Металічні наноскорини — експериментально-клінічні основи

ВСТУП

Отримані за допомогою нанотехнологій наночастинки (фулерени, дендримери, нанокапсули, наносфери, ліпосоми, нанотрубки, наноскорини тощо) застосовують в різних галузях народного господарства, в тому числі в медичній практиці (Трефилов В.И. и соавт., 2001; Рит М., 2005; Пул Ч.П. мл., Оуэнс Ф.Дж., 2006; Головин Ю.И., 2007; Гусев А.И., 2007; Сергеев Г.Б., 2007; Кац Е.А., 2008; Розенфельд Л.Г. та співавт., 2008; Фостер Л., 2008; Чекман І.С., 2008). В останні роки вчені світу приділяють увагу металічним наноскоринам, унікальність яких полягає у наявності вираженого поверхневого плазмонного резонансу і можливості його настроювання (Oldenburg S.J. et al., 1998; Averitt R.D. et al., 1999; Oldenburg S.J. et al., 1999; Jain P.K. et al., 2006). Як свідчать результати досліджень, це явище можна застосовувати у різних галузях медицини, зокрема у лабораторній діагностиці, онкології, фармакології та фармації (Hirsch L.R. et al., 2003; O’Neal D.P. et al., 2004; Bishnoi S.W. et al., 2006; Bikram M. et al., 2007; Diagaradjane P. et al., 2008; Wang Y. et al., 2008).

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАЛІЧНИХ НАНОСКОРИН

Середньовічні алхіміки були одними з перших, хто відкрив явище плазмонного резонансу, коли вони вдало відновлювали золото з сольового розчину у його червону колоїдну форму. Для більшості важких металів (таких як Au, Ag, Ni, Pt) характерним є плазмонний резонанс, який у кожного з них проявляється характерним піком у межах певної області видимого спектра (Hirsch L.R. et al., 2006).

Особливості явища плазмонного резонансу. Плазмон — квазічастинка, що відповідає квантуванню плазмових коливань, які є спільними коливаннями вільних електронів у металі. Поверхневі плазмони (плазмони, обмежені поверхнями) взаємодіють зі світлом, що призводить до утворення плазмових поляритонів (Кучерук І.М., Горбачук І.Т., 1999). Взаємодія електромагнітних хвиль зовнішнього світла з плазмонами стає особливо вираженою (тобто виникає плазмонний резонанс) за умови збігу їх частот (ω) і хвильових векторів (k). Але якщо частота світла нижча чи вища за плазмову частоту, то плазмонний резонанс не виникає. Світло з частотою, нижчою за плазмову, відбивається внаслідок екранування електричного поля світлової електромагнітної хвилі електронами металу. Світло, яке має частоту, вищу за плазмову, проходить наскрізь, тому що електрони нездатні його екранувати (Прохоров А.М. и соавт., 1984).

Враховуючи вищенаведене, є можливість підбирати властивості зовнішнього випромінювання чи/та характеристики самого металу з метою досягнення плазмонного резонансу. Явище плазмонного резонансу металічних колоїдів — надзвичайно важливе для неінвазивного дослідження тонких механізмів обміну речовин, будови молекул, регулювання доставки лікарських засобів до патологічного процесу, лікування онкологічних захворювань. На основі цього феномену також можна створити системи, які дозволять проводити дуже точні та швидкі лабораторні тести у цільній крові без попереднього очищення, маючи лише джерело світла з певною частотою (лазер) і «резонатор» до нього — металічний колоїд.

На основі цього підходу розроблені біомедичні застосування. Але їх запровадження обмежене тим фактом, що плазмонний резонанс загальнодоступних матеріалів перебуває у межах видимого діапазону електромагнітного спектра, проникність якого через біологічні тканини низька (Hirsch L.R. et al., 2006). Тому виникає необхідність створення матеріалів із плазмонним резонансом у близькій інфрачервоній області з довжиною хвилі 700–1100 нм. У цьому разі проникність через тканини організму є найоптимальнішою завдяки малому поглинанню випромінювання у близькій інфрачервоній області (ВБІО) біологічними пігментами і водою (Weissleder R., 2001).

Це завдання на сьогодні розв’язується створенням таких наноструктур, як наноскорини (nanoshells), а також нанорайси (nanorices) (Wang H. et al., 2006) і наностержні (nanorods) (Jain P.K. et al., 2006). Отже, у біомедичних застосуваннях in vivo стоїть питання саме настроювання властивостей металічного колоїду під більш- менш сталу довжину хвилі зовнішнього випромінювання (а саме ВБІО) з метою досягнення плазмонного резонансу при значній оптичній проникності.

