Есенціальні фосфоліпіди: реалії та перспективи застосування

Ураження печінки — досить поширена патологія, що займає істотне місце в структурі захворюваності населення розвинених країн. За даними ВООЗ у світі понад 2 млрд людей страждають на захворювання печінки, а їхня кількість в 100 разів перевищує поширеність інфекції вірусом імунодефіциту людини. Смертність пацієнтів з цією патологією за останні 20 років зросла вдвічі.

Водночас, якщо приблизна кількість осіб, які страждають від захворювань печінки, асоційованих з гепатотропними вірусами, визначена за даними епідеміологічних досліджень, то поширеність захворювань печінки невірусної етіології, зумовлених прийомом етанолу в токсичних дозах, метаболічними порушеннями або розвитком гепатотоксичності, пов’язаної з негативним впливом лікарських препаратів, залишається неуточненою.

Особливо слід відзначити зростання в структурі захворюваності поєднаної патології. Поліморбідність стала характерною ознакою, що змінила якість життя людей не лише похилого, але й найбільш активного середнього віку. Це призвело до необхідності щоденного прийому значної кількості лікарських засобів і підвищило ризик виникнення гепатотоксичності. Таким чином, ефективна профілактика та лікування хронічних захворювань печінки є однією з актуальних проблем сучасної медицини.

Минуле століття було ознаменоване створенням лікарських засобів, що впливають безпосередньо на причинні фактори захворювань. Проте ще не настав час списувати з рахунків препарати, що впливають на механізми розвитку патологічного процесу.

Серед них виділяють так звані гепатопротектори — речовини, що зумовлюють вибірковий вплив на печінку, спрямований на відновлення метаболізму печінкових клітин, підвищення стійкості до пошкоджувальних впливів екзогенних або ендогенних чинників, стимуляцію репаративних і регенераційних процесів в органі (Буеверов А.О., 2001; Никитин И.Г., 2007).

Пам’ятаючи про те, що при всіх захворюваннях печінки пошкоджуються мембранні структури, патогенетично обґрунтованим є застосування засобів, які сприяють відновній і регенеративній дії на структуру і функції клітинних мембран, що гальмують деструкцію клітин. Такою спрямованістю дії володіють фосфоліпідні препарати.

Фосфоліпіди (ФЛ або фосфогліцериди) належать до класу високоспеціалізованих ліпідів і становлять складні ефіри гліцерофосфорної кислоти. ФЛ також називають есенціальними, що відображає їх значення для організму як незамінних факторів росту і розвитку, необхідних для функціонування всіх клітин без винятку. ФЛ поділяють на фосфогліцериди, сфінгофосфатиди, фосфоінозити. Хімічна структура ФЛ містить спирт гліцерин у фосфогліцеридах, шестиатомний циклічний спирт інозит в інозитфосфатидах і ненасичений аміноспирт сфінгозин у сфінгофосфатидах.

Ряд жирних кислот у ФЛ представлений насиченими жирними кислотами: пальмітиновою, стеариновою та ін., ненасиченими: олеїновою, лінолевою, ліноленовою, арахідоновою. Ненасичені (есенціальні) жирні кислоти надходять в організм тільки з їжею, не синтезуються в організмі людини і тварин. Водночас відомо, що хоча ФЛ і містяться у досить великій кількості в деяких продуктах харчування (яйцях, печінці, м’ясі, насінні соняшнику, кукурудзи, соєвих бобах та ін.), вони не можуть вважатися харчовими джерелами ФЛ, які могли б застосовуватися з лікувальною метою, оскільки містять інші компоненти (холестерин, масла, ефіри тощо) (Ушкалова Е.А., 2003). ФЛ, що містять есенціальні жирні кислоти, називають есенціальними фосфоліпідами (ЕФ). Біосинтез ЕФ відбувається головним чином у ендоплазматичному ретикулумі клітин.

