Современные алгоритмы лечения больных лимфомой Ходжкина на поздних стадиях

Роль химиотерапии при распространенных стадиях ЛХ

До средины ХХ ст. пациенты с поздними стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) считались инкурабельными. Внедрение в лечебную практику V.T. DeVita и коллегами таких химиопрепаратов, как хлорметин, винкристин, прокарбазин и преднизолон (схема МОРР), которые зарекомендовали себя эффективными при лечении детской лейкемии, привело к позитивным результатам терапии приблизительно у 50% больных с поздними стадиями ЛХ (Aleman B.M. et al., 2003). Несмотря на прорыв в лечении, который произошел при использовании схемы МОРР, проблемными оставались такие вопросы, как невозможность полного излечения 50% больных, высокий уровень острой токсичности данной схемы, а также высокий риск развития вторичной лейкемии и вторичного бесплодия (DeVita V.T. et al., 1980).

В 1975 г. G. Bonadonna и коллеги представили схему ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) как опцию для лечения рецидива заболевания после первой линии терапии по схеме MOPP (Bonadonna G. et al., 1975). Выбор препаратов был обусловлен тем, что винбластин продемонстрировал высокую эффективность в качестве монорежима при ряде злокачественных новообразований, а также не обладал перекрестной резистентностью с другими цитостатиками, доксорубицин и блеомицин были известны как эффективные противоопухолевые препараты и обеспечивали позитивный ответ на лечение приблизительно у 50% больных, а дакарбазин был добавлен в схему как препарат, эффективный в монорежиме и имеющий синрегизм с доксорубицином (Bonadonna G. et al., 1975; Jones S.E. et al., 1983; Viviani S. et al., 1996).

Миланская группа проанализировала результаты лечения с использованием 3 курсов ABVD или MOPP с последующей лучевой терапией (ЛТ) расширенными полями и 3 дополнительных циклов полихимиотерапии (ПХТ) по той же схеме. Результаты этого анализа продемонстрировали значительное преимущество схемы ABVD над схемой MOPP — выживаемость, свободная от прогрессирования (freedom from progression — FFP) для ABVD составила 81% против 63% для MOPP (Glick J.H. et al., 1998; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующем проспективные мультицентровые исследования, которые сравнивали эффективность режимов МОРР, ABVD, их альтенирующие, последовательные или гибридные комбинации, показали, что их эффективность составляет около 80–90%. Однако выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure — FFTF), и общая выживаемость (overall survival — OS) при 5-летнем периоде наблюдения составляют только 65–70 и 75–85% соответственно (Canellos G.P. et al., 1992; Duggan D.B. et al., 2003).

В последующих масштабных мультицентровых исследованиях, начатых в США и Европе, сравнивали гибридную схему MOPP/ABV с альтернирующей схемой MOPP/ABVD и двумя последовательными курсами MOPP и ABVD. Согласно результатам этих исследований, получен ответ на вопрос, усиливает ли добавление МОРР эффективность схемы ABVD или только повышает ее токсичность. Авторы исследований пришли к выводу, что схема ABVD аналогична по эффективности схеме MOPP/ABV (хлорметин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин, блеоцин, винбластин), но при этом менее токсична, а все комбинации являются более эффективными, чем только схема MOPP. Более того, при лечении по схеме ABVD снижается токсичность, в том числе не наблюдается развития бесплодия и отмечается незначительное количество случаев возникновения острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома (ОМЛ/МДС) (Jones S.E. et al., 1983; Behar R.A. et al., 1993; Gobbi P.G. et al., 2005).

Внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), обеспечивающих быструю коррекцию нейтропении, привело к разработке новых, более интенсивных режимов терапии больных ЛХ.

Схема Stanford V, включающая 7 лекарственных препаратов (доксорубицин, винбластин, хлорметин, блеомицин, винкристин, этопозид и преднизолон), была создана как схема со сниженной токсичностью. Лечение по данной программе проводится еженедельно в течение 12 нед, затем выполняется консолидирующая ЛТ на зоны большой опухолевой массы («bulky»). В исследование II фазы были включены 142 пациента. Показатель 5-летней бессобытийной выживаемости (event free survival — EFS) в этом централизованном исследовании составил 89%, OS — 96% при медиане наблюдения 5,4 года (Horning S.J. et al., 2002).

