Вступ
Згідно з оновленими рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) 2023 р., основною метою антигіпертензивного лікування є забезпечення короткострокового (протягом 1 доби) і довгострокового контролю артеріального тиску (АТ) [1–2].
Блокатори β-адренорецепторів традиційно посідають одне із чільних місць у терапії артеріальної гіпертензії, стабільної ішемічної хвороби серця, систолічної серцевої недостатності та шлуночкових аритмій [1]. При цьому представники цього гетерогенного класу препаратів вирізняються за своїми фармакокінетичними і фармакодинамічними властивостями, зокрема [1, 3].
- абсорбція (різна здатність до всмоктування в шлунково-кишковому тракті);
- метаболізм (різний ступінь метаболічної трансформації в печінці);
- ліпофільність (впливає на здатність препарату проникати через гематоенцефалічний бар’єр);
- шляхи виведення з організму — нирковий або печінковий.
Данський систематичний огляд
В огляд включено 192 дослідження (з 672 вимірюваннями максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) та площі під кривою «концентрація — час» (area under the concentration curve — AUC)) блокаторів β-адренорецепторів. А саме тих, у яких встановлено перевагу над плацебо принаймні у 2 рандомізованих контрольованих дослідженнях, зокрема бісопрололу, карведилолу, метопрололу та небівололу [3]. В огляд включено дані щодо як одно-, так і багаторазового прийому (до досягнення стабільної концентрації в плазмі крові) блокаторів β-адренорецепторів здоровими особами та пацієнтами з артеріальною гіпертензією. Кількість досліджень для кожного з блокаторів β-адренорецепторів варіювала від 2 до 111.
Згідно з критеріями T.N. Tozer, M. Rowland, CV таких параметрів, як Cmax та AUC, що мав значення <40%, вважали свідченням низької або помірної варіабельності, тоді як CV >40% — високої [4]. Дослідження карведилолу, метопрололу та небівололу свідчать про високу фармакокінетичну варіабельність їхніх фармакокінетичних параметрів (CV >40%), тоді як у бісопрололу вона є низькою (CV <40%).
Розподіл CV та AUC у групи відповідно до їх значень представлено в табл. 1. CV для AUC у дослідженнях з фіксованими часовими точками, а також у дослідженнях прийому одноразових доз наведено на рис. 1.
Таблиця 1. Кількість та частка (%) досліджень однократного та багаторазового прийому блокаторів β-адренорецепторів із CV >40% [3]
| Препарат | Кількість однократних доз | Досягнення стабільної концентрації |
|---|---|---|
| Атенолол | 5/36 (14) | 0/4 (0) |
| Бетаксолол | 0/1 (0) | 0/1 (0) |
| Бісопролол | 0/10 (0) | 0/1 (100) |
| Карведилол | 10/12 (83) | 1/1 (100) |
| Лабеталол | 5/14 (36) | 1/4 (25) |
| Метопролол | 41/49 (84) | 32/40 (80) |
| Надолол | 1/6 (17) | 3/6 (50) |
| Небіволол | 8/11 (73) | 1/1 (100) |
| Окспренолол | 1/4 (25) | 2/3 (66) |
| Піндолол | 3/11 (27) | 4/7 (57) |
| Пропранолол | 40/58 (69) | 36/39 (92) |
| Соталол | 0/14 (0) | 1/5 (20) |
| Тимолол | 5/7 (71) | Немає даних |
За висновками авторів, для досліджень одноразового прийому із низькою або помірною варіабельністю фармакокінетичних параметрів (CV <40%) медіана співвідношень значень AUC блокаторів β-адренорецепторів становила 2,4 (1,1–4,6; n=28). У дослідженнях із високою варіабельністю (CV >40%) це значення зросло до 5,8 (2,0–46; n=29) [3].
У дослідженнях багаторазового прийому медіана співвідношень значень AUC за низької або помірної варіабельності (CV <40%) становила 2,0 (1,7–4,4; n=6). Для високої варіабельності (CV >40%) це значення становило 5,1 (1,9–29,5; n=11). Найвища варіабельність значень AUC відмічена для метопрололу.
Так, багато блокаторів β-адренорецепторів, таких як метопролол і пропранолол, метаболізуються в печінці через ферменти системи цитохрому P450 (CYP), зокрема CYP 2D6 (табл. 2). Це може призводити до значної міжіндивідуальної варіабельності в їхній ефективності. Зокрема, карведилол метаболізується переважно в печінці через ферменти CYP 2D6 і CYP 2C9, і відповідні генетичні поліморфізми можуть впливати на концентрацію карведилолу та його метаболітів, що, зі свого боку, може змінювати ефективність лікування [2].