Наноскорини — це новий клас наночастинок, які складаються із серцевини, оточеної надтонкою оболонкою і мають добре настроюваний плазмонний резонанс. Металічні наноскорини складаються зі сферичної діелектричної наночастинки, оточеної надтонким металічним шаром (частіше із золота, срібла, міді). Плазмонний резонанс наноскорин, що визначає їх оптичне поглинання і розсіювання, можна настроювати, змінюючи їх будову (Oldenburg S.J. et al., 1998; Averitt R.D. et al., 1999; Oldenburg S.J. et al., 1999). Зі зміною співвідношення радіуса серцевини до товщини оболонки пік плазмонного резонансу виявляється у межах від видимої до середньої інфрачервоної області спектра електромагнітного випромінювання: чим менша товщина золотої оболонки (або чим більше співвідношення серцевина/оболонка), тим більше зміщується плазмонний резонанс в інфрачервоний бік спектра (Lim Y.T. et al., 2003; Jain P.K. et al., 2006). Такого зміщення можна також досягти шляхом збільшення нерівності, фестончатості поверхні наноскорин порівняно з гладкими наноскоринами з такими самими діаметром серцевини і масою золота в оболонці (Wang H. et al., 2005).

Наноскорини золота (НСЗ) можна застосовувати у медицині та біології завдяки тому, що їх оболонка складається з відновленого золота. Цей благородний метал стійкий до корозії, демонструє низьку токсичність, а тому часто застосовується у медицині, зокрема у зубному протезуванні, де використовуються його хімічна малоактивність і пластичність (Романова Н.В., 2002). Також золото використовують в електродах для амперометричної детекції речовин (наприклад О₂, Н₂О₂, сечовини, глюкози) у довготривалих дослідженнях (Holmström N. et al., 1998). На поверхні золота добре абсорбуються білки.

Перші наноскорини із золота були створені H.S. Zhou та співавторами (1994). Вони складалися з діелектричної серцевини сульфіду золота (Au₂S) і золотої оболонки (Au). Через зміну вимірів цих наночастинок з’явилася можливість зміщувати їх плазмонний резонанс до більшої довжини хвилі від стандартного піку для золота ≈520 нм до ≈900 нм. Але наноскорини Au–Au₂S мали обмеження у розмірах (≤40 нм) і у настроюванні плазмонного резонансу. Ці наночастинки вирощувалися в одноступеневому процесі, в якому змішувалися тетрахлорауратна кислота (НAuCl₄ — «золота кислота») і натрію сульфід (Na₂S). Залежно від співвідношення НAuCl₄ і Na₂S утворювалися наноскорини Au–Au₂S з різною товщиною серцевини і оболонки (Zhou H.S. et al., 1994). Але така схема синтезу мала недостатні можливості контролю за розмірами серцевини і оболонки (Averitt R.D. et al., 1999). До того велика кількість колоїду золота утворювалася як побічний продукт, що призводило до появи додаткового піку поглинання світла з довжиною хвилі ≈520 нм (Hirsch L.R. et al., 2006).

S.J. Oldenburg та співавтори (1998) розробили нові кремнеземно-золоті наноскорини, які перевершили більшість обмежень наноскорин Au–Au₂S. Для синтезу цих наночастинок спочатку вирощуються діелектричні серцевини з кремнезему (SiO2) за методом W. Stöber, де тетраетилортосилікат відновлюється в етанолі, що призводить до нуклеації та росту монодисперсного і сферичного колоїду кремнезему. За допомогою цього методу можна синтезувати частинки з діаметром у межах від 50 до 500 нм (Stöber W. et al., 1968). Поверхні кремнеземних серцевин потім функціоналізуються аміногрупами через реакцію з 3-амінопропілтриетоксисиланом (АПТЕС). На поверхнях серцевин абсорбується колоїд золота. Останній створюється з розмірами ≈2–4 нм за методом D.G. Duff та співавторів (1993). Цей дисперсний поверхневий шар колоїду золота служить ділянками нуклеації для подальшого відновлення золота з розчину НAuCl₄ на кремнеземній частинці. Чим більше золота відновиться, тим більше зростає поверхневе покриття і в результаті об’єднується у завершену НСЗ. Кількість доданої НAuCl₄ визначає кінцеву товщину золотої оболонки, яка зазвичай коливається у межах між 5 і 30 нм, що дає можливість настроювати плазмонний резонанс НСЗ під певну довжину хвилі зовнішнього опромінення. Для утворення нуклеаційних ділянок колоїду золота Y.T. Lim та співавтори (2003) запропонували функціоналізувати наночастинки кремнезему оловом (Sn).