При сравнении эффективности схем Stanford V, ABVD и MOPPEBVCAD (хлорметин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, эпирубицин, блеомицин, винбластин, ломустин, доксорубицин, виндезин) установлено, что показатели ответа на лечение и FFP при применении схемы Stanford V оказались хуже (76% против 89% против 94%; 73% против 85% против 94% соответственно). Схема MOPPEBVCAD оказалась наиболее миелотоксичной, что привело к снижению доз у значительного числа пациентов (Jones S.E. et al., 1983; Gobbi P.G. et al., 2005).

Манчестерская группа разработала сокращенную 11-недельную программу ПХТ VAPEC-B (винкристин, доксорубицин, преднизолон, этопозид, циклофосфамид, блеомицин). В рандомизированном исследовании сравнивали эффективность VAPEC-B и гибридной схемы ChlVPP/EVA (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон, этопозид, винкристин, доксорубицин) с последующей ЛТ на «bulky» или остаточные очаги при использовании обеих схем. Исследование остановлено досрочно в связи с трехкратным повышением частоты прогрессирования при применении схемы VAPEC-B. При медиане наблюдения 4,9 года FFP, EFS и ОS были значительно выше в группе больных, которые получали лечение ChlVPP/EVA, по сравнению с VAPEC-B (FFP — 82% против 62%; EFS — 78% против 58%; ОS — 89% против 79% соответственно).

В 1992 г. Немецкая группа по изучению ЛХ (GHSG — German Hodgkin Lymphoma Study Group) разработала схему BEACOPP с использованием таких же препаратов, как и в схеме COPP/ABVD (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон, блеомицин, винбластин, дакарбазин), с исключением винбластина, дакарбазина и добавлением этопозида и доксорубицина с целью повышения эффективности лечения с помощью двух модификаций: интенсификации дозы и частоты введения. В настоящее время существует 2 варианта схемы: BEACOPP базовый (циклофосфамид в дозе 650 мг/м² в 1-й день, доксорубицин — 25 мг/м² в 1-й день, этопозид — 100 мг/м² в 1–3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1–7-й день, преднизолон — 40 мг/м² в 1–14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день) и BEACOPP эскалированный (циклофосфамид в дозе 1250 мг/м² в 1-й день, доксорубицин — 35 мг/м² в 1-й день, этопозид — 200 мг/м² в 1–3-й день, прокарбазин — 100 мг/м² в 1–7-й день, преднизолон — 40 мг/м² в 1–14-й день, блеомицин — 10 мг/м² в 8-й день, винкристин — 1,4 мг/м² в 8-й день). Проведен анализ эффективности режимов базового BEACOPP, эскалированного BEACOPP и гибридного режима COPP/ABVD у пациентов с распространенными стадиями ЛХ. Курс ЛТ назначали всем пациентам при наличии опухоли больших размеров («bulky») в дозе 30 Гр или при наличии резидуальной опухолевой массы — в дозе 40 Гр после 8 курсов ПХТ. Консолидирующую ЛТ получали около ⅔ пациентов. После проведения заключительного анализа в июне 2001 г. в исследовании принимал участие 1201 пациент. После 5 лет наблюдения ученые выявили значительное преимущество по показателям EFS в пользу эскалированного BEACOPP (87%) по сравнению с базовым BEACOPP (76%) и COPP/ABVD (69%). Кроме этого, была определена также значительная разница в частоте случаев прогрессирования заболевания. Данный показатель был значительно ниже при использовании эскалированного BEACOPP (2%), чем базового BEACOPP (8%) и COPP/ABVD (12%) (р<0,001). Показатель OS для COPP/ABVD составлял 83%, для базового и эскалированного BEACOPP — 88 и 91% соответственно (Diehl V. et al., 2003).