Більшість ФЛ містить у своїй основі фосфорні ефіри гліцерину: фосфатидилхолін (лецитин), фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін (кефалін), фосфатидилінозит, кардіоліпін, лізофосфатидилхолін (лізолецитин). Аміновмісні ФЛ — фосфатидилетаноламін і фосфатидилсерин також становлять значну (32–43%) частку всіх ФЛ мембран клітин.

Фосфатидилінозитоли утворюються у тварин. В організмі тварин вони містяться в значній кількості в мозку, печінці, легенях. Кардіоліпіни — найважливіші представники групи фосфатидилгліцеринів, входять до складу мембран мітохондрій. ФЛ регулюють проникність оболонки клітини для іонів, підтримують процеси окиснення і фосфорилювання в клітині та безпосередньо в мітохондріях. Сфінгомієліни виявлені в складі ліпідів крові, тканини мозку, нирок, печінки, селезінки.

Загальна роль ліпідів у метаболізмі визначається перш за все тим, що вони є енергетичним матеріалом і складовою частиною клітинних мембран. Вміст ліпідів, що беруть участь в утворенні мембран і структурних компонентів клітини, є відносно стабільним. Їх називають протоплазматичними. Резервні ліпіди — це відносно мобільні ліпіди жирових депо. Їх вміст залежно від характеру харчування змінюється.

Резервні ліпіди мають такі функції:

● механічну — фіксують анатомічне положення внутрішніх органів;

● енергетичну;

● терморегуляційну, яка полягає в обмеженні тепловтрат і нагріванні за рахунок підшкірно-жирових клітин.

З усіх функцій, які виконуються ФЛ в організмі, головною є формування подвійного ліпідного шару в мембранах клітин. Біологічні мембрани — це основа, на якій відбуваються найважливіші процеси життєдіяльності. Порушення функціонування біомембран може бути не тільки причиною, але й наслідком розвитку патологічних процесів (Бородин Е.А. и соавт., 1985).

Відповідно до загальноприйнятої на сьогодні рідинно-мозаїчної моделі, структура біомембран являє собою рідкокристалічний бімолекулярний шар ліпідів з гідрофобними групами зовні й гідрофільними з внутрішнього боку, в якому вільно рухаються периферичні та інтегральні білки. Подвійний шар мембранних ліпідів стабілізується молекулами холестерину, протеїнами та гліколіпідами.

Відомо, що роль ліпідного компоненту в системі полягає у створенні певного гідрофобного матриксу для ферментів, а рідкий стан власне мембрани надає їй динамічності. Якщо фермент позбавити ліпідної фази, він стає нестабільним, агрегує і швидко втрачає активність, що залежить значною мірою від фізико-хімічного стану саме ліпідної фази мембрани. Таким чином, в’язкість ліпідного бімолекулярного шару і склад ліпідів — ось найважливіші фактори, від яких залежить активність ферментів, вбудованих у мембрани. Мембрани клітин пов’язані з різними ензимними системами — аденілатциклазою (клітинна мембрана), цитохромоксидазою (мітохондріальна мембрана), а також тригліцеридліпазою, ліпопротеїнліпазою, холестеролацилтрансферазою.

В роботах, присвячених вивченню молекулярної топографії ФЛ в мембранах, показано, що холіновмісні ФЛ локалізуються на зовнішньому, опуклому боці мембрани, а аміновмісні ФЛ — на внутрішньому боці бі-шару. Це розташування сприяє утворенню та підтриманню вигинів, формує градієнт гнучкості мембрани. ФЛ складають основний «каркас» біологічних мембран, тому від того, які ФЛ входять до мембрани і як вони розташовані один щодо одного, багато в чому залежать властивості мембран. Ступінь рухливості жирно-кислотних ланцюгів ФЛ визначає термін «рідинність» ФЛ. Ці фізичні параметри відіграють дуже важливу роль, оскільки вони складають молекулярну основу функціонування мембран і ліпопротеїнів, тому спричиняють вплив на механізми виникнення або розвитку ряду патологічних станів. Зі зниженням «рідинності» (тобто збільшенням мікров’язкості) мембран виникають перешкоди для перебігу деяких стадій ферментативних реакцій — утруднюється дифузія субстратів і продуктів у більш в’язкій фазі, гальмується рух речовин як вздовж поверхні мембрани («латеральна» дифузія), так і між зовнішнім і внутрішнім шарами мембрани (дифузія «фліп-флоп»). Фосфоліпідний склад мембрани визначає її функціональну активність (Добрынина О.В. и соавт., 1991).