E. Prodan та співавтори (2003) розробили методи синтезу багатошарових НСЗ, що мають гібридизовані плазмонні резонанси, спектральні профілі яких досягають теплових довжин хвилі електромагнітного спектра.

ЗАСТОСУВАННЯ МЕТАЛІЧНИХ НАНОСКОРИН У ПОВЕРХНЕВО-ПОСИЛЕНОМУ РАМАНІВСЬКОМУ РОЗСІЮВАННІ

Металічні наноскорини можуть застосовуватися у поверхнево-посиленому раманівському розсіюванні (ППРР, surface-enhanced Raman scattering — SERS), при цьому можливе щонайменше 10¹⁰ посилення сигналу (Jackson J.B., Halas N.J., 2004). ППРР засноване на ефекті Рамана — помітній зміні частоти світла, що розсіюється у газах, рідинах і кристалах. Тобто у спектрі з’являються додаткові лінії з більшою (фіолетові чи антистоксівські супутники, або сателіти) та меншою (червоні чи стоксівські сателіти) частотами. Частоти нових ліній у спектрі розсіювання є комбінаціями частоти падаючого світла і частот коливальних та обертальних переходів молекул, що розсіюють, звідси і друга назва — комбінаційне розсіювання світла (Прохоров А.М. и соавт., 1984; Кучерук І.М., Горбачук І.Т., 1999; Бобрівник Л.Д. та співавт., 2002).

Значне посилення раманівського розсіювання для молекул, розміщених впритул до металічної поверхні, пояснюється місцево-посиленим електромагнітним полем завдяки збудженню поверхневих плазмонів металу (Prodan E. et al., 2003). Металічні плівки і наночастинки (наноскорини срібла, НСЗ) досліджуються багатьма групами вчених як основа для ППРР (Jackson J.B., Halas N.J., 2004; Wei F. et al., 2008). ППРР світла використовується для дослідження будови молекулярних структур, а також у створенні оптичних біосенсорів (Bishnoi S.W. et al., 2006; Wei F. et al., 2008).

ЗАСТОСУВАННЯ МЕТАЛІЧНИХ НАНОСКОРИН У ЛАБОРАТОРНИХ ДОСЛІДЖЕННЯХ

Біосенсори, засновані на металічних наночастинках, досліджуються з метою виявлення різноманітних біомолекулярних взаємодій, включаючи гібридизацію ДНК і РНК, взаємодію антиген — антитіло (Mann S. et al., 2000; Schultz S. et al., 2000), субстрату і ферменту, клітини і ліганда тощо. Ключовим питанням успішного застосування таких біосенсорів є можливість перетворення явища міжмолекулярної взаємодії і розпізнавання у кількісний сигнал (Wang Y. et al., 2008).

В імуноаналізах для виявлення певного антигену у складній суміші використовується взаємодія антиген — антитіло. На сьогодні метод ELISA (Sandwich-Type Enzyme Linked Immunosorbant Assay) — широко застосовуваний в імунологічних дослідженнях. ELISA є дуже чутливим методом, але має певні обмеження. Ця система заснована на флуоресцентних чи колориметричних змінах у розчині, що визначають концентрацію антигену. Це робить важливим використання саме очищених зразків з метою мінімізації оптичної інтерференції і досягнення чистого сигналу. Додаткові етапи очищення можуть суттєво подовжувати час виконання аналізу (4–24 год) (Wang Y. et al., 2008). До того ж ці дослідження проводяться на твердому макроскопічному субстраті, що можливе лише в умовах in vitro. Метод ELISA залежить від активності ферментів, а тому і від температури, рН та інших чинників (Hirsch L.R. et al., 2006).

Щоб подолати вищезазначені недоліки, розроблено нову технологію імуноаналізу, засновану на резонансних до ВБІО наноскоринах, кон’югованих з білками- антитілами. Такий аналіз може проводитися у цільній крові і давати результат в межах кількох хвилин, а чутливість його тотожна методу ELISA (Hirsch L.R. et al., 2006). Коли кон’ юговані з антитілами наноскорини витримуються у середовищі з багатовалентним антигеном, то в результаті їх взаємодії формуються димери наноскорин та об’ єднання вищого порядку. За відсутності антигену агрегація не спостерігається. Плазмонний резонанс ізольованих, дисперсних наноскорин значно відрізняється від агрегованих (Quinten M., 2001; Oubre C., Nordlander P., 2005; Lassiter J.B. et al., 2008). Димери наноскорин і об’ єднання вищого порядку, порівняно з ізольованими наночастинками, мають плазмонний резонанс, пік якого зміщений у бік більшої довжини хвилі й одночасно має меншу амплітуду, що і виявляється у оптичному сигналі. При використанні цього методу можливе високочутливе кількісне визначення антигену протягом 10 хв (Hirsch L.R. et al., 2006).