Как и ожидалось, эскалированный BEACOPP ассоциировался с большей гематологической токсичностью, требующей большего количества трансфузий эритроцитов и тромбоцитов. Количество вторичных злокачественных новообразований, в том числе ОМЛ, связанных, скорее всего, с этопозидом, на фоне применения базового и эскалированного BEACOPP составляло 9 и 4 случаев соответственно, COPP/ABVD — 1. Тем не менее общая частота вторичных новообразований оказалась выше при применении COPP/ABVD (4,2%) по сравнению с эскалированным BEACOPP (3,4%). Показатель 5-летней смертности, включая все ранние и более поздние причины смерти, составлял 18,8% (49/260) для COPP/ABVD, 13% (61/469) — для базового BEACOPP и 8,6% (40/460) — для эскалированного BEACOPP (Diehl V. et al., 2003; Sieber M. et al., 2003).

Проведено аналогичное исследование, в котором в группу наблюдения включено 1186 пациентов, медиана наблюдения составила 7 лет. FFTF в группе, участники которой получали лечение по схеме COPP/ABVD, составила 67%, в группе базового и эскалированного BEACOPP — 75 и 85% соответственно. Частота неэффективности данной терапии равна 25; 12 и 4% соответственно. ОS равна 79; 84 и 90% для COPP/ABVD, базового и эскалированного BEACOPP соответственно. Таким образом, лечение по схемам BEACOPP оказалось эффективнее по сравнению с терапией по схеме COPP/ABVD для групп пациентов высокого риска. При этом наибольшее преимущество данных схем показано в группе пациентов с 4–7 факторами риска согласно Международной прогностической шкале (International Prognostic Score — IPS) (Hasenclever D. et al., 1996). IPS остается наиболее приемлемой международной шкалой факторов риска для распространенной стадии ЛХ, хотя продолжаются активные поиски новых биологических маркеров и маркеров генетической экспрессии для определения группы риска при распространенных стадиях ЛХ.

В другом исследовании GHSG HD12 пациентам проводили 8 курсов ПХТ по схеме эскалированного BEACOPP или 4 курса эскалированного BEACOPP и 4 курса базового BEACOPP. После окончания ПХТ участники исследования получали курс ЛТ в дозе 30 Гр на опухоль изначально больших размеров («bulky») или остаточные очаги, или же находились под наблюдением без последующей ЛТ. Спустя 30 мес наблюдения FFTF и ОS в обеих группах исследования составили 88 и 94% соответственно. Для группы пациентов, получающих 4 курса эскалированных BEACOPP + 4 курса базовых BEACOPP, FFTF и ОS составили 88 и 94% соответственно. В группе пациентов, получающих 8 эскалированных BEACOPP, аналогичные показатели были равны 90 и 96% соответственно. Статистически значимой разницы в токсичности не выявлено. Необходимо отметить, что на данный момент около 2500 пациентов с распространенными стадиями ЛХ получили лечение по схеме эскалированного BEACOPP. Медиана наблюдения составила 4–9 лет. Частота ОМЛ/МДС равна 0,9%, FFTF — 88%, ОS — >90% (Dann E.J. et al., 2007; Diehl V. et al., 2007).

Высокая токсичность эскалированного BEACOPP и риск развития ОМЛ/МДС способствовали разработке GHSG новой модификации схемы BEACOPP. Дозы и время введения препаратов были рассчитаны для достижения аналогичной эффективности при меньшей токсичности. В результате исследователи получили интенсифицированную во времени схему BEACOPP с 14-дневным интервалом, требующую применения Г-КСФ, названную BEACOPP-14 (Diehl V. et al., 2007).

Количество пациентов, получающих консолидирующую ЛТ, уменьшилось с 65% в HD9 до 35% в HD12. Теперь у пациентов после 6–8 курсов эскалированных BEACOPP или BEACOPP-14 рекомендуется проводить контрольное исследование с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), выполненной с 18F-ФДГ (ПЭТ с 18F-ФДГ), ЛТ проводится только на ПЭТ-позитивные очаги размерами >2,5 см. Таким образом, теперь облучение назначают <20% пациентов (Diehl V. et al., 2004; Diehl V. et al., 2007).

