Применение Лозартина у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническими диффузными заболеваниями печени

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) — важная медицинская и социальная проблема современности. В Украине около 40% населения страдают АГ. Эффективную антигипертензивную терапию получают 13–20% украинских гипертоников (Шальнова С.А. и др., 2005; Mancia G. et al., 2007; Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать сопутствующую патологию. В клинической практике врачу часто приходится сталкиваться с сочетанием у больного АГ и патологии печени. Возникает вопрос о выборе эффективного и безопасного препарата с минимальным риском развития нежелательных явлений, особенно при нарушении функции печени.

Ключевым звеном в формировании сосудистого сопротивления, поддержании гомеостаза натрия и воды является ренин-ангиотензиновая система (РАС). Считается, что ангиотензин (АТ) II — первичный эффекторный белок этой системы. АТ II образуется преимущественно под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из АТ I. АТ II оказывает свое действие главным образом через рецепторы к АТ II 1-го типа (АТ₁), которые наряду с АПФ представляют классическую схему РАС (Mancia G. et al., 2007; Shen X.Z. et al., 2008). Лекарственная терапия, направленная на звенья РАС посредством ингибирования образования АТ II и блокирования рецепторов к нему, широко распространена в клинической практике. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов (антагонистов) рецепторов АТ позволяет уменьшить степень повреждения тканей и фиброз при сердечных заболеваниях независимо от воздействия на артериальное давление (АД) (Casillas-Ramirez A. et al., 2008; Shen X.Z. et al., 2008).

В настоящее время известно, что при заболеваниях печени избыточно экспрессируются не только классические компоненты РАС, такие как ренин, АПФ, АТ II и АТ₁-рецепторы, но активируются также и компоненты альтернативной РАС — АПФ_2, АТ_1–7, масс-рецепторы (Драпкина О.М., Тутнов Д.А., 2008; Toblli J.E. et al., 2008). Существует точка зрения, что классические компоненты РАС могут способствовать развитию фиброза, в то время как альтернативные могут активироваться для поддержания нормального гомеостаза.

При заболеваниях печени изменение ее цитоархитектоники является результатом воспаления и фиброза. Эти изменения приводят к капилляризации синусоидов гепатоцитов, повышенному формированию экстрацеллюлярного матрикса и повышенной резистентности гепатоцитов. Все это затрудняет печеночный кровоток и приводит к портальной гипертензии. Расширение воротной вены вследствие повышенной резистентности гепатоцитов и оксидативный стресс приводят к высвобождению вазодилататоров, таких как оксид азота, которые запускают множество компенсаторных механизмов, имеющих значение для восстановления функционального объема крови. Триггером является задержка в организме натрия и воды, а также стимуляция симпатической нервной системы. Это приводит к возникновению асцита, периферических отеков, гепаторенального синдрома и гипердинамическому кровообращению, что типично для пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. РАС непосредственно вовлечена в этот процесс (Драпкина О.М., Тутнов Д.А., 2008; Lubel J.S. et al., 2008).

Таким образом, влияя на звенья РАС антагонистами классического пути или антагонистами альтернативного пути, можно достичь положительного терапевтического эффекта (Коваленко В.М. и соавт., 2007). Однако необходимо соблюдать равновесие между возможными благоприятными эффектами и потенциальными побочными эффектами такой терапии, поскольку активируются компенсаторные механизмы РАС, необходимые для поддержания адекватной циркуляции. Формирование данного подхода обусловлено ролью АТ в прогрессировании неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Установлено, что НАСГ, способствуя пролиферации миофибробластов, клеточной миграции, синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени (Драпкина О.М., Тутнов Д.А., 2008).

Считается, что звездчатые клетки печени играют ключевую роль в фиброгенезе в печени. Существуют данные, поддерживающие предположение о том, что АТ II запускает активацию и дифференцировку этих клеток в миофибробласты. Более того, АТ II способствует сокращению миофибробластов, их пролиферации, запускает высвобождение провоспалительных цитокинов, а также способствует накоплению экстрацеллюлярного матрикса. Несмотря на то что оба типа рецепторов к АТ II (АТ₁ и АТ₂₎ экспрессируются в печени, АТ₁-рецепторов намного больше, и поэтому считается, что именно они ответственны за все эффекты, опосредованные АТ II. Однако информации об исследованиях при заболеваниях печени немного. Возможно, это связано с необходимостью проведения множественных биопсий для гистологического подтверждения регрессирования фиброза. К тому же медленное прогрессирование фиброза при многих заболеваниях, таких как хронический гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени, достаточно затрудняют оценку положительного влияния антифибротической терапии (Casillas-Ramirez A. et al., 2008; Lubel J.S. et al., 2008; Toblli J.E. et al., 2008).

