Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для нормализации эндотелиальной функции и реологических показателей крови при патологии сердечно-сосудистой системы

Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смертности в пожилом возрасте. С возрастом в организме человека происходит ряд изменений, которые способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В первую очередь, это нарушение функционального состояния эндотелия и повышение вязкости крови.

Эндотелиальная функция. Функции эндотелия разнообразны. Он вырабатывает и выделяет в кровь мощные вазоактивные вещества:

• вазодилататоры — оксид азота (NO), простациклин;
• вазоконстрикторы — ангиотензин II, эндотелин-1, простагландин F₂, тромбоксан А₂.

Эндотелий модулирует высвобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов, участвует в регуляции ремоделирования сосудистой стенки, подавляет экспрессию провоспалительных генов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, ограничивает перекисное окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В результате это обеспечивает снижение вероятности вазоспастических реакций и тромбозов (Мойбенко О.О. и соавт., 2004; Vanhoutte P.M., 2009).

Функционально и структурно полноценный эндотелий регенерирует только до 30- летнего возраста. В более позднем возрасте, при естественном обновлении, регенерируют «неполноценные» эндотелиоциты с нарушенным функциональным состоянием. Дисфункция эндотелия сопровождается высвобождением вазоконстрикторных субстанций, свободных радикалов, факторов, которые угнетают эндогенный фибринолиз и усиливают агрегацию тромбоцитов, пролиферативную и миграционную активность лейкоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Это способствует развитию тромбозов, воспаления и формированию атеросклеротических бляшек (Giannotti G., Landmesser U., 2007). Нарушения внутрисосудистого гомеостаза при ишемической болезни сердца (ИБС) приводят к снижению уровня активного NO в участке атеросклеротических бляшек, это вызывает стойкий спазм сосудов, пролиферацию и инфильтрацию интимы в зоне пораженных сосудов (Zhang C., 2008).

Реологические свойства крови. Основными факторами, создающими феномен вязкости крови, являются гематокрит, свойства плазмы крови, клеточная агрегация и деформируемость клеточных элементов (Коркушко О.В. и соавт., 2007; Zhang J. et al., 2009). При старении наблюдается ряд изменений плазменных и клеточных факторов крови, влияющих на развитие ССЗ:

• повышение концентрации фибриногена;
• изменение липидного состава (повышение содержания холестерина как общего, так и холестерина ЛПНП, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП));
• повышение агрегационной способности эритроцитов и снижение их деформируемости;
• повышение адгезивной способности и агрегации тромбоцитов (спонтанной и индуцированной).

Описанные изменения непосредственно влияют на формирование атеросклеротической бляшки. На начальном этапе ее формирования тромбоцитарная адгезия на поврежденной поверхности эндотелия запускает каскад реакций, приводящих к высвобождению биологически активных веществ, увеличению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток (Rudijanto A., 2007).

Таким образом, развивающиеся при старении нарушения сосудодвигательной, антитромботической, антиоксидантной, противовоспалительной активности эндотелия создают предпосылки для формирования сердечно- сосудистой патологии. В связи с этим важное значение приобретает поиск терапевтических воздействий, улучшающих состояние внутрисосудистого гомеостаза.

Клинико-эпидемиологические исследования применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)

Широкомасштабные эпидемиологические исследования по изучению распространения ССЗ показали зависимость развития атеросклеротического поражения сосудов от характера питания популяции. В начале 80-х годов ХХ ст. датские ученые установили, что крайне низкий уровень ССЗ у жителей Гренландии коррелирует с наличием в рационе питания большого количества морепродуктов с высоким содержанием омега-3 ПНЖК (Dyerberg J., 1989). Ученые выявили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислоты при низком содержании линолевой и арахидоновой (АК) кислоты. Эти данные были подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и ряда других стран, у которых регистрируется низкий уровень заболеваемости ИБС — 3,5% (Kromhout D. et al., 1985; Tamura Y. et al., 1986).