С 1997 по 2000 г. GHSG в мультицентровом пилотном исследовании анализировала эффективность и токсичность схемы BEACOPP-14 у 99 пациентов с ЛХ IIБ стадии и экстранодальными поражениями (23%), а также III–IV стадии (77%). При заключительном анализе в 2002 г. в исследовании проведена оценка 94 пациентов. 70% пациентов получили консолидирующую ЛТ, 7 пациентов с «bulky» не получали облучение. В результате лечения 88 (94%) пациентов достигли полной ремиссии, у 1 отмечалось прогрессирование заболевания. FFTF и ОS составили 90 и 97% после медианы наблюдения 34 мес. Показатели острой гематологической токсичности значительно не отличались от таковых после применения базового и эскалированного BEACOPP. У 75% пациентов отмечалась лейкопения III и IV степени, у 23% — тромбоцитопения и у 65% — анемия. В некоторых случаях необходимо было использование эритропоэтина и гемотрансфузий. Таким образом, лечение по схеме базового BEACOPP-14 является перспективным и может улучшить результаты терапии пациентов с распространенными стадиями ЛХ (Sieber M. et al., 2003).

Роль ЛТ при распространенных стадиях ЛХ

Во многих клинических исследованиях III фазы анализировалась роль консолидирующей ЛТ после завершения ПХТ. При этом полученные результаты несколько отличались друг от друга.

В исследовании GHSG сравнивали эффективность низкодозовой ЛТ на вовлеченные зоны против 2 курсов последующей консолидирующей ПХТ у 288 пациентов, находящихся в полной ремиссии после ПХТ по схеме COPP/ABVD. Значительной разницы в FFP и SО исследователи не выявили.

Аналогичное сравнение проводили в исследовании HD12 той же группы, где использовали потенциально более активную схему ПХТ — BEACOPP. Участники были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали 8 курсов эскалированного BEACOPP, 2-й — 4 курса эскалированного BEACOPP + 4 курса базового BEACOPP. Пациенты обеих групп далее либо получали ЛТ на «bulky» или остаточные очаги, либо находились под наблюдением без дальнейшего лечения. После медианы наблюдения >24 мес в группе больных, которые не получали ЛТ, FFTF составила 90%, а SО — 94% при такой же токсичности, как и в исследовании HD9, но с меньшей частотой ОМЛ/МДС (0,6%). Таким образом, авторами был сделан вывод о том, что ЛТ не улучшает эффективность лечения у больных ЛХ на поздних стадиях заболевания. Хотя 13% пациентов группы, участникам которой не проводили ЛТ, эксперты назначили ЛТ в дозе 30 Гр при минимальном ответе или остаточных очагах >1,5 см (Diehl V. et al., 2004).

В исследовании EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer — Европейская организация исследования и лечения рака) 20 884 участника с распространенной стадией ЛХ, достигнувшие полной ремиссии после 6–8 курсов МOPP/ABV (эмбихин, винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин, блеомицин, винбластин), были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали ЛТ (в дозе 24 Гр на вовлеченные лимфатические узлы и 16–24 Гр — на изначально вовлеченные экстранодальные области), 2-я группа по завершению ПХТ находилась под наблюдением без дальнейшего лечения. Пациенты, у которых был достигнут частичный ответ, после ПХТ получили 30 Гр на вовлеченные области и 18–24 Гр на экстранодальные зоны. Из 739 участников 172 получили ЛТ на вовлеченные области, 161 пациенту не проводили дальнейшее лечение и 227 больных с частичным ответом получили курс ЛТ. Через 5 лет EFS и SО составили 84 и 91% в группе без лечения, 79 и 87% — в группе ЛТ. Среди пациентов с частичным ответом после ПХТ уровень 5-летней EFS составил 79%, а OS — 87% (Fermé C. et al., 2000).