Цель нашего исследования — оценить эффективность применения блокаторов АТ-рецепторов у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ)  II стадии с сопутствующими хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП).

Объект и методы исследования

В условиях гастроэнтерологического отделения Областной клинической больницы города Харькова обследовано 87 пациентов с ГБ с сопутствующими ХДЗП, контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.

Диагноз ГБ устанавливали согласно критериям ВОЗ (1999), рекомендаций Международной классификации болезней 10-го пересмотра (1998), Украинского общества кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008), в соответствии с классификацией, утвержденной Европейским обществом по изучению артериальной гипертензии (Mancia G. et al., 2007) и Украинским обществом кардиологов. Диагноз хронического гепатита (ХГ) и цирроза печени (ЦП) устанавливали на основании рекомендаций Международной рабочей группы Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анжелес, 1999), унифицированной классификации болезней органов пищеварения НИИ гастроэнтерологии (Днепропетровск, 1998).

ГБ II стадии с ХДЗП отмечали в основном у лиц среднего возраста (49±1,4 года). Среди обследованных больных было 46 мужчин и 41 женщина. Длительность заболевания составила от 1 до 10 лет.

При обследовании лиц с ГБ были выявлены различные факторы риска, которые проявлялись отягощенной наследственностью (68% случаев), психоэмоциональными перегрузками (77%), недостаточной физической активностью (61%), повышенной массой тела (56%), повышенным потреблением поваренной соли (46%), чрезмерным употреблением алкоголя (33%) и кофе (17%).

Лечебные мероприятия у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с ХГ и субкомпенсированным ЦП заключались в сочетанном применении лекарственных препаратов, способствующих нормализации АД, восстановлению центральной и периферической гемодинамики, функционального состояния миокарда и печени, повышению защитных свойств и реактивности организма. При этом лечебные мероприятия проводились в 3 группах больных: 1-я (27 человек) — ГБ II стадии в сочетании с ХГ минимальной степени активности (ХГМА); 2-я (22 человека) — ГБ II стадии в сочетании с ХГ умеренной степени активности (ХГУА); 3-я (38 человек) — ГБ II стадии в сочетании с субкомпенсированным ЦП.

Медикаментозная терапия у больных всех 3 групп включала применение антагониста АТ II лозартана (препарат Лозартин производства Фармацевтической компании «Здоровье», Украина, Харьков) по 1 таблетке (50 мг) 1 раз в сутки (утром), тиотриазолина — по 2 таблетке (0,1 г) 2 раза в сутки. Кроме того, у больных 3-й группы дополнительно применяли мочегонные препараты (фуросемид или спиронолактон) и дезинтоксикационную терапию по показаниям. Курс лечения составлял 20–21 день. Основанием для применения указанных препаратов у наблюдаемых больных являлись их фармакологические свойства с многофакторным механизмом действия.

Результаты и их обсуждение

После проведенного лечения у больных всех 3 групп наблюдалось улучшение общего состояния с восстановлением изучаемых показателей. Однако степень восстановления исследуемых показателей у больных 3 групп была различной.

Таблица 1. Изменение показателей АД и ЧСС (M±m) у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с ХДЗП в динамике лечения

В табл. 1–3: *достоверно при сравнении соответствующих показателей в каждой группе (р<0,05).

Под влиянием проводимой терапии у участников исследования во всех группах отмечалась нормализация АД (табл. 1). При этом, показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД у наблюдаемых больных достоверно снижались и были <140 и <90 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений (ЧСС) была несколько <70 уд./мин при ГБ II стадии в сочетании с ХГ и незначительно >70 уд./мин при ГБ II стадии в сочетании с субкомпенсированным ЦП.

Использование назначенной терапии у лиц с ГБ II стадии в сочетании с ХДЗП оказывало положительное влияние на восстановление АД и улучшение общего самочувствия.

Положительный лечебный эффект у наблюдаемых больных проявлялся также снижением или исчезновением частоты показателей церебрального синдрома. Установлено выраженное снижение частоты отмечаемой головной боли.

Проводимая терапия у лиц с ГБ II стадии в сочетании с ХГМА и с ХГУА, способствовала также улучшению состояния липидного, углеводного обменов, холеретической стабильности и реологических свойств крови (табл. 2).