Указанные исследования дали мощный толчок к изучению омега-3 ПНЖК. Оказалось, что эти кислоты практически не синтезируются в организме человека. Поэтому основной источник их поступления — пищевые продукты, которыми являются специальные сорта морской жирной холодноводной рыбы (лосось, тунец, скумбрия). Их предшественник растительного происхождения образуется в зеленых листьях, мхах и водорослях — это α- линоленовая кислота. Омега-3 ПНЖК играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности человеческого организма (Riediger N.D. et al., 2009):

• формирование мембран клеток всех органов и тканей (головного мозга, зрительного анализатора, кардиомиоцитов, тромбоцитов и др.);
• синтез тканевых гормонов- эйкозаноидов (простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены), которые регулируют местные клеточные и тканевые процессы, включая воспалительные реакции, функционирование тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, сужение и расширение сосудов и т.д.

Для понимания механизма действия ПНЖК практический интерес представляют омега-3 и омега-6 ПНЖК. Ключевым представителем омега-6 ПНЖК является АК, которая входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток. АК поступает в организм частично с пищей (растительными маслами), частично синтезируется, что обеспечивает ее постоянное наличие в организме человека. Свободная АК быстро метаболизируется двумя основными путями — циклооксигеназным (приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A₂) и липооксигеназным (приводит к образованию лейкотриенов) (Tull S.P. et al., 2009).

Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из омега-6 и из омега-3 ПНЖК, противоположны. Так, образующиеся из омега-3 ПНЖК эйкозаноиды оказывают вазодилатирующий (простациклин 3), антиагрегационный (тромбоксан 3) и противовоспалительный (лейкотриен 5 серии) эффекты. А синтезируемый из омега-6 простациклин 2 вызывает вазоконстрикцию, тромбоксан 2 — активирует агрегацию тромбоцитов и лейкотриен 4 может потенцировать воспалительные реакции.

При недостаточном поступлении в организм омега-3 ПНЖК, АК вступает в конкурентный синтез эйкозаноидов. При достаточном поступлении в организм омега-3 ПНЖК вытесняют АК и вступают в конкурентное замещение ее в фосфолипидах клеточных мембран, что обусловливает мембраностабилизирующее действие. Именно со стабилизацией клеточных мембран связаны некоторые положительные эффекты применения омега-3 ПНЖК: улучшение агрегационных свойств эритроцитов и тромбоцитов, антиаритмический эффект, что предотвращает развитие фатальных аритмий и внезапной смерти (Rosenberg I.H., 2002; Reiffel J.A., McDonald A., 2006).

Омега-3 ПНЖК нормализуют липидный спектр крови — происходит снижение уровня триглицеридов (ТГ) крови (натощак и постпрандиальное) на 25–30%, общего холестерина — на 8–12%, повышается уровень ЛПВП — до 10%. Также в клинических исследованиях наблюдалось значительное снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) крови на 11–18% (Harris W.S., 1997). Снижение уровня ТГ и ЛПОНП в плазме крови происходит за счет снижения под воздействием омега-3 ПНЖК синтеза ТГ и аполипопротеина в печени, повышения интенсивности удаления из кровотока ЛПОНП как печенью, так и периферическими тканями, и увеличения экскреции с кишечным содержимым желчных кислот — продуктов катаболизма холестерина (von Schacky C., 2006).

Также омега-3 ПНЖК могут замедлять рост атеросклеротической бляшки, что доказано при воспроизведении холестеринового атеросклероза у экспериментальных животных (свиней, кроликов, крыс и обезьян). А по результатам клинических работ C. von Schacky и соавторов (1999), A.T. Erkkilä и соавторов (2004) выявлено, что диета с достаточным потреблением омега-3 ПНЖК из рыбопродуктов способствует замедлению прогрессирования ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза.

Таким образом, к клинико- фармакологическим эффектам омега-3 ПНЖК можно отнести:

• гипотриглицеридемический;
• антиатерогенный;
• антиаритмический;
• гипохолестеринемический;
• антитромбогенный;
• противовоспалительный;
• вазодилатирующий (гипотензивный).