Існує кілька можливих біохімічних механізмів впливу ФЛ на клітини організму:

● видалення надлишкового холестерину з клітинних мембран (Miettinen M. et al., 1972; Cooper R.A. et al., 1975; Cooper R.A., 1978);

● обмін з більш «тугоплавкими» мембранними ліпідами (Wirtz K.W., Zilversmit D.B., 1969);

● заміна пошкоджених, наприклад окиснених, ліпідів (Bakardjieva A. et al., 1979);

● відновлення механічних пошкоджень мембран клітин (Quinn P.J. et al., 1980);

● витіснення з мембран токсичних речовин (Fruchart A. et al., 1977);

● участь у транспортуванні по кров’яному руслу жирів, холестерину і жиророзчинних вітамінів (Межевитинова Е.А., 2001);

● участь у ролі готових «будівельних блоків» мембран клітин, що діляться і ростуть;

● як антиоксидант (Абрамченко В.В., 2001);

● як джерело біологічно активних речовин (фосфору, холіну, поліненасичених жирних кислот), що беруть участь у механізмі ліпідного та вуглеводного обміну (Мозгов И.Е., 1979; David J.C., 1996);

● антифібротичний: перешкоджають розвитку фіброзу, а також сприяють його регресії шляхом пригнічення активності колагеназ і трансформації інших клітин в колагенпродукуючі;

● протизапальний: зменшення синтезу прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-1β).

Всі вищезазначені біохімічні механізми корекції ліпідного балансу реалізуються як окремо, так і комплексно, викликаючи відносно повільні, але такі, що стійко накопичуються, позитивні зрушення в різних органах та системах організму.

Основні напрямки медикаментозної терапії при патології печінки — зниження накопичення вільних жирних кислот в печінці, відновлення ушкоджень в мембрані гепатоцитів, захист органел клітини, зменшення «оксидантного» стресу, зменшення фіброзу. Грамотний підбір фармакопрепарату передбачає його вплив на ланки патогенезу захворювання. Це означає, що препарати мають відповідати певним вимогам, а саме — мати пряму цитопротекторну дію, нормалізувати структуру і функцію мембран печінкових клітин і внутрішньоклітинних органел, сприяти нормалізації ліпідного обміну. Цим вимогам відповідають гепатопротектори, що містять як основну діючу речовину ЕФ.

Показання для призначення ЕФ — жирова дистрофія печінки, гепатити (у тому числі вірусного генезу), цирози печінки, токсичні ураження гепатобіліарного тракту (алкогольні, наркотичні, медикаментозні, радіаційні) та ураження печінки при різних метаболічних порушення організму, псоріаз (Подымова С.Д., 2001). Особливу увагу слід також приділити наявності факторів, що сприяють прогресуванню патологічних процесів в печінці:

● інсулінорезистентність — основний незалежний чинник ризику розвитку фіброзу;

● вік >45 років; індекс маси тіла >30 кг/м2;

● співвідношення аспартатамінотрансферази/аланінамінотрансферази >1;

● персистенція вірусу гепатиту С.

Використання ЕФ слід розпочинати якомога раніше, при перших же клінічних проявах захворювання, зміні лабораторних критеріїв і/або при появі перших ультразвукових ознак, поєднаних з анамнестичними і суб’єктивними даними. Крім того, необхідно щомісяця оцінювати ефективність проведеної гепатопротекторної терапії за такими критеріями: інтенсивність тяжкості у правому підребер’ї, вираженість астенії; рівня ферментів, ліпідів та протеїнів у крові; ультразвукові ознаки.

