По результатам исследования A. Gür и соавторов (2005)
Gür A., Colpan L., Cevik R., Nas K., Jale Saraç A. (2005) Comparison of zinc excretion and biochemical markers of bone remodelling in the assessment of the effects of alendronate and calcitonin on bone in postmenopausal osteoporosis. Clin. Biochem., 38(1): 66–72.
ВВЕДЕНИЕ
Остеопороз — одно из основных заболеваний людей старшей возрастной группы, которое развивается при изменении метаболизма костной ткани в период старения организма и сопровождается уменьшением костной массы. Существующие маркеры костного метаболизма связаны со всеми стадиями костного цикла и могут быть индикаторами формирования кости, ее резорбции и общего обмена веществ костной ткани. Маркеры формирования кости являются показателями синтетической деятельности остеобластов и метаболизма проколлагена. Маркеры резорбции костной ткани отражают деятельность остеокластов и/ или распад коллагена.
Оценка костного метаболизма одним из маркеров с целью сравнения активности процессов резорбции и синтеза костной ткани может с успехом использоваться в современной клинической практике (Christenson R.H., 1997).
Бисфосфонаты и кальцитонин являются мощными ингибиторами резорбции костной ткани и применяются в лечении постменопаузального остеопороза. Известно, что бисфосфонаты и кальцитонин проявляют прямое ингибирующее действие на зрелый остеокласт. Однако особенности механизмов протекторного воздействия этих веществ на костную ткань еще полностью не изучены.
Несмотря на очевидный факт участия микроэлементов в нормальном метаболизме скелетной ткани, известно только одно длительное исследование (Gür A. et al., 2002), в котором изучали влияние терапии кальцитонином на содержание микроэлементов (цинка, магния и меди) при постменопаузальном остеопорозе. Наиболее важным результатом этого испытания являлось повышение уровня цинка в сыворотке крови у всех пациенток, получавших кальцитонин на протяжении всего периода лечения.
С целью демонстрации эффекта различных антирезорбтивных агентов (гормональной терапии, лечение алендронатом) апробированы различные маркеры костного метаболизма, показавшие высокую чувствительность (Garnero P. et al., 1994; Raisz L.G. et al., 1996; Parviainen M.T. et al., 1999). Сегодня опубликованы несколько исследований о влиянии кальцитонина на связанные N-телопептиды I типа коллагена, экскретируемые с мочой (urine cross-linked N-telopeptide of collagen type I/uNTx), — биохимический маркер постменопаузального остеопороза (Overgaard K. et al., 1990).
Целью исследования было определение возможности использования в практической медицине маркеров резорбции кости, содержащихся в моче, степени экскреции цинка с мочой (uZn) и других биохимических показателей для диагностики постменопаузального остеопороза у женщин. Также оценивалось влияние 6-месячной терапии алендронатом и кальцитонином на изменение концентраций биохимических маркеров костной перестройки и на выделение цинка с мочой.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, одобренное Комитетом по биоэтике научных исследований университета Дьярбакир (Турция), включало 135 женщин с постменопаузальным остеопорозом, у которых были определены исходные концентрации в сыворотке крови — остеокальцина (serum osteocalcin/sOC), щелочной фосфатазы, кальция, фосфора; в моче — uNTx, цинка, кальция, фосфора. Возраст участниц составил от 53 до 71 года (в среднем — 61,2 года).
Методом случайного выбора пациентки были распределены на три группы по 45 человек. Исследуемые 1-й группы получали алендронат в дозе 10 мг/сут; 2-й — кальцитонин по 200 ЕД/сут, 3-й — плацебо. Продолжительность такой терапии составила 6 мес. Все они дополнительно принимали кальций (глюконат, лактат и карбонат кальция) перорально в дозе 1000 мг/сут.
Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) позвонков поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациенток была снижена более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных показателей пика костной массы.
У всех женщин был ≥5-летний период менопаузы, хорошее общее состояние здоровья (по данным медицинской карточки и развернутых анализов крови).
У пациенток МПКТ позвоночника и бедренной кости (шейки, вертела, вертлужной впадины) определяли с помощью двойной рентген-абсорбциометрии (DEXA). Костную резорбцию оценивали путем мониторинга экскреции uNTx с мочой. Концентрацию цинка в моче определяли с помощью атомной абсорбционной спектрофотометрии. sOC исследовали с помощью радиоиммунного анализа как маркер костного синтеза. Уровень всех перечисленных веществ замеряли перед началом и спустя 1, 3 и 6 мес после лечения во всех группах.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Согласно методике ANOVA изначальные характеристики пациенток групп исследования были однотипны (р=0,05); также не выявлено существенных различий в исходных значениях uNTx, sOC и других биохимических показателях до лечения.
Через 3 и 6 мес у пациенток, получавших терапию кальцитонином, отмечали статистически достоверное снижение уровней sOC, uZn и uNTx (р<0,05). Достоверных отличий по уровням sOC, uZn и uNTx через 1 мес лечения между пациентками группы кальцитонина и группы плацебо не выявлено. Также эти параметры существенно не отличались по сравнению с исходными значениями в группе женщин, принимавших кальцитонин. Концентрации sOC, uZn и uNTx в группе кальцитонина после 3 и 6 мес терапии значительно отличались от исходных значений в этой группе и от аналогичных показателей в группе плацебо.