Приведенный широкий спектр эффектов омега-3 ПНЖК позволяет активно применять их как для профилактики, особенно в пожилом возрасте, так и для лечения при различных ССЗ.

Положительное влияние омега-3 ПНЖК доказано во многих мультицентровых клинических исследованиях, при проведении которых выявлена четкая зависимость между уровнем поступления этих кислот в организм человека и снижением заболеваемости и смертности от сердечно- сосудистой патологии, прежде всего, от инфаркта и инсульта (León H. et al., 2008).

Так, регулярный прием рыбы или препаратов омега-3 ПНЖК снижает риск образования атеросклеротических бляшек в артериях сердца. В клинико- эпидемиологических исследованиях по оценке влияния потребления жирной рыбы на уровень смертности от ССЗ отмечено более значительное ее снижение у мужчин и женщин, регулярно употреблявших в пищу рыбу. Наблюдение в течение 25 лет 1931 мужчины, не имевшего клинических проявлений ИБС на момент включения в исследование, показало, что прием омега-3 ПНЖК снижал заболеваемость и смертность от ИБС на 11% (Shekelle R.B. et al., 1985). В 14- летнем исследовании H. Iso и соавторов (2001), включавшем 80 тыс. американок среднего возраста, установлено, что у женщин, принимавших омега-3 ПНЖК 2–3 раза в неделю, инсульт развивался почти в 2 раза реже, чем у женщин, их не принимавших.

Эффективность омега-3 ПНЖК для вторичной профилактики ИБС отчетливо доказана в эпидемиологических и клинических исследованиях. В 1989 г. опубликованы результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования по оценке роли диеты в предупреждении развития повторного инфаркта миокарда. Исследование длилось 2 года и включало 2033 пациента, перенесшего инфаркт миокарда. В зависимости от рекомендованной диеты были выделены три группы пациентов: 1-я группа находилась на диете, исключающей жирную пищу; 2-я — получала пищу, богатую клетчаткой, и 3-я — жирную рыбу (порции 200–400 г 2 раза в неделю). К концу исследования только в 3-й группе пациентов отмечено снижение летальности на 29%, что, по мнению исследователей, обусловлено снижением риска «аритмической» смерти. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда и получавших омега-3 ПНЖК в виде рыбьего жира в дозе 500–800 мг/сут, выявлено снижение смертности, ассоциированной с ССЗ, на 62%, а также снижение общей смертности на 56%. Значительного влияния омега-3 ПНЖК на уровень холестерина в крови не выявлено (Burr M.L. et al., 1989).

Антиатеросклеротическая эффективность терапии омега-3 ПНЖК (вначале в течение 3 мес в дозе 3 г/сут, а далее на протяжении 21 мес в дозе 1,5 г/сут) доказана использованием парных коронарографий у 223 человек, у которых по сравнению с плацебо отмечено достоверное торможение прогрессирования развития атеросклероза (von Schacky C. et al., 1999).

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (уровень доказательности А) показано, что у людей, перенесших кардиальное событие, прием жирной рыбы (200–400 г/ нед, что соответствует 500–800 мг ежедневного получения омега-3 ПНЖК) или пищевых добавок омега-3 ПНЖК (содержащих 850–1800 мг ЭПК и ДГК) снижает риск нефатального сердечного приступа, внезапной смерти и смерти от различных причин.

В исследовании GISSI-Prevenzione, в котором участвовали 11 324 больных, перенесших инфаркт миокарда, изучена эффективность стандартизированных капсул омега-3 ПНЖК. Больных распределили на три группы: в 1-й группе получали ежедневно 1 капсулу, содержащую 850 мг омега-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК); во 2-й — 300 мг/сут витамина Е; в 3-й — комбинацию омега-3 ПНЖК + витамин Е; 4-я группа была контрольной. Установлено, что через 3,5 года летальность (как общая, так и сердечно- сосудистая) существенно снизилась в группе больных, получавших омега-3 ПНЖК, при этом добавление витамина Е существенно не влияло на результаты. Как показал последующий анализ, снижение летальности в этой группе пациентов обусловлено уменьшением частоты внезапной смерти, при этом уровень липидов в крови изменялся незначительно (Marchioli R., Valagussa F., 2000). Вероятно, основой для антиаритмического эффекта омега-3 ПНЖК является взаимодействие с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция, в результате чего удлиняется неактивная фаза этих каналов (Hallaq H. et al., 1992; Kang J.X., Leaf A., 1996). Эстерифицированные омега-3 ПНЖК не обладают этим эффектом из-за того, что они не взаимодействуют с трансмембранными ионными каналами.