Y. Wang та співавтори (2008) запропонували новий оптичний біосенсор для визначення білків і клітинного аналізу у розведеній крові на основі самозбірних моношарів (СЗМ, self-assembled monolayers — SAMs). СЗМ є зібраними НСЗ на поверхні прозорого скла, модифікованого АПТЕС. Наноскорини у цьому дослідженні були розроблені із поверхневим плазмонним резонансом до ВБІО, тому такі структури використовувалися як ефективний датчик сигналу у розведеній крові. Після модифікації цистаміном і біотином- N- гідроксисукцимідом СЗМ був використаний як новий оптичний біосенсор для виявлення у реальному часі взаємодії стрептавідину і біотину у розведеній крові людини протягом короткого часу. При цьому очищення чи розділення зразків непотрібне. Подальшим етапом розвитку цієї системи автори вважають створення біосенсорів для виявлення біологічних маркерів деяких захворювань чи інших молекул у крові людини (Wang Y. et al., 2008).

Окрім визначення певних молекулярних структур, не менш важливим є точне визначення рН у клітинах чи їх органелах. S.W. Bishnoi та співавтори (2006) запропонували оптичний «нано-рН-метр», заснований на НСЗ з абсорбованою на їх поверхні пара– меркаптобензойною кислотою (пМБК). Остання є молекулою із рН- залежним спектром ППРР. У лужному чи кислому середовищах карбоксильна група пМБК відповідно дисоціює чи відновлюється, що відображається при ППРР. Середня точність приладу визначена на рівні ±0,10 одиниць рН. На думку авторів, такий оптичний наномасштабний рН-метр може бути корисним інструментом у широкому переліку застосувань у біології та медицині. Вкорінений у рослинні чи тваринні клітини, він міг би забезпечити новий шлях відображення складних процесів, які відбуваються у живих системах на клітинному чи субклітинному рівнях. Як приклад, можна вивчати відповіді рослинних клітин на стресову дію, здійснювати моніторинг ранніх стадій відторгнення трансплантата чи проводити оптичну «біопсію» злоякісних пухлин (Bishnoi S.W. et al., 2006).

ЗАСТОСУВАННЯ МЕТАЛІЧНИХ НАНОСКОРИН В ОНКОЛОГІЇ

Співвідношення радіуса серцевини і товщини оболонки НСЗ можна підібрати так, щоб плазмонний резонанс цих наночастинок протягом експозиції їх ВБІО призводив до інтенсивного поглинання світла з його перетворенням у теплову енергію. Тобто є можливість створювати місцеве нагрівання, що забезпечує здійснення фототермальної абляційної терапії раку і сфокусованої гіпертермії. При цьому, змінюючи будову наноскорин, можна здійснити нагрівання максимально ефективним (Harris N. et al., 2006). Фототермальна абляція (ФА) створює малоінвазивну альтернативу хірургічному видаленню пухлин і особливо підходить у ситуаціях, коли оперативне втручання неможливе. Метою ФА є надання великої дози теплової енергії пухлині. Завдяки малому поглинанню ВБІО здоровими тканинами, при використанні світла з такою довжиною хвилі їх ушкодження мінімізується. І навпаки, максимальне зосередження НСЗ у пухлині робить поглинання ВБІО і відповідно нагрівання у цій ділянці максимальними. Метод ФА — відносно простий і тому потенційно може покращити час видужання хворих, зменшуючи кількість ускладнень і тривалість госпіталізації (Hirsch L.R. et al., 2003).

Ефективність ФА новоутворень in vivo за допомогою металічних наноскорин було оцінено експериментально. L.R. Hirsch та співавтори (2003) безпосередньо вводили НСЗ у пухлини і застосовували магнітне резонансне температурне зображення для визначення температурних профілів нагрівання під експозицією ВБІО. У дослідній групі мишей (НСЗ+ВБІО) було отримано ∆Т на рівні 37,4±6,6 °С; при цьому ∆Т у контролі (під дією ВБІО без НСЗ) досягала лише 9,1±4,7 °С. Під час оцінки патогістологічних змін виявилося значне ушкодження тканин у зоні, що підлягала лікувальному впливу, поєднане з незначним чи взагалі відсутнім ушкодженням оточуючих здорових тканин. Це дослідження забезпечило інформацію про кореляцію між дозою НСЗ, інтенсивністю і тривалістю ілюмінації ВБІО та кінцевим температурним профілем і результуючим ушкодженням тканин (Hirsch L.R. et al., 2003). Однак у більшості ситуацій пряма ін’єкція у ділянку пухлини є нездійсненною.