В останні роки значно розширилися показання до застосування ЕФ. Це стосується можливості їх застосування при лікуванні токсикозу вагітних, а також як додаткового компоненту в лікуванні псоріазу (Резникова М.М., 1998).

При цілому ряді захворювань ЕФ застосовують для нормалізації обмінних процесів. Так, вони є компонентами базисної терапії при радіаційному синдромі, лікуванні отруєнь та інтоксикацій, зокрема наркотичними агентами (Szirmai E. et al., 1968; Rivera-Penera T. et al., 1997).

Дослідження останніх років продемонстрували позитивний ефект ЕФ, спрямований на корекцію жирового обміну і окиснення ліпопротеїнів низької щільності. Зокрема, в клінічних дослідженнях отримані позитивні результати застосування ЕФ для зниження рівня гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії у хворих на цукровий діабет (Гундерманн К., Кундирович М., 1994; Алмазов В.А. и соавт., 1998).

Обнадійливі результати отримано при застосуванні ЕФ у пацієнтів з ішемічною хворобою серця на тлі інсулінозалежного цукрового діабету, а також у пацієнтів з ішемічною хворобою серця при нескоригованій дієті (Klimov A.N. et al., 1995). Такі властивості ЕФ дозволяють розглядати їх не тільки як гепатопротектор, а й як засіб з антисклеротичною дією. Це може мати важливе практичне значення у пацієнтів кардіологічного профілю.

Серед наявних на вітчизняному ринку лікарських препаратів, що містять ЕФ, заслуговує на увагу Есслівер Форте, який широко застосовується як базисний препарат при терапії патології печінки різного генезу.

До складу препарату Есслівер Форте входять 300 мг есенціальних фосфоліпідів, а також комплекс вітамінів: тіаміну мононітрату 6 мг, рибофлавіну 6 мг, піридоксину гідрохлориду 6 мг, ціанокобаламіну 6 мкг, нікотинаміду 30 мг, токоферолу ацетату 6 мг.

Доведено, що для нормального функціонування мембран клітин необхідні різні ФЛ, які здатні за певних умов сприяти переходу ліпопротеїнів з одного класу в інший. Тому наявний в цьому комплексному препараті фосфоліпідний склад (фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол) можна вважати доцільним (Сергеева С.А., Озерова И.Н., 2001).

Крім того відомо, що при будь-якому пошкодженні печінкової паренхіми розвивається дефіцит вітамінів, який перешкоджає нормальному здійсненню печінкою її найважливіших функцій: детоксикуючої та антиоксидантної. Оскільки вітаміни, що входять до складу комплексного препарату Есслівер Форте, є кофакторами основних біохімічних реакцій, які відбуваються в печінці (переамінування, декарбоксилювання, окиснення), включення їх до складу цього лікарського засобу є його додатковою перевагою:

● Вітамін В1 — захищає мембрани клітин від токсичного впливу продуктів перекисного окиснення, тобто виступає у ролі антиоксиданта й імуностимулятора;

● Вітамін В2 — учасник процесів регуляції вищої нервової діяльності;

● Вітамін В6 — служить коферментом для амінокислотних декарбоксилаз і трансаміназ, що регулюють білковий обмін;

● Вітамін В12 — забезпечує утворення ферменту, необхідного для продукції ліпопротеїнів у мієлінових тканинах;

● Вітамін Е — потужний природний антиоксидант, що захищає поліненасичені жирні кислоти і ліпіди клітинних мембран від перекисного окиснення і ушкодження вільними радикалами. Може виконувати структурну функцію, взаємодіючи з ФЛ біологічних мембран.

Клінічна ефективність препарату Есслівер Форте підтверджена численними дослідженнями.