Результаты популяционных исследований выявили снижение риска развития ишемического инсульта у больных артериальной гипертензией при применении омега-3 ПНЖК. Этот эффект обусловлен широким спектром действия омега-3 ПНЖК:

• улучшением функции эндотелия (за счет повышения образования NO);
• снижением уровня липидов в крови, агрегации тромбоцитов и эритроцитов;
• активизацией синтеза противовоспалительных эйкозаноидов, а также стабилизацией атеросклеротической бляшки.

Положительное влияние омега-3-ПНЖК на функционирование мембран тромбоцитов является одним из путей усиления антиагрегантных свойств ацетилсалициловой кислоты (Harker L.A., 1994). Указанное выше положительное влияние омега-3 ПНЖК на состояние внутрисосудистого гомеостаза позволяет использовать их в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью (Duda M.K. et al., 2009).

Американская ассоциация сердца в рекомендациях по первичной профилактике ССЗ (Kris-Etherton P.M. et al., 2003) указывает на необходимость употребления в пищу рыбы (жирных сортов) не менее 2 раз в неделю или, в качестве удобной альтернативы, — ежедневный прием 500 мг, а у больных ИБС —1000 мг омега-3 ПНЖК (в сочетании ЭПК и ДГК).

В большинстве научных публикаций в качестве возможной альтернативы приему жирной рыбы холодноводных сортов, употреблять которую желательно по меньшей мере 2 раза в неделю, рекомендуется принимать стандартизированные омега-3 ПНЖК в форме лекарственных препаратов. Ведь следует помнить о возможной контаминации рыбы потенциально опасными продуктами — такими, как соли тяжелых металлов, диоксины, метилртуть и полихлоринатные бифенилы. Кроме того, в неочищенном рыбьем жире могут содержаться пестициды. Поэтому для проведения профилактики и лечения ССЗ рекомендуется использовать высокоочищенные омега-3 ПНЖК в виде лекарственных препаратов, в частности — препарат Витрум^® Кардио Омега-3. Лекарственные препараты омега-3 ПНЖК производятся из натурального сырья, характеризуются физиологичностью действия, хорошей переносимостью и высокой безопасностью.

Клинический опыт применения омега-3 ПНЖК на базе Института геронтологии АМН Украины

Клиническое изучение влияния омега-3 ПНЖК у пациентов с ИБС пожилого возраста проведено в клинике Института геронтологии АМН Украины (Коркушко О.В. и соавт., 2002). Все обследованные больные получали препарат омега-3 ПНЖК в дозе 2 г/сут в течение 10 мес. В исследовании показана хорошая переносимость препарата. Все больные отмечали повышение физической активности, субъективное уменьшение выраженности неприятных ощущений в области сердца и ощущения «перебоев» в работе сердца. Сократилось количество случаев приема нитратов короткого действия в 2,5 раза до 2,3±0,2 таблетки в сутки (p<0,05). У больных с периодическими подъемами артериального давления (АД) снизилась частота гипертонических кризов. Улучшение самочувствия больные отмечали с 3-го месяца приема препарата, стойкий эффект достигался к 6-му месяцу и сохранялся на протяжении всего последующего периода терапии. Под влиянием препарата уменьшились продолжительность и количество эпизодов ишемии. В бόльшей степени препарат оказал влияние на эпизоды ишемии, не связанные с приростом частоты сокращений сердца и АД, патогенез которых обусловлен ухудшением перфузии миокарда на уровне микроциркуляторного русла. Как свидетельствуют результаты теста с реактивной постокклюзионной гиперемией, под влиянием препарата увеличился прирост объемной скорости кровотока кожи на пике реактивной гиперемии и продолжительность времени восстановления после ее прекращении на 40%. Эти данные свидетельствуют об увеличении синтеза эндотелиальных вазодилататоров под влиянием препарата, в частности простациклина, а значит, об улучшении функционального состояния эндотелия у обследуемых пациентов. Об уменьшении чувствительности эндотелия к воздействию эндогенных вазоконстрикторов под влиянием препарата свидетельствует также уменьшение продолжительности и выраженности спастической реакции на введение адреналина. Также под влиянием препарата омега-3 ПНЖК снизилась агрегационная активность тромбоцитов: спонтанная агрегация в 3 раза, адреналининдуцированная — в 2 раза, АДФ-индуцированная — на 15%. Наряду с этим уменьшилась «жесткость» и агрегационная активность эритроцитов. Это привело к снижению вязкости крови как при высоких, так и при низких скоростях сдвига на 15–20%.