Альтернативним підходом є внутрішньовенне введення металічних наноскорин, що зумовлює їх циркуляцію і накопичення у пухлині до експозиції ВБІО. Наночастинки з розмірами 60–400 нм залишають судинне русло і накопичуються у багатьох типах пухлин завдяки ефекту підвищеної проникності й накопичення (Diagaradjane P. et al., 2008). Тропність до пухлинної тканини парентерально введених НСЗ також можна покращити за допомогою абсорбції на їх поверхні антитіл до онкопротеїнів та ендотеліальних маркерів (Sokolov K. et al., 2003; Loo C. et al., 2005).

Ефективність ФА при парентеральному введенні НСЗ було оцінено на мишах D.P. O’Neal та співавторами (2004). Повна регресія пухлини спостерігалася у межах 10 діб після лікування наноскоринами і опроміненням ВБІО з відсутністю відновлення розмірів пухлини протягом >60 діб. Час виживання мишей у дослідній групі (НСЗ+ВБІО) був значно кращим порівняно з контрольними групами (нелікованими мишами чи тими, які отримували лише лазерну терапію) (O’Neal D.P. et al., 2004). C. Loo та співавтори (2005) продемонстрували in vitro, що НСЗ, створені для одночасного поглинання і розсіювання ВБІО, можуть використовуватися з метою поєднання візуалізації та лікування раку.

P. Diagaradjane та співавтори (2008) повідомили про можливість неінвазивного модулювання променевої чутливості пухлин in vivo за допомогою резонансних до ВБІО НСЗ, введених внутрішньовенно. Пухлини, навантажені НСЗ, дослідники опромінювали лазером (λ=808 нм), створюючи таким чином помірну гіпертермію з ∆Т ≈10±1,5 і ≈8±0,5 °С у серцевині та основі пухлини відповідно. Через 3–5 хв проводилася променева терапія (10 Гр). Спостерігалося значне збільшення часу подвоєння об’ єму пухлин у дослідній групі мишей (на рівні 29 днів) порівняно з трьома контрольними (4 дні у групі з введенням лише НСЗ, 9 — у групі з ізольованою гіпертермією та 17 — у групі з ізольованою променевою терапією). Встановлено, що помірна гіпертермія впливає на судини новоутворення завдяки двом механізмам: (1) ранньому підвищенню перфузії, яке зменшує радіорезистентну гіпоксичну фракцію пухлини, (2) і одночасній індукції руйнування судин, що призводить до поширеного некрозу пухлини. На думку дослідників, цей метод можна буде застосовувати разом з іншими загальновизнаними методами протипухлинної терапії (Diagaradjane P. et al., 2008).

ЗАСТОСУВАННЯ МЕТАЛІЧНИХ НАНОСКОРИН У РЕГУЛЬОВАНІЙ ДОСТАВЦІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Існує потреба у розробці систем регульованої доставки лікарських засобів (СРДЛЗ) в організмі, які б функціонували у відповідь до метаболічних потреб чи під дією інших специфічних впливів (електричні та магнітні поля, ультразвук, механічні впливи, рН тощо) (Bikram M. et al., 2007). Світло також використано як стимул для СРДЛЗ із застосуванням світлочутливих гідрогелів. Останні поділяються на чутливі до ультрафіолетового чи видимого світла (ВС). Гідрогелі, чутливі до ВС, складаються з полі- (N- ізопропілакриламіду) (N-IPAAm), в який інкорпорований світлочутливий хромофор, такий як тринатрієва сіль хлорофіліну міді. Поглинаючи видиме світло, хромофор нагріває гідрогель, який у свою чергу спадається з вивільненням лікарського засобу (Suzuki A., Tanaka T., 1990). Оскільки проникність ВС у біологічних тканинах низька, використання такої системи обмежене.

Останні дослідження зі створення СРДЛЗ концентруються на використанні зміни локальної температури як рушійного стимулу, а, отже, створення системи фототермальної модульованої доставки лікарських засобів (ФТМДЛЗ). З цією метою було створено новий клас світлочутливих гідрогелів із вкоріненням оптично активних металічних наноскорин, яким властиве поглинання ВБІО і нагрівання полімеру (Bikram M. et al., 2007).