Таблиця 2. Ключові фармакокінетичні властивості блокаторів β-адренорецепторів [3, 6]
| Препарат | Ступінь поглинання, % від дози | Біодоступність, % від дози | Основний метаболізм першого проходження в печінці | Рівень розчинності ліпідів |
|---|---|---|---|---|
| Бісопролол | ≈90 | ≈88 | Немає | Низький |
| Карведилол | >90 | ≈30 | Є | Середній |
| Метопролол | >30 | ≈50 | Є | Середній |
| Небіволол | >90 | 12–96 | Є | Низький |
Біодоступність та елімінація
Періоди напіввиведення блокаторів β-адренорецепторів значно відрізняються залежно від препарату:
- короткий: наприклад, в есмололу він становить близько 9 хв), що корисно для екстрених ситуацій;
- середній і довгий: наприклад, у метопрололу — близько 3–4 год, карведилолу — до 7–10 год, а бісопрололу — 10-12 год. Це впливає на частоту прийому та стабільність терапевтичного ефекту протягом доби [5].
Біодоступність блокаторів β-адренорецепторів також варіює:
- висока: атенолол (до 100%), що забезпечує стабільний терапевтичний ефект; бісопролол добре всмоктується, його біодоступність становить близько 80%; час досягнення Cmax — близько 2–4 год; рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 5 днів [6];
- низька: багато інших препаратів, таких як пропранолол, мають низьку біодоступність (близько 25%) через значний метаболізм під час першого проходження через печінку [5].
Біодоступність карведилолу (30%), метопрололу (50%) залежить від дози, що може впливати на ефективність. Біодоступність небівололу залежить від індивідуальних особливостей пацієнта та становить 12% у осіб зі швидким метаболізмом та 96% у осіб з повільним [3].
Яким має бути оптимальний блокатор β-адренорецепторів?
Блокатор β-адренорецепторів має забезпечувати зниження ризику розвитку інфаркту міокарда та раптової серцевої смерті, водночас мінімізуючи побічні ефекти [7]. Незважаючи на те що β1-селективні та неселективні блокатори β-адренорецепторів зумовлюють подібний антигіпертензивний, антиаритмічний та антиангінальний ефект за умови адекватного дозування, вибір препарату має враховувати протипоказання (наприклад печінкову чи ниркову недостатність, цукровий діабет, обструктивні захворювання легень) [8–9]. Адже у багатьох пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями є супутня патологія, що потребує призначення кількох препаратів. Це створює ризик фармакокінетичної взаємодії, яка може змінювати концентрацію блокаторів β-адренорецепторів у плазмі крові [10]. Наприклад, комбінація метопрололу з флуоксетином (інгібітором CYP 2D6) підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові та може викликати брадикардію [11].
Крім того, пацієнти з повільним метаболізмом (низькою активністю CYP 2D6) теоретично мають вищий ризик розвитку побічних ефектів через знижену потребу в дозуванні [12–13]. Біодоступність також змінюється залежно від прийому їжі. Наприклад, їжа підвищує біодоступність метопрололу на 40% і пропранололу на 53% [14]. Особливо велика частка міжмедикаментозних взаємодій опосередкована системою CYP 450 (табл. 3) [15–17].
Таблиця 3. Взаємодії β-блокаторів з лікарськими засобами, що часто призначаються [17]
| Клас | Молекула | Бісопролол | Небіволол | Метопролол | Карведилол |
|---|---|---|---|---|---|
| Антиаритмічні препарати | Флекаїнід | ||||
| Пропафенон | |||||
| Аміодарон | |||||
| Антидепресанти | Пароксетин | ||||
| Сертралін (Золофт) | |||||
| Есциталопрам (Есцитал) | |||||
| Анксіолітики | Атаракс | ||||
| Антитромботичні засоби | Варфарин | ||||
| Знеболювальні засоби | Парацетамол | ||||
| Ібупрофен | |||||
| Німесулід |
Відсутня взаємодія через CYP 2D6 та CYP 2C9
Наявна взаємодія через 1 ізофермент CYP 2D6
Наявна взаємодія через 1 ізофермент CYP 2C9
Наявна взаємодія одразу через 2 ізоферменти CYP 2D6 та CYP 2C9
Частота обрання оригінального препарату
У дослідженні, що провели в Австрії на основі зібраних протягом 5 років даних щодо 9 413 620 пацієнтів — майже усієї популяції країни, вивчено результати застосування лікарських засобів у хворих з артеріальною гіпертензією, дисліпідемією та цукровим діабетом [19]. Метою було оцінити ризики смерті, серцево-судинних і цереброваскулярних подій окремо для генериків та оригінальних препаратів (рис. 3, табл. 4). Цікаво, що серед призначень бісопрололу значно переважав оригінальний препарат Конкор®.