Большое значение для улучшения реологических показателей имели благоприятные изменения липидного обмена (увеличение уровня ЛПВП на 56%, уменьшение ТГ — на 23%) и снижение уровня фибриногена (на 24%) под влиянием препарата.

Безопасность и переносимость

Лекарственные препараты омега-3 ПНЖК обладают доказанной высокой безопасностью и хорошей переносимостью (Bays H.E., 2007). Серьезных побочных явлений при приеме в терапевтических дозах не зарегистрировано. При наличии индивидуальной непереносимости рыбных продуктов возможны аллергические реакции. Прием омега-3 ПНЖК в дозе ≤3 г/сут не приводит к развитию нежелательных реакций. Однако у отдельных групп пациентов, например с сахарным диабетом или с повышенным риском развития кровотечений, омега-3 ПНЖК следует назначать с осторожностью. Прием омега-3 ПНЖК в дозе >3 г/сут повышает риск развития кровотечений, однако случаи серьезных кровотечений не зарегистрированы. Высокие дозы скорее могут вызвать кровоточивость из носа или гематурию. Очень высокое («эскимосное») потребление омега-3 ПНЖК повышает риск развития геморрагического инсульта. Причинами подобных нарушений является способность омега-3 ПНЖК уменьшать тромбообразование, увеличивать время кровотечения и снижать фактор Виллебранда.

Среди побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возможны такие диспептические расстройства, как тошнота, в отдельных случаях — диарея, преимущественно на фоне применения омега-3 ПНЖК в высоких дозах. Однако эти явления носят нестойкий, быстро проходящий характер.

Выводы

Учитывая возрастные особенности состояния внутрисосудистого гомеостаза, для первичной профилактики ССЗ целесообразно применять омега-3 ПНЖК, в частности — лекарственный препарат Витрум^® Кардио Омега-3 производства «Юнифарм, Инк.» (США) по 1–2 капсулы в сутки. Этот препарат показан также больным с ССЗ в составе комплексной терапии в дозе 2–4 капсулы в сутки. Уникальные мембраностабилизирующие свойства омега-3 ПНЖК позволяют рекомендовать его назначение для профилактики резистентности к ацетилсалициловой кислоте, а также для восстановления ее антиагрегантной активности у больных с сердечно- сосудистой патологией.

Адрес для переписки:
Коркушко Олег Васильевич
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
Институт геронтологии АМН Украины