Таблица 2. Показатели липидного обмена (М±m) у пациентов ГБ II стадии в сочетании с ХДЗП в динамике лечения

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; ДХ — дезоксихолевая; ГХДХ — гликохенодезоксихолевая; ГДХ — гликодезоксихолевая; ТХ — таурохолевая; ГХ — гликохолевая.

При этом у больных 1-й и 2-й групп установлено достоверное снижение содержания общих липидов, общего и свободного холестерина (ХС), триглицеридов, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышение фосфолипидов (ФЛ) ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и тенденцию к восстановлению общих фосфолипидов, что свидетельствовало об уменьшении атерогенных проявлений. После проведенного лечения при ГБ II стадии в сочетании с ХГМА у 12 из 23 (52,2%) больных был установлен I тип гиперлипопротеинемии (ГЛП), у 7 (30,4%) — II тип (до лечения: I тип — 38,1% случаев; IIa тип — 38,1%; IIb тип — 23,8%; n=21). У лиц с ГБ II стадии в сочетании с ХГУА после проведенного лечения I тип ГЛП установлен у 7 (33,3%), IIa тип — у 10 (47,7%) и IIb тип — у 4 (19,0%) пациентов (n=21). Кроме того, наблюдалось достоверное восстановление содержания свободных, конъюгированных и общих желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови у больных обеих групп, что подтверждало гипотезу о снижении атерогенных факторов, улучшении липидного и холеретического обменов, энтерогепатической циркуляции ЖК и холеретической функции печени.

Наряду с этим, установлено положительное влияние проводимой терапии на восстановление липидного, холеретического обменов у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с субкомпенсированным ЦП (см. табл. 2), что проявлялось достоверным снижением содержания липидов, общего и свободного ХС, триглицеридов, ХС ЛПНП, свободных, конъюгированных и общих ЖК, повышением общих фосфолипидов, ФЛ ЛПНП, ХС ЛПВП в сыворотке крови.

После проведенного лечения у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с ЦП у 5 из 20 (25%) пациентов установлен I тип ГЛП, у 10 (50%) — IIa тип и у 5 (25%) пациентов — IIb тип (до лечения: I тип ГЛП —15,4% случаев, IIa тип — 26,9%; IIb тип — 34,6% и IV тип ГЛП — 23,1% случаев; n=26). Выявленные изменения липидного обмена могут указывать на выраженное уменьшение атерогенных проявлений, восстановление холеретической стабильности у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с ХДЗП.

Под влиянием проводимой терапии у лиц с ГБ II стадии в сочетании с ХДЗП установлено также восстановление функционального состояния печени, что проявлялось улучшением показателей белкового, пигментного и ферментного обменов.

При этом у больных 1-й группы после проведенного лечения наблюдалось достоверное снижение содержания общего белка, общего и связанного билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспарагинаминотрансферазы (АсАТ), гаммаглютамилтрансферазы (ГГТП), показателей тимоловой пробы, повышение альбуминов, тенденция к нормализации глобулинов, холинэстеразы, ЛДГ, щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови (табл. 3).

Ссылки

• 1. Драпкина О.М., Тутнов Д.А. (2008) Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с заболеваниями печени. Российские медицинские вести, 13(3): 43–48.
• 2. Коваленко В.М., Лутай М.І., Сіренко Ю.М. (ред.) (2007) Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування. Бізнес Поліграф, Київ, 128 с.
• 3. Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М. та ін.; Робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів (2008) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. 4-те вид., виправл. і допов. ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска», Київ, 55 с.
• 4. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. (2005) Артериальная гипертония в России: исследование «ПРОЛОГ» как способ доказательства возможностей современной терапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 1: 4–8.
• 5. Casillas-Ramirez A., Amine-Zaouali M., Massip-Salcedo M. et al. (2008) Inhibition of angiotensin II action protects rat steatotic livers against ischemia-reperfusion injury. Crit. Care Med., 36(4): 1256–1266.
• 6. Lubel J.S., Herath C.B., Burrell L.M., Angus P.W. (2008) Liver disease and the renin-angiotensin system: recent discoveries and clinical implications. J. Gastroenterol. Hepatol., 23(9): 1327–1338.
• 7. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 28(12): 1462–1536.
• 8. Shen X.Z., Xiao H.D., Li P. et al. (2008) New insights into the role of angiotensin-converting enzyme obtained from the analysis of genetically modified mice. J. Mol. Med., 86(6): 679–684.
• 9. Toblli J.E., Muñoz M.C., Cao G. et al. (2008) ACE inhibition and AT1 receptor blockade prevent fatty liver and fibrosis in obese Zucker rats. Obesity (Silver Spring), 16(4): 770–776.