В еще незаконченном исследовании GHSG HD15 сравнивали 8 курсов эскалированного BEACOPP и 8 курсов BEACOPP-14 у пациентов с распространенными стадиями ЛХ. В данном исследовании ЛТ проводится на ПЭТ-позитивные остаточные очаги.

Согласно недавно опубликованным EORTC данным, после достижения полной ремиссии в результате 8 курсов эффективной ПХТ для пациентов с распространенной стадией ЛХ преимуществ дополнительной ЛТ не выявлено. 80% всех вторичных ОМЛ/МДС наблюдались после ЛТ. Тем не менее для больных с частичной ремиссией дополнительное облучение обеспечивает такие же хорошие результаты, как и у пациентов после полной ремиссии.

Более того, при анализе данных начавших лечение пациентов в исследовании HD12 показано, что после 8 курсов ПХТ разницы в результатах лечения с добавлением ЛТ и без нее нет (Diehl V. et al., 2004).

Бесспорно, может быть группа риска, нуждающаяся в ЛТ для элиминации оставшихся опухолевых клеток. Ответ на этот вопрос будет получен в исследовании HD15, где ЛТ проводили только ПЭТ-позитивным пациентам.

Таким образом, консолидирующую ЛТ следует назначать только пациентам, достигшим частичной ремиссии после 8 курсов антрациклинсодержащих схем ПХТ (например ABVD) или у которых отмечался минимальный ответ (<70%) с остаточными зонами поражения. Используя новые схемы ПХТ, интенсифицированные в дозах или во времени для лечения больных с распространенными стадиями ЛХ, консолидирующую ЛТ на остаточные очаги >2,5 см необходимо проводить менее чем у 20% пациентов. ПЭТ-сканирование помогает в дифференциальной диагностике между рубцовой тканью и активной опухолевой тканью при остаточном заболевании.

В рекомендациях ESMO (European Society for Medical Oncology — Европейское общество медицинской онкологии) на данный момент нет единого стандарта лечения распространенных стадий ЛХ. Схемы ABVD и MOPP/ABVD приводят к излечению только в 50–60%. Несмотря на это, лечение при ЛХ распространенных стадий во многих странах проводят по схеме ABVD. GHST стандартом лечения для пациентов в возрасте младше 60 лет считает 8 курсов ПХТ по схеме эскалированного ВЕАСОРР. Пациентам старше 60 лет в связи с высокой токсичностью такого лечения рекомендуется назначать 6–8 курсов по схеме ABVD. Последующая ЛТ на опухоль «bulky» или на остаточные очаги >2,5 см после лечения не рекомендуется. Но, независимо от результатов клинических исследований, большие ПЭТ-позитивные очаги после ПХТ необходимо облучать (Proctor S.J. et al., 2002; Diehl V. et al., 2007).

Американские стандарты лечения NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальное общество всесторонних исследований рака) при распространенных стадиях ЛХ рекомендуют проведение курсового лечения по схеме ABVD, Stanford V или эскалированного ВЕАСОРР (Aversa S.M. et al., 2004).

При выборе опции с использованием курсов ABVD рекомендуется после завершения 4 курсов терапии выполнять совмещенную ПЭТ и компьютерную томографию (ПЭТ-КТ). В случае достижения полной ремиссии, подтвержденной данным методом исследования, проводится дополнительно 2 курса лечения по той же схеме, после чего пациент находится под наблюдением или же получает ЛТ на вовлеченные зоны (особенно, если исходно у пациента были очаги большой опухолевой массы) (Horning S.J. et al., 1997; Sieber M. et al., 2002). При достижении после 4 курсов терапии частичной ремиссии рекомендуется проведение дополнительно двух курсов лечения по той же схеме и по их завершению — повторно ПЭТ-КТ-исследование. Если результаты второго ПЭТ-исследования негативны, больной получает либо ЛТ на вовлеченные зоны при условии, что у него инициально были очаги большой опухолевой массы, или же два дополнительных курса ПХТ по той же схеме (суммарно до 8 курсов), либо находится под наблюдением. Если результаты ПЭТ-ис-следования позитивны, то пациенту либо выполняется повторная биопсия очага поражения и при подтверждении диагноза он рассматривается как кандидат для выполнения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток, либо назначается ЛТ на очаги поражения. В случае появления признаков прогрессирования заболевания после 4 инициальных курсов лечения больному рекомендуется проведение повторной биопсии очага поражения и при подтверждении диагноза он рассматривается как кандидат для выполнения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток (Diehl V. et al., 2003; Diehl V. et al., 2007).