Ссылки

• 1. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Дужак Г.В. (2007) Реологические свойства крови при старении и факторы их определяющие. Кровообіг та гемостаз, 1: 5–14.
• 2. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Дужак Г.В., Чижова В.П. (2002) Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты в терапии больных с ишемической болезнью сердца пожилого возраста. Укр. кардіол. журн., 6: 34–40.
• 3. Мойбенко О.О., Сагач В.Ф., Ткаченко М.М. (2004) Фундаментальні механізми дії оксиду азоту на серцево-судинну систему як основи патогенетичного лікування її захворювань. Фізіол. журн., 50(1): 11–30.
• 4. Bays H.E. (2007) Safety considerations with omega-3 fatty acid therapy. Am. J. Cardiol., 99(6A): 35C–43C.
• 5. Burr M.L., Fehily A.M., Gilbert J.F. et al. (1989) Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet, 2(8666): 757–761.
• 6. Duda M.K., O’Shea K.M., Stanley W.C. (2009) Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure: mechanisms and clinical potential. Cardiovasc. Res., 84(1): 33–41.
• 7. Dyerberg J. (1989) Coronary heart disease in Greenland Inuit: a paradox. Implications for western diet patterns. Arctic Med. Res., 48(2): 47–54.
• 8. Erkkilä A.T., Lichtenstein A.H., Mozaffarian D., Herrington D.M. (2004) Fish intake is associated with a reduced progression of coronary artery atherosclerosis in postmenopausal women with coronary artery disease. Am. J. Clin. Nutr., 80(3): 626–632.
• 9. Giannotti G., Landmesser U. (2007) Endothelial dysfunction as an early sign of atherosclerosis. Herz, 32(7): 568–572.
• 10. Hallaq H., Smith T.W., Leaf A. (1992) Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89(5): 1760–1764.
• 11. Harker L.A. (1994) New antithrombotic strategies for resistant thrombotic processes. J. Clin. Pharmacol., 34(1): 3–16.
• 12. Harris W.S. (1997) n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am. J. Clin. Nutr., 65(5 Suppl.): 1645S–1654S.
• 13. Iso H., Rexrode K.M., Stampfer M.J. et al. (2001) Intake of fish and omega-3 fatty acids and risk of stroke in women. JAMA, 285(3): 304–312.
• 14. Kang J.X., Leaf A. (1996) Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation, 94(7): 1774–1780.
• 15. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J.; AHA Nutrition Committee. American Heart Association (2003) Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: new recommendations from the American Heart Association. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23(2): 151–152.
• 16. Kromhout D., Bosschieter E.B., de Lezenne Coulander C. (1985) The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 312(19): 1205–1209.
• 17. León H., Shibata M.C., Sivakumaran S. et al. (2008) Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ, 337: a2931.
• 18. Marchioli R., Valagussa F. (2000) The results of the GISSI-Prevenzione trial in the general framework of secondary prevention. Eur. Heart J., 21(12): 949–952.
• 19. Reiffel J.A., McDonald A. (2006) Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids. Am. J. Cardiol., 98(4A): 50i–60i.
• 20. Riediger N.D., Othman R.A., Suh M., Moghadasian M.H. (2009) A systemic review of the roles of n-3 fatty acids in health and disease. J. Am. Diet Assoc., 109(4): 668–679.
• 21. Rosenberg I.H. (2002) Fish — food to calm the heart. N. Engl. J. Med., 346(15): 1102–1103.
• 22. Rudijanto A. (2007) The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis. Acta Med. Indones., 39(2): 86–93.
• 23. Shekelle R.B., Missell L.V., Paul O. et al. (1985) Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 313(13): 820–824.
• 24. Tamura Y., Hirai A., Terano T. et al. (1986) Clinical and epidemiological studies of eicosapentaenoic acid (EPA) in Japan. Prog. Lipid Res., 25(1–4): 461–466.
• 25. Tull S.P., Yates C.M., Maskrey B.H. et al. (2009) Omega-3 Fatty acids and inflammation: novel interactions reveal a new step in neutrophil recruitment. PLoS Biol., 7(8): e1000177.
• 26. Vanhoutte P.M. (2009) Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ. J., 73(4): 595–601.
• 27. von Schacky C. (2006) A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels. Vasc. Health Risk Manag., 2(3): 251–262.
• 28. von Schacky C., Angerer P., Kothny W. et al. (1999) The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 130(7): 554–562.
• 29. Zhang C. (2008) The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction. Basic Res. Cardiol., 103(5): 398–406.
• 30. Zhang J., Johnson P.C., Popel A.S. (2009) Effects of erythrocyte deformability and aggregation on the cell free layer and apparent viscosity of microscopic blood flows. Microvasc. Res., 77(3): 265–272.

0

• Карта
• Купить
• Корзина