Гідрогель — тривимірна полімерна матриця. N-ізопропілакриламід (N-ІРААm) разом із кополімерами формують гідрогельну речовину, яка широко досліджується як основа для ФТМДЛЗ (Priest J.H. et al., 1987). Одна з характеристик теплочутливого гідрогелю — нижня критична температура розчину (НКТР), тобто температура, при якій речовина цього полімеру зазнає фазових змін. Рушійна сила фазової зміни заснована на взаємодії між полімером і оточуючою водою. Якщо температура нижча за НКТР, конфігурація молекул води є найбільш термодинамічно стабільною і вони зберігають групування навколо ланцюгів полімеру. При цьому полімер перебуває у розчинній, розширеній формі. Якщо відбувається перевищення НКТР, ланцюги полімеру мінімізують взаємодію з водою, преципітуючи з розчину. Завдяки такій фазовій зміні, макроскопічний гідрогель зазнає корінних змін в об’ємі, спадається, що супроводжується вигнанням води (і розчиненого лікарського засобу) з матриці. Таким чином, шляхом піддавання полімеру змінам температури можна забезпечити пульсуючу доставку лікарських засобів в організмі (Yoshida R. et al., 1994; Bikram M. et al., 2007). Гідрогель N-IPAAm-со-ААm, що складається з 95% N-IPAAm і 5% мономеру ААm, має НКТР приблизно 40 °С (Sershen S.R. et al., 2000).

Оптично активні НСЗ у складі складного гідрогелю є джерелом теплової енергії, яка в свою чергу і викликає фазову зміну полімеру. Поглинання наноскоринами ВБІО призводить до локального нагрівання і перевищення НКТР, що спричиняє спадання полімерних ланцюгів гідрогелю, вигнання води та вивільнення певної кількості інкорпорованого лікарського засобу (Sershen S.R. et al., 2001). Слід зауважити, що спадання гідрогелю повністю зворотне. Коли температура стає нижчою за НКТР, ланцюги полімеру розправляються, спричиняючи його розбухання. Зворотність цього явища дозволяє циклічно змінювати часткове спадання гідрогелю його розбуханням і навпаки. Завдяки глибокому проникненню ВБІО через тканини, складний гідрогель можна імплантувати підшкірно (Sershen S.R. et al., 2005).

М. Bikram та співавтори (2007) вивчали залежність ступеня спадання гідрогелю і відповідно кількості виділеного лікарського засобу з певною молекулярною масою від концентрації НСЗ в полімері та інтенсивності зовнішнього лазерного опромінення. Порівнювалося вивільнення таких лікарських засобів, як метиленовий синій, інсулін і лізоцим з гідрогелю без зовнішніх впливів (пасивна дифузія), з полімеру, що опромінювався лазером, та з навантаженого НСЗ гідрогелю, опромінюваного лазером (активне виділення). Лише в останньому випадку спостерігалося значне прискорення виділення лікарського засобу. Якщо більш легкі молекули метиленового синього вивільнювалися з гідрогелю, хоч і у меншій кількості, і пасивно, то молекули лізоциму без зовнішнього опромінення лазером, а тим більше без інкорпорації у цей полімер наноскорин, взагалі пасивно не виділялися. Інсулін займав проміжне положення. Виявилося, що чим більша молекулярна маса речовини, тим менша її кількість може вивільнитися пасивно (зворотна залежність) і тим більше її вивільнення залежить від кількості інкорпорованих у гідрогель наноскорин та інтенсивності ВБІО лазера (пряма залежність). Автори відзначають, що проведене дослідження важливе у створенні малоінвазивної системи для модульованої доставки інсуліну, та підкреслюють необхідність подальших досліджень у напрямку визначення біологічної активності вивільненого інсуліну (Bikram M. et al., 2007).

ВИСНОВКИ

Металічні наноскорини — новий клас наночастинок з унікальними оптичними властивостями. Завдяки цьому наноскорини можуть використовуватися у вивченні молекулярних структур (поверхнево-посиленій раманівській спектроскопії), лабораторній діагностиці (імунологічних дослідженнях, оптичних біосенсорах, рН-метрії), онкології (фототермальній абляції, поєднаній візуалізації і терапії раку, сфокусованій гіпертермії), розробці систем фототермальної модульованої доставки лікарських засобів. Дослідження з приводу впровадження металічних наноскорин у медицину досі тривають.