У женщин 1-й группы, получавших лечение алендронатом, наблюдалось статистически достоверное снижение уровней uNTx, uZn уже через 1 мес с момента начала терапии и снижение концентрации sOC, uZn, uNTx через 3 и 6 мес лечения по сравнению с группой плацебо и исходными показателями группы алендроната (р <0,05).
Наиболее выраженное снижение концентрации uNTx и uZn в самом начале исследования (через 1 мес лечения) произошло только в группе лиц, получавших терапию алендронатом. Через 3 и 6 мес лечения снижение уровня uNTx, uZn и sOC было выражено как у женщин в группе алендроната, так и получавших кальцитонин. Статистически достоверных различий концентрации вышеуказанных маркеров в группе плацебо в течение 6 мес лечения не выявлено. Снижение уровней uNTx, uZn, sOC в группах алендроната и кальцитонина наблюдалось в течение 6 мес терапии. Существенного различия между концентрациями sOC, uZn и uNTx в течение всего периода исследования в этих двух группах не выявлено.
Таким образом, спустя 6 мес от начала лечения алендронатом и кальцитонином концентрация всех маркеров была значительно ниже исходного уровня. За 6 мес исследования уровни uNTx, sOC и uZn снизились по сравнению с исходными значениями соответственно на 44; 36 и 33% в группе кальцитонина и на 53; 51 и 38% в группе алендроната. В группе плацебо никакого существенного снижения sOC и uNTx в течение всего исследования не выявлено.
За весь полугодичный период исследования не выявлено ни одного выраженного побочного эффекта терапии, который бы стал поводом для отмены лечения. Все пациентки завершили цикл исследования.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время проведен целый ряд исследований по изучению роли ионов цинка в костном метаболизме. Однако роль цинка в развитии остеопороза окончательно не изучена.
Полученные нами результаты исследования дают возможность предположить, что наблюдение за кратковременными изменениями костных маркеров могут применять в клинической диагностике для подбора оптимальных доз лекарственных препаратов. Однако это предположение требует дальнейшего изучения и подтверждения.
На сегодня недостаточно данных о возможном использовании в ходе лечения биохимических маркеров (в том числе комбинации уровней костных маркеров и их изменений в течение 6 мес) (Ensrud K.E. et al., 1997) в качестве дополнительного или даже более информативного метода для определения степени риска возникновения переломов по сравнению с методом определения МПКТ. Перед внедрением в рутинную практику методики определения костных маркеров с целью диагностики индивидуальной толерантности к проводимой 3–6-месячной терапии необходимо провести дополнительные проспективные исследования (Stpán J.J., Vokrouhlická J., 1999).
Исследование мочи на содержание NTx было предложено в 1995 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) для определения степени костной резорбции и мониторирования этого процесса. Ранее NTx был описан как предиктор потери костной массы (Bauer D.C. et al., 1999; Chaki O. et al., 2000; García-Pérez M.A. et al., 2003) на основе выявленных долговременных изменений МПКТ позвонков у женщин, получающих терапию алендронатом (Greenspan S.L. et al., 2000).
Результаты нашего исследования показали, что содержание обоих маркеров — uNTx и sOC — значительно снижается на фоне лечения алендронатом и кальцитонином. Таким образом, оба препарата являются эффективными в терапии постменопаузального остеопороза. Следует отметить, что алендронат и кальцитонин хорошо переносились пациентками в течение всего периода их приема.
Ранее установлено, что лечение алендронатом весьма быстро и выраженно уменьшает концентрацию остеокальцина и NTx в сыворотке крови (Garnero P. et al., 1994; Pols H.A. et al., 1999). В исследованиях, проведенных J.J. Stpán и J. Vokrouhlická (1999), снижение интенсивности костной резорбции после терапии алендронатом определяется через 3 мес от начала лечения, тогда как наши испытания установили, что такой эффект прослеживается раньше — уже через 1 мес после инициализации терапии.
Расчет процентных изменений показателей исходного уровня uNTx или остеокальцина требует двукратных измерений и не всегда доступен в общеклинической практике. Результаты проведенного нами исследования позволяют сделать вывод, что вполне достаточно одного измерения концентрации маркера через 3 или 6 мес после начала терапии, чтобы определить эффективность лечения алендронатом и кальцитонином; и таким образом подтверждают существующее мнение о том, что измерение концентрации uNTx и sOC является перспективным методом для оценки клинической эффективности лечения постменопаузального остеопороза алендронатом и кальцитонином. P. Garnero и соавторы (1994), M.T. Parviainen и соавторы (1999) пришли к выводу, что NTx представляет собой маркер резорбции с самой высокой клинической показательностью и является прогностическим в отношении последующих изменений МПКТ при лечении алендронатом. Согласно данным этих авторов, снижение уровня uNTx в период терапии алендронатом и кальцитонином является более выраженным по сравнению с другими костными маркерами.