Так, зокрема, Е.В. Агарковою було вивчено вплив препарату Есслівер Форте на ліпідний спектр і систему глутатіону у пацієнтів з хронічним некалькульозним холециститом (ХНХ) та постхолецистектомічним синдромом (ПХЕС). В результаті виявлене значне зниження рівнів холестерину та ліпопротеїнів низької і дуже низької щільності в сироватці крові, рівня відновленого глутатіону та активності глутатіонредуктази в плазмі крові та збільшення їх в еритроцитах: при ХНХ — вмісту відновленого глутатіону та активності глутатіонпероксидази, при ПХЕС — концентрації відновленого глутатіону. Зазначені факти свідчать, ймовірно, про зниження проникності мембран і підвищення активності системи антиоксидативного захисту організму. Після лікування препаратом Есслівер Форте у пацієнтів із ХНХ зріс об’ємний кровотік у ворітній вені. Побічні реакції при прийомі препарату не відзначалися (Агаркова Е.В., 2008).

Вивчення ефективності та безпеки застосування препарату Есслівер Форте в терапії неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) проведене в Центральному науково-дослідному інституті гастроентерології, Москва (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007). На підставі отриманих даних авторами зроблено висновок про такі ефекти терапії неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) препаратом Есслівер Форте:

● регресування астенічного і диспептичного синдромів у переважної більшості пацієнтів;

● достовірне зниження вираженості цитолітичного синдрому;

● наявність тенденції до зниження тригліцеридемії;

● відсутність побічних дій препарату протягом всього курсу лікування, що свідчить про ефективність та безпеку препарату Есслівер Форте в лікуванні НАЖХП.

Препарат знижує клініко-біохімічну активність захворювання, покращує якість життя пацієнтів, характеризується хорошою переносимістю, безпекою в застосуванні й може бути рекомендований для лікування НАЖХП. Крім того, Есслівер Форте можна застосовувати у складі комплексної терапії НАСГ.

Досвід застосування препарату Есслівер Форте для корекції побічних ефектів протитуберкульозної терапії отримано А.О. Черновим (Автозаводський протитуберкульозний диспансер, Нижній Новгород). Аналіз отриманих даних дозволив автору зробити висновки про те, що застосування препарату Есслівер Форте у пацієнтів з легеневим туберкульозом, які отримують масивну антибактеріальну терапію, дозволяє:

● значно зменшити кількість і вираженість гепатотоксичних реакцій;

● уникнути ситуацій, які потребують тимчасового припинення поліхіміотерапії, що скорочує терміни лікування і запобігає розвитку полірезистентності мікобактерій туберкульозу;

● зберегти у схемі лікування один з найбільш ефективних препаратів (рифампіцин), завдяки чому досягти кращих результатів протитуберкульозної терапії (Чернов А.О., 2003).

Спосіб застосування препарату: щодня по 2 капсули 2–3 рази на добу під час прийому їжі, ковтаючи цілими з достатньою кількістю води. Тривалість лікування становить не менше 3 міс. За необхідності термін лікування продовжується або курс лікування повторюється.

Есслівер Форте має виражений профіль безпеки. Він добре переноситься хворими і навіть при тривалому прийомі рідко викликає побічні ефекти. Це зумовлено насамперед подібністю ЕФ до ФЛ організму. Безпека при тривалому прийомі, хороша переносимість і ефективність дозволяють відносити ЕФ до препаратів першої лінії для цих пацієнток.

Протипоказанням до застосування може бути підвищена чутливість до компонентів препарату (Lata J. et al., 2001). У виняткових випадках можливі легкі неприємні відчуття в епігастральній ділянці, послаблення випорожнень.

ЕФ обґрунтовано завоювали визнання у медичній практиці. Їх клінічне значення, незважаючи на тривале застосування, не зменшується, а навпаки, постійно зростає і коло показань до використання ЕФ постійно розширюється.