Посилання

• 1. Бобрівник Л.Д., Руденко В.М., Лезенко Г.О. (2002) Органічна хімія. Перун, Київ — Ірпінь, 544 с.
• 2. Головин Ю.И. (2007) Введение в нанотехнику. Машиностроение, Москва, 496 с.
• 3. Гусев А.И. (2007) Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. 2-е изд., испр. Физматлит, Москва, 416 с.
• 4. Кац Е.А. (2008) Фуллерены, углеродные нанотрубки и нанокластеры: родословная форм и идей. Издательство ЛКИ, Москва, 296 с.
• 5. Кучерук І.М., Горбачук І.Т. (1999) Загальний курс фізики. Т. 3. Оптика. Квантова фізика. Техніка, Київ, 520 с.
• 6. Прохоров А.М. (гл. ред.), Алексеев Д.М., Бонч-Бруевич А.М. и др. (ред.) (1984) Физический энциклопедический словарь. Сов. энциклопедия, Москва, 944 с.
• 7. Пул Ч.П. мл., Оуэнс Ф.Дж. (2006) Нанотехнологии. 2-е доп. изд. Техносфера, Москва, 334 с.
• 8. Рит М. (2005) Наноконструирование в науке и технике. Введение в мир нанорасчета (Пер. с англ.). НИЦ «Регуляторная и хаотическая динамика», Москва — Ижевск, 160 с.
• 9. Розенфельд Л.Г., Москаленко В.Ф., Чекман І.С. та ін. (2008) Нанотехнології, наномедицина: перспективи наукових досліджень та впровадження їх результатів у медичну практику. Укр. мед. часопис, 67(5): 63–68.
• 10. Романова Н.В. (2002) Загальна та неорганічна хімія. Перун, Київ — Ірпінь, 480 с.
• 11. Сергеев Г.Б. (2007) Нанохимия. 2-е изд., испр. и доп. Изд-во МГУ, Москва, 336 с.
• 12. Трефилов В.И., Щур Д.В., Тарасов Б.П. и др. (2001) Фуллерены — основа материалов будущего. АДЕФ-Украина, Киев, 148 с.
• 13. Фостер Л. (2008) Нанотехнологии. Наука, инновации и возможности (Пер. с англ.) Техносфера, Москва, 352 с.
• 14. Чекман І.С. (2008) Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект. Лікарська справа. Врачебное дело, 1097(3–4): 104–109.
• 15. Averitt R.D., Westcott S.L., Halas N.J. (1999) Linear optical properties of gold nanoshells. J. Opt. Soc. Am. B., 16(10): 1824– 1832.
• 16. Bikram M., Gobin А.M., Whitmire R.E. et al. (2007) Temperaturesensitive hydrogels with SiO2–Au nanoshells for controlled drug delivery. J. Control. Release, 123: 219–227.
• 17. Bishnoi S.W., Rozell C.J., Levin C.S. et al. (2006) All-optical nanoscale pH meter. Nano Lett., 6(8): 1687–1692.
• 18. Diagaradjane P., Shetty A., Wang J.C. et al. (2008) Modulation of in vivo tumor radiation response via gold nanoshell-mediated vascular-focused hyperthermia: characterizing an integrated antihypoxic and localized vascular disrupting targeting strategy. Nano Lett., 8(5): 1492–1500.
• 19. Duff D.G., Baiker A., Edwards P.P. (1993) A new hydrosol of gold clusters. 1. Formation and particle size variation. Langmuir, 9(9): 2301–2309.
• 20. Harris N., Ford M.J., Cortie M.B. (2006) Optimization of plasmonic heating by gold nanospheres and nanoshells. J. Phys. Chem. B, 110(22): 10701–10707.
• 21. Hirsch L.R., Stafford R.J., Bankson J.A. et al. (2003) Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under
• 22. magnetic resonance guidance. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100(23): 13549–13554.
• 23. Hirsch L.R., Gobin A.M., Lowery A.R. et al. (2006) Metal nanoshells. Ann. Biomed. Eng., 34(1): 15–22.
• 24. Holmstrцm N., Nilsson P., Carlsten J. (1998) Long-term in vivo experience of an electrochemical sensor using the potential step technique for measurement of mixed venous oxygen pressure. Biosens. Bioelectron., 13(12): 1287–1295.
• 25. Jackson J.B., Halas N.J. (2004) Surface-enhanced Raman scattering on tunable plasmonic nanoparticle substrates. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101(52): 17930–17935.
• 26. Jain P.K., Lee K.S., El-Sayed I.H. et al. (2006) Calculated absorption and scattering properties of gold nanoparticles of different size, shape, and composition: applications in biological imaging and biomedicine. J. Phys. Chem. B, 110(14): 7238–7248.
• 27. Lassiter J.B., Aizpurua J., Hernandez L.I. et al. (2008) Close encounters between two nanoshells. Nano Lett., 8(4): 1212–1218.
