Suppan K., Wenzel K., Homann B., Pluta-Furst A., Crevenna R., Schinagl D., Ruzicka E., Dressle D., Ivanic G. (2003) East-west differences in the organization of botulinum toxin use in nine Central European countries. Eur. J. Neurol., 10(3): 213–219.

Hwang W.J., Calne D.B., Tsui J.K., de la Fuente-Fernandez R. (2001) The long-term response to levodopa in dopa-responsive dystonia. Parkinsonism Relat. Disord., 8(1): 1–5.

Jankovic J., Beach J. (1997) Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders. Neurology, 48(2): 358–362.

Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. (2003) Autosomal recessive, DYT-2-like primary torsion dystonia: a new family. Neurology, 61(12): 1801–1803.

Klein C., Friedman J., Bressman S., Vieregge P., Brin M.F., Pramstaller P.P., De Leon D., Hagenah J., Sieberer M., Fleet C., Kiely R., Xin W., Breakefield X.O., Ozelius L.J., Sims K.B. (1999) Genetic testing for early onset torsion dystonia (DYT1): introduction of a simple screening method, experiences from testing of a large patient cohort, and ethical aspects. Genet. Test., 3(4): 323–328.

Krause M., Fogel W., Kloss M., Rasche D., Volkmann J., Tronnier V. (2004) Pallidal stimulation for dystonia. Neurosurgery, 55(6): 1361–1370.

Leube B., Rudnicki D., Ratzlaff T., Kessler K.R., Benecke R., Auburger G. (1996) Idiopathic torsion dystonia: assignment of a gene to chromosome 18p in a German family with adult onset, autosomal dominant inheritance and purely focal distributions. Hum. Mol. Genet., 5(10): 1673–1677.

Ljubisavljevic M., Kacar A., Milanovic S., Svetel M., Kostic V.S. (2006) Changes in cortical inhibition during task-specific contraction in primary writing tremor patients. Mov. Disord., 21(6): 855–859.

Logroscino G., Livrea P., Anaclerio D., Aniello M.S., Benedetto G., Cazzato G., Giampietro L., Manobianca G., Marra M., Martino D., Pannarale P., Pulimeno R., Santamato V., Defazio G. (2003) Agreement among neurologists on the clinical diagnosis of dystonia at different body sites. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 74(3): 348–350.

Meunier S., Lehericy S., Garnero L., Vidailhet M. (2003) Dystonia: lessons from brain mapping. Neuroscientist, 9(1): 76–81;

Moser H.W., Brewer G. (2005) Wilson disease. In: S. Gilman (Ed.) MedLink Neurology. San Diego: MedLink Corporation (http://www.medlink.com).

Nutt J.G., Nygaard T.G. (2001) Response to levodopa treatment in dopa-responsive dystonia. Arch. Neurol., 58(6): 905–910.

Nygaard T.G., Waran S.P., Levine R.A., Naini A.B., Chutori-an A.M. (1994) Dopa-responsive dystonia simulating cerebral palsy. Pediatr. Neurol., 11(3): 236–240.

Parker N. (1985) Hereditary whispering dystonia. J. Neurol. Neurusurg. Psychiatry, 48(3): 218–224.

Parkin S., Aziz T., Gregory R., Bain P. (2001) Bilateral internal globus pallidus stimulation for the treatment of spasmodic torticollis. Mov. Disord., 16(3): 489–493.

Rajput A.H., Gibb W.R., Zhong X.H., Shannak K.S., Kish S., Chang L.G., Hornykiewicz O. (1994) Dopa-responsive dystonia: pathological and biochemical observations in a case. Ann. Neurol., 35(4): 396–402.

Robinson R., McCarthy G.T., Bandmann O., Dobbie M., Surtees R., Wood N.W. (1999) GTP cyclohydrolase deficiency; intrafamilial variation in clinical phenotype, including levodopa responsiveness. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 66(1): 86–89.

Saunders-Pullman R., Shriberg J., Heiman G., Raymond D., Wendt K., Kramer P., Schilling K., Kurlan R., Klein C., Ozelius L.J., Risch N.J., Bressman S.B. (2002) Myoclonus dystonia: possible association with obsessive-compulsive disorder and alcohol dependence. Neurology, 58(2): 242–245.

Snoek J.W., van Weerden T.W., Teelken A.W., van den Burg W., Lakke J.P. (1987) Meige syndrome: double-blind crossover study of sodium valproate. J. Neurol. Neurosurg. Psychyatry, 50(11): 1522–1525.

Steinberger D., Topka H., Fischer D., Muller U. (1999) GCH1 mutation in a patient with adult-onset oro-mandibular dystonia. Neurology, 52(4): 877–879.

Svetel M., Kozic D., Stefanova E., Semnic R., Dragasevic N., Kostic V.S. (2001) Dystonia in Wilson’s disease. Mov. Disod., 16(4): 719–723.

Tassin J., Durr A., Bonnet A.M., Gil R., Vidailhet M., Lucking C.B., Goas J.Y., Durif F., Abada M., Echenne B., Motte J., Lagueny A., Lacomblez L., Jedynak P., Bartholome B., Agid Y., Brice A. (2000) Levodopa-responsive dystonia. GTP cyclohydrase I or parkin mutations? Brain, 123(Pt. 6): 1112–11121.

Valente E.M., Edwards M.J., Mir P., DiGiorgio A., Salvi S., Davis M., Russo N., Bozi M., Kim H.T., Pennisi G., Quinn N., Dallapiccola B., Bhatia K.P. (2005) The epsilon-sacroglycan gene in myoclonic syndromes. Neurology, 64(4): 737–739.

Vidailhet M., Vercueil L., Houeto J.L., Krystkowiak P., Benabid A.L., Cornu P., Lagrange C., Tezenas du Montcel S., Dormont D., Grand S., Blond S., Detante O., Pillon B., Ardouin C., Agid Y., Destee A., Pollak P.; French Stimulation du Pallidum Interne dans la Dystonie (SPIDY) Study Group (2005) Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. N. Engl. J. Med., 352(1): 459–467

Watts C.C., Whurr R., Nye C. (2004) Botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic dysphonia. Cochrane Database Syst. Rev. CD004327.

Whitaker J., Butler A., Semlyen J.K., Barnes M.P. (2001) Botulinum toxin for people with dystonia treated by an outreach nurse practitioner: a comparative study between a home and a clinic treatment service. Arch. Phys. Med. Rehabil., 82(4): 480–484.

Yanagisawa N., Goto A. (1971) Dystonia musculorum deformans: analysis with electromyography. J. Neurol. Sci., 13(1): 39–65.

Yianni J., Bain P., Giladi N., Auca M., Gregory R., Joint C., Nandi D., Stein J., Scott R., Aziz T. (2003) Globus pallidus internus deep brain stimulation for dystonic conditions: a prospective audit. Mov. Disord., 18(4): 436–442.

Zimprich A., Grabowski M., Asmus F., Naumann M., Berg D., Bertram M., Scheidtmann K., Kern P., Winkelmann J., Muller-Myhsok B., Riedel L., Bauer M., Muller T., Castro M., Meitinger T., Strom T.M., Gasser T. (2001) Mutations in the gene encoding epsilon-sarcoglycan cause myoclonus-dystonia syndrome. Nat. Genet., 29(1): 66–69.

Адрес для переписки:

Голик Владимир Анатольевич
49027, Днепропетровск, пер. Советский, 1А
Украинский государственный НИИ
медико-социальных проблем инвалидности
E-mail: [email protected]