В случае использования схемы Stanford V рекомендуется проведение 3 курсов терапии в течение 12 нед, после чего проводится оценка ответа опухоли на лечение. При появлении признаков прогрессирования заболевания пациенту рекомендуется проведение повторной биопсии очага поражения и при подтверждении диагноза он рассматривается как кандидат для выполнения высокодозовой ПХТ и трансплантации стволовых клеток (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003; Dann E.J. et al., 2007).

При использовании схемы эскалированного ВЕАСОРР (данная опция настоятельно рекомендуется, если у больного имеется ≥4 факторов риска) следует проводить промежуточное стадирование после завершения 4 курсов лечения. При условии достижения полной подтвержденной ПЭТ-КТ ремиссии рекомендуется проведение еще 4 курсов базового ВЕАСОРР и облучение очагов, изначальные размеры которых превышали 5 см. При достижении частичной ПЭТ-КТ-ремиссии необходимо проведение еще 4 курсов эскалированного ВЕАСОРР и повторное ПЭТ. Для ПЭТ-негативных пациентов рекомендована ЛТ на очаги, размеры которых изначально превышали 5 см. Для ПЭТ-позитивных случаев рекомендуется проведение повторной биопсии с дальнейшей высокодозовой ПХТ и аутологичной трансплантацией стволовых клеток или ЛТ на ПЭТ-позитивные очаги, или облучение очагов, изначальные размеры которых >5 см, и резидуальных ПЭТ-по- зитивных очагов (Proctor S.J. et al., 2002; Federico M. et al., 2003).

Перспективные направления исследований в области лечения больных поздних стадий ЛХ

Целью любой современной стратегии лечения пациентов с распространенными стадиями ЛХ является вероятность излечения ≥85% при минимальной ранней и отсроченной токсичности, которая все еще остается высокой. Разработаны две одобренные и внедренные на международном уровне стратегии, которые на сегодня проверяются в еще неоконченных или планируемых клинических исследованиях: оценка риска по международному прогностическому индексу и оценка ответа опухоли на лечение с использованием ПЭТ с 18F-ФДГ для определения раннего ответа как надежный показатель прогноза достижения ремиссии по завершению терапии и дальнейшего течения заболевания.

GHSG планирует начать исследование HD18, которое будет собой представлять 6-е поколение клинических испытаний по ЛХ за последние 30 лет. В данном исследовании планируется адаптация интенсивности ПХТ после 2 проведенных эскалированных BEACOPP с целью снижения токсичности терапии. При наличии ПЭТ-позитивных очагов у пациента предполагается продолжение эскалированных BEACOPP до 4–6 курсов, при отсутствии таковых пациентам проводится еще 2 эскалированных BEACOPP без дальнейшего облучения, но с повторной оценкой ответа опухоли с использованием ПЭТ-сканирования.

В проводимом в настоящее время группой EORTC международном исследовании сравнивается эффективность 8 курсов ABVD против 4 эскалированных BEACOPP + 4 базовых BEACOPP в лечении пациентов с распространенной стадией ЛХ. Окончательные результаты еще не получены, ожидается, что по завершению исследования можно будет оценить токсичность, эффективность и преимущества какой-либо из схем.