• 28. Lim Y.T., Park O.O., Jung H.T. (2003) Gold nanolayer-encapsulated silica particles synthesized by surface seeding and shell growing method: near infrared responsive materials. J. Colloid. Interfасе Sci., 263(2): 449–453.
• 29. Loo C., Lowery A., Halas N. et al. (2005) Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy. Nano Lett., 5(4): 709–711.
• 30. Mann S., Shenton W., Li M. et al. (2000) Biologically programmed nanoparticle assembly. Adv. Mater., 12(2): 147–150.
• 31. Oldenburg S.J., Averitt R.D., Westcott S.L. et al. (1998) Nanoengineering of optical resonances. Chem. Phys. Lett., 288(2–4): 243–247.
• 32. Oldenburg S.J., Jackson J.B., Westcott S.L. et al. (1999) Infrared extinction properties of gold nanoshells. Appl. Phys. Lett.,
• 33. 75(19): 2897–2899.
• 34. O’Neal D.P., Hirsch L.R., Halas N.J. et al. (2004) Photothermal tumor ablation in mice using near infrared-absorbing nanoparticles. Cancer Lett., 209(2): 171–176.
• 35. Oubre C., Nordlander P. (2005) Finite-difference time-domain studies of the optical properties of nanoshell dimers. Phys. Chem. B, 109(20): 10042–10051.
• 36. Priest J.H., Murray S.L., Nelson R.J. et al. (1987) Lower critical solution temperatures of aqueous copolymers of N-isopropylacrylamide
• 37. and other N-substituted acrylamides. Revers. Polym. Gels Rel. Syst., 350: 255–264.
• 38. Prodan E., Radloff C., Halas N. J. et al. (2003) A hybridization model for the plasmon response of complex nanostructures. Science, 302(5644): 419–422.
• 39. Quinten M. (2001) The color of finely dispersed nanoparticles. Appl. Phys. B, 73(4): 317–326.
• 40. Schultz S., Smith D.R., Mock J.J. (2000) Single-target molecule detection with nonbleaching multicolor optical immunolabels. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3): 996–1001.
• 41. Sershen S.R., Westcott S.L., Halas N.J. (2000) Temperaturesensitive polymer-nanoshell composites for photothermally modulated
• 42. drug delivery. J. Biomed. Mater. Res., 51(3): 293–298.
• 43. Sershen S.R., Westcott S.L., West J.L. et al. (2001) An optomechanical nanoshell-polymer composite. Appl. Phys. B, 73(4): 379–381.
• 44. Sershen S.R., Mensing G.A., Ng M. et al. (2005) Independent optical control of microfluidic valves formed from optomechanically responsive nanocomposite hydrogels. Adv. Mater., 17(11): 1366–1368.
• 45. Sokolov K., Follen M., Aaron J. et al. (2003) Real-time vital optical imaging of precancer using anti-epidermal growth factor receptor antibodies conjugated to gold nanoparticles. Cancer Res., 63(9): 1999–2004.
• 46. Stцber W., Fink A., Bohn E. (1968) Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range. J. Colloid Interface Sci., 26(1): 62–69.
• 47. Suzuki A., Tanaka T. (1990) Phase transition in polymer gels induced by visible light. Nature, 346(6282): 345–347.
• 48. Wang H., Goodrich G.P., Tam F. et al. (2005) Controlled texturing modifies the surface topography and plasmonic properties of Au nanoshells. J. Phys. Chem. B, 109(22): 11083–11087.
• 49. Wang H., Brandl D.W., Le F. et al. (2006) Nanorice: a hybrid plasmonic nanostructure. Nano Lett., 6(4): 827–832.
• 50. Wang Y., Qian W., Tan Y. et al. (2008) A label-free biosensor based on gold nanoshell monolayers for monitoring biomolecular interactions in diluted whole blood. Biosens. Bioelectron., 23(7): 1166–1170.
• 51. Wei F., Zhang D., Halas N.J. et al. (2008) Aromatic аmino аcids providing characteristic motifs in the Raman and SERS spectroscopy of peptides. J. Phys. Chem. B, 112(30): 9158–9164.
• 52. Weissleder R. (2001) A clearer vision for in vivo imaging. Nat. Biotechnol., 19(4): 316–317.
• 53. Yoshida R., Sakai K., Okano T. et al. (1994) Modulating the phase transition temperature and thermosensitivity in N-isopropylacrylamide copolymer gels. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 6(6): 585–598.
• 54. Zhou H.S., Honma I.I., Komiyama H. (1994) Controlled synthesis and quantum-size effect in gold-coated nanoparticles. Phys. Rev. B. Condens Matter, 50(16): 12052–12056.