В ходе нашей работы было установлено, что уменьшение костной резорбции у пациенток, получавших алендронат, начинается достаточно рано — спустя 1 мес после начала лечения, в то время как аналогичный эффект от терапии кальцитонином наблюдался лишь через 3 мес после старта терапии. В группе женщин, принимавших алендронат, степень снижения уровня uNTx через 6 мес с момента начала терапии по сравнению с исходными показателями составила 53% и была сопоставимой с результатами ранее проведенного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования (51%) (Garnero P. et al., 1994).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное рандомизированное исследование показало, что лечение женщин с постменопаузальным остеопорозом препаратами алендронат и кальцитонин снижает концентрацию таких костных маркеров, как uNTx, uZn и sOC. При этом эффект от приема алендроната является более выраженным и наступает значительно раньше по сравнению с кальцитонином. Таким образом, определение концентраций uNTx, uZn и sOc может стать новым востребованным биохимическим методом для изучения клинической эффективности лечения кальцитонином и/или алендронатом постменопаузального остеопороза. Экскреция цинка с мочой также может быть важным скрининговым показателем для будущих исследований. С целью более детального изучения влияния антирезорбтивной терапии на выделение цинка с мочой необходимо провести дальнейшие клинические испытания.
Первоисточник: Gür A. et al. (2005) Clin. Biochem.,
38(1): 66–72.
Полный текст статьи на русском языке опубликован
в журнале «Медицинские аспекты здоровья женщины» № 6(9), 2007 г.
Реферат подготовлен по материалам, предоставленным
представительством компании «Рихтер Гедеон» в Украине.
За дополнительной информацией обращайтесь в
представительство компании «Рихтер Гедеон» в Украине
по адресу:
01054, Киев, ул. Тургеневская, 17Б
Тел.: (044) 492-99-11, 492-99-19
Факс: (044) 492-99-10
E-mail: [email protected]
Ссылки
- 1. Bauer D.C., Sklarin P.M., Stone K.L., Black D.M., Nevitt M.C., Ensrud K.E., Arnaud C.D., Genant H.K., Garnero P., Delmas P.D., Lawaetz H., Cummings S.R. (1999) Biochemical markers of bone turnover and prediction of hip bone loss in older women: the study of osteoporotic fractures. J. Bone Miner. Res., 14(8): 1404–1410.
- 2. Chaki O., Yoshikata I., Kikuchi R., Nakayama M., Uchiyama Y., Hirahara F., Gorai I. (2000) The predictive value of biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in postmenopausal Japanese women. J. Bone Miner. Res., 15(8): 1537–1544.
- 3. Christenson R.H. (1997) Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin. Biochem., 30(8): 573–593.
- 4. Ensrud K.E., Black D.M., Palermo L., Bauer D.C., Barrett-Connor E., Quandt S.A., Thompson D.E., Karpf D.B. (1997) Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk: results from the Fracture Intervention Trial. Arch. Intern. Med., 157(22): 2617–2624.
- 5. García-Pérez M.A., Moreno-Mercer J., Tarín J.J., Cano A. (2003) Relationship between PTH, sex steroid and bone turnover marker measurements and bone density in recently postmenopausal women. Maturitas, 45(1): 67–74.
- 6. Garnero P., Shih W.J., Gineyts E., Karpf D.B., Delmas P.D. (1994) Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 79(6): 1693–1700.
- 7. Greenspan S.L., Rosen H.N., Parker R.A. (2000) Early changes in serum N-telopeptide and C-telopeptide cross-linked collagen type 1 predict long-term response to alendronate therapy in elderly women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 85(10): 3537–3540.
- 8. Gür A., Colpan L., Nas K., Cevik R., Saraç J., Erdoğan F., Düz M.Z. (2002) The role of trace minerals in the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis and a new effect of calcitonin. J. Bone Miner. Metab., 20(1): 39–43.
- 9. Overgaard K., Hansen M.A., Nielsen V.A., Riis B.J., Christiansen C. (1990) Discontinuous calcitonin treatment of established osteoporosis — effects of withdrawal of treatment. Am. J. Med., 89(1): 1–6.
- 10. Parviainen M.T., Jääskeläinen K., Kröger H., Arnala I., Alhava E. (1999) Urinary bone resorption markers in monitoring treatment of symptomatic osteoporosis. Clin. Chim. Acta, 279(1–2): 145–154.
- 11. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A., Stepán J., Muñoz-Torres M., Wilkin T.J., Qin-sheng G., Galich A.M., Vandormael K., Yates A.J., Stych B. (1999) Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group. Osteoporos. Int., 9(5): 461–468.
- 12. Raisz L.G., Wiita B., Artis A., Bowen A., Schwartz S., Trahiotis M., Shoukri K., Smith J. (1996) Comparison of the effects of estrogen alone and estrogen plus androgen on biochemical markers of bone formation and resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81(1): 37–43.
- 13. Stpán J.J., Vokrouhlická J. (1999) Comparison of biochemical markers of bone remodelling in the assessment of the effects of alendronate on bone in postmenopausal osteoporosis. Clin. Chim. Acta, 288(1–2): 121–135.