Посилання

• 1. Абрамченко В.В. (2001) Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. ДЕАН, Санкт-Петербург, 400 с.
• 2. Агаркова Е.В. (2008) Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны. РМЖ, 10(2): 68–71.
• 3. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. (1998) Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Кардиология, 1: 25–27.
• 4. Бородин Е.А., Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. (1985) Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран. Вест. АМН СССР, 3: 84–90.
• 5. Буеверов А.О. (2001) Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. РМЖ, 3 (1): 16–18.
• 6. Гундерманн К., Кундирович М. (1994) Применение «эссенциальных» фосфолипидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов. Пробл. эндокринол., 40(3): 59–62.
• 7. Добрынина О.В., Мигулина В.Л., Шатинина С.З., Капитанов А.Б. (1991) Репарация митохондриальных мембран гепатоцитов с помощью фосфатидилхолиновых липосом. Бюлл. эксперим. биол. и мед., 8: 135–136.
• 8. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. (2007) Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов. Consilium medicum, 9(7): 27–32.
• 9. Межевитинова Е.А. (2001) Прогестагены в контрацепции. Гинекология, 3(2): 23–26.
• 10. Мозгов И.Е. (1979) Фармакология. Колос, Москва, 416 с.
• 11. Никитин И.Г. (2007) Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека, 13: 14–18.
• 12. Подымова С.Д. (2001) Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. Consilium medicum, 3(3): 3–5.
• 13. Резникова М.М. (1998) Лечение эритродермий. РМЖ, 6: 6.
• 14. Сергеева С.А., Озерова И.Н. (2001) Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов Эссенциале форте и Эссливер форте. Фармация, 3: 32–33.
• 15. Ушкалова Е.А. (2003) Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека, 10(73): 10–15.
• 16. Чернов А.О. (2003) Опыт применения гепатопротектора «Эссливер форте» для коррекции побочных эффектов противотуберкулезной терапии. РМЖ, 11(22): 1238.
• 17. Bakardjieva A., Galla H.J., Helmreich E.J. (1979) Modulation of the beta-receptor adenylate cyclase interactions in cultured Chang liver cells by phospholipid enrichment. Biochemistry, 18(14): 3016–3023.
• 18. Cooper R.A. (1978) Influence of increased membrane cholesterol on membrane fluidity and cell function in human red blood cells. J. Supramol. Struct., 8(4): 413–430.
• 19. Cooper R.A., Arner E.C., Wiley J.S., Shattil S.J. (1975) Modification of red cell membrane structure by cholesterol-rich lipid dispersions. A model for the primary spur cell defect. J. Clin. Invest., 55(1): 115–126.
• 20. David J.C., Steven H.Z., Amand J.J. (1996) Lecithin and choline Research Update on Health and Nutrition. Copyright 1996 Central Soya Company, Inc. Fort Wayne, IN.
• 21. Fruchart A., Carbonelle B., Fruchart J.C. (1977) Inhibition by «essential» phospholipids of the bactericidal effect of cetylpyridinium chloride on common bacteria. Short communication. Arzneimittelforschung, 27(3): 640–642.
• 22. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipo­vetsky B.M. et al. (1995) «Essential» phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIb hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 9(6): 779–784.
• 23. Lata J., Dastych M. Jr., Senkyrik M. et al. (2001) Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition. Vnitr. Lek., 47(9): 599–603.
• 24. Miettinen M., Turpeinen O., Karvonen M.J. et al. (1972) Cholesterol-lowering diet and mortality from coronary heart-disease. Lancet, 2 (7792): 1418–1419.
• 25. Quinn P.J., Chow P.Y., White I.G. (1980) Evidence that phospholipid protects ram spermatozoa from cold shock at a plasma membrane site. J. Reprod. Fertil., 60(2): 403–407.
• 26. Rivera-Penera T., Gugig R., Davis J. et al. (1997) Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J. Pediatr., 130(2): 300–304.
• 27. Szirmai E., Hajdukovic S., Haley T.J. et al. (1968) Studies on radiation protection in rats treated with essential phospholipids of the EPL-substance after roentgen irradiation with 750, 850 and 1200 r. Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuklearmed., 109(6): 786–793.
• 28. Wirtz K.W., Zilversmit D.B. (1969) Participation of soluble liver proteins in the exchange of membrane phospholipids. Biochim. Biophys. Acta., 193(1): 105–116.