Адрес для переписки:
Крячок Ирина Анатольевна
03022, Киев, ул. Ломоносова 33/43
Национальный институт рака

Ссылки

• 1. Aversa S.M., Salvagno L., Soraru M. et al. (2004) Stanford V regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease. Acta Haematol., 112(3): 141–147.
• 2. Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tirelli U. et al. (2003) Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 348(24): 2396–2406.
• 3. Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. (1975) Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer, 36(1): 252–259.
• 4. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T. (1993) Hodgkin’s disease with bulky mediastinal involvement: effective management with combined modality therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 25(5): 771–776.
• 5. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. (1992) Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med., 327(21): 1478–1484.
• 6. Dann E.J., Bar-Shalom R., Tamir A. et al. (2007) Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood, 109(3): 905–909.
• 7. DeVita V.T. Jr, Simon R.M., Hubbard S.M. et al. (1980) Curability of advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP-treated patients at the National Cancer Institute. Ann. Intern. Med., 92(5): 587–595.
• 8. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al.; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. (2003) Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 348(24): 2386–2395.
• 9. Diehl V., Franklin J., Pfistner B., Engert A.; German Hodgkin Study Group. (2007) Ten-year results of a German Hodgkin Study Group randomized trial of standard and increased dose BEACOPP chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma (HD9). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts), 25(18S): LBA8015.
• 10. Diehl V., Brilliant C., Franklin J. et al. (2004) BEACOPP Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease: results of further analyses of the HD9- and HD12-trials of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood, 104: 307a.
• 11. Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson J.L. et al. (2003) Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: report of an intergroup trial. J. Clin. Oncol., 21(4): 607–614.
• 12. Federico M., Bellei M., Brice P. et al.; EBMT/GISL/ANZLG/SFGM/GELA Intergroup HD01 Trial. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin’s lymphoma responding to front-line therapy. J. Clin. Oncol., 21(12): 2320–2325.
• 13. Fermé C, Eghbali H, Hagenbeek A. (2000) MOPP/ABV (M/A) hybrid irradiation in unfavorable supradiaphragmatic clinical stages I–II HD: comparison or three treatment modalities, preliminary results of the EORTC-GELA H8-U randomized trial in 995 patients. Blood; 96: 576a (Abstr. 2473).
• 14. Glick J.H., Young M.L., Harrington D. et al. (1998) MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J. Clin. Oncol., 16(1): 19–26.
• 15. Gobbi P.G., Levis A., Chisesi T. et al. (2005) ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J. Clin. Oncol., 23(36): 9198–9207.
• 16. Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. (1996) Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin’s disease. German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann. Oncol., 7 (Suppl 4): 95–98.
• 17. Horning S.J., Hoppe R.T., Mason J. et al. (1997) Stanford-Kaiser Permanente G1 study for clinical stage I to IIA Hodgkin’s disease: subtotal lymphoid irradiation versus vinblastine, methotrexate, and bleomycin chemotherapy and regional irradiation. J. Clin. Oncol., 15(5): 1736–1744.
• 18. Horning S.J., Hoppe R.T., Breslin S. et al. (2002) Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: mature results of a prospective clinical trial. J. Clin. Oncol., 20(3): 630–637.
• 19. Jones S.E., Haut A., Weick J.K. et al. (1983) Comparison of adriamycin-containing chemotherapy (MOP-BAP) with MOPP-Bleomycin in the management of advanced Hodgkin’s disease. A Southwest Oncology Group Study. Cancer, 51(8): 1339–1347.
• 20. Proctor S.J., Mackie M., Dawson A. et al. (2002) A population-based study of intensive multi-agent chemotherapy with or without autotransplant for the highest risk Hodgkin’s disease patients identified by the Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) prognostic index. A Scotland and Newcastle Lymphoma Group study (SNLG HD III). Eur. J. Cancer, 38(6): 795–806.
• 21. Sieber M., Franklin J., Tesch H. et al. (2002) Two cycles of ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease: results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) trial HD7. Blood, 100: 341a.
• 22. Sieber M., Bredenfeld H., Josting A. et al. (2003) 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol., 21(9): 1734–1739.
• 23. Viviani S., Bonadonna G., Santoro A. et al. (1996) Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin’s disease: ten-year results. J. Clin. Oncol., 14(5): 1421–1430.