Таблиця 4. Об’єднані коефіцієнти ризиків, скориговані за допомогою зворотної ймовірності зважування лікування на основі оцінки схильності (inverse probability of treatment weighting — IPTW) та 95% ДІ смертності від усіх причин та MACCE при застосуванні оригінальних та генеричних лікарських засобів [19]
| Молекули | N оригінальних |
N генериків |
Смертність: коефіцієнт ризику (95% ДІ) для оригінальних проти генериків | МАССЕ: коефіцієнт ризику (95% ДІ) для оригінальних проти генериків |
|---|---|---|---|---|
| Антигіпертензивні препарати | ||||
| Метопролол | 9185 | 8202 | 1,13 (0,96; 1,32) | 1,15 (1,01; 1,30) |
| Бісопролол | 135 208 | 29 442 | 0,84 (0,76; 0,92) | 0,91 (0,85; 0,98) |
| Небіволол | 91 283 | 18 561 | 0,81 (0,68; 0,97) | 0,98 (0,86; 1,11) |
| Карведилол | 20 837 | 37 181 | 1,19 (1,10; 1,28) | 1,17 (1,10; 1,25) |
| Амлодипін | 28 118 | 84 988 | 1,41 (1,35; 1,48) | 1,28 (1,23; 1,33) |
| Еналаприл | 17 053 | 71 065 | 1,08 (1,02; 1,15) | 1,06 (1,01; 1,11) |
| Лізиноприл | 51 443 | 99 145 | 1,15 (1,10; 1,20) | 1,17 (1,13; 1,21) |
| Раміприл | 27 388 | 79 301 | 1,32 (1,24; 1,41) | 1,26 (1,20; 1,33) |
| Еналаприл і діуретики | 4492 | 16 024 | 1,08 (0,96; 1,22) | 1,01 (0,91; 1,12) |
| Лізиноприл і діуретики | 27 967 | 66 727 | 1,24 (1,16; 1,32) | 1,19 (1,13; 1,25) |
| Раміприл і діуретики | 10 643 | 39 711 | 1,25 (1,15; 1,37) | 1,23 (1,15; 1,32) |
| Лозартан і діуретики | 4024 | 8161 | 1,64 (1,23; 2,20) | 1,20 (0,98; 1,46) |
| Ліпідознижувальні препарати | ||||
| Симвастатин | 1862 | 10 079 | 0,97 (0,76; 1,42) | 1,09 (0,87; 1,33) |
| Флувастатин | 19 803 | 15 615 | 1,28 (1,05; 1,56) | 1,26 (1,14; 1,40) |
| Гіпоглікемічні препарати | ||||
| Метформін | 41 889 | 87 929 | 1,21 (1,15; 1,26) | 1,16 (1,11; 1,20) |
| Гліклазид | 50 520 | 11 504 | 1,02 (0,94; 1,11) | 1,08 (1,01; 1,16) |
| Репаглікін | 2636 | 560 | 0,91 (0,57; 1,45) | 0,83 (0,57; 1,22) |
Висновки
Результати досліджень підкреслюють важливість врахування значної фармакокінетичної варіабельності блокаторів β-адренорецепторів. Обережності потребує призначення «високоваріабельних» препаратів, таких як карведилол, метопролол та небіволол. На відміну від них, бісопролол має незначну варіабельність. До того ж ефективність бісопрололу прогнозована та не залежить від типу метаболізму CYP 2D6 та CYP 3A5.
Отже, врахування фармакокінетичної варіабельності, фармакогенетичних даних (зокрема статусу CYP для ліпофільних блокаторів β-адренорецепторів) та інших індивідуальних характеристик пацієнта дозволить створити більш персоналізовані схеми лікування, що дасть змогу знизити ризик небажаних ефектів або відсутності терапевтичного ефекту.
Список використаної літератури
- 1. Mancia G., Kreutz R., Brunström M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J. Hypertens., 41(12): 1874–2071.
- 2. Hwang S., Lee S., Yoon J. (2023) Population Pharmacokinetic−Pharmacodynamic Modeling of Carvedilol to Evaluate the Effect of Cytochrome P450 2D6 Genotype on the Heart Rate Reduction. Korean Med. Sci., 38(22): e173. doi: 10.3346/jkms.2023.38.e173.
- 3. Аgesen F.N., Weeke P.E., Tfelt-Hansen P. (2019) Pharmacokinetic variability of beta-adrenergic blocking agents used in cardiology. Pharmacol. Res. Perspect., 7(4): e00496. doi: 10.1002/prp2.496.
- 4. Tozer T.N., Rowland M. (2011) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications (4th ed.). Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.
- 5. Höcht C., Bertera F.M., Del Mauro J.S. (2016) PK/PD modeling of β-blockers in cardiovascular disease: an update. Int. J. Pharmacokin., 1(1): 55–68.
- 6. Ueno K., Sato H. (2012) Sex-related differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-hypertensive drugs. Hypertens Res., 35(3): 245–250. doi: 10.1038/hr.2011.189.
- 7. Kendall M.J. (1997) Clinical relevance of pharmacokinetic differences between beta blockers; Am. J. Cardiol., 80(9B): 15J–19J. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00833-3.
- 8. Frishman W.H., Alwarshetty M. (2002) Beta-adrenergic blockers in systemic hypertension: pharmacokinetic considerations related to the current guidelines. Clin. Pharmacokinet., 41(7): 505–16. doi: 10.2165/00003088-200241070-00004.
- 9. Ripley T.L., Saseen J.J. (2014) β-blockers: a review of their pharmacological and physiological diversity in hypertension. Ann. Pharmacother., 48(6): 723–733. doi: 10.1177/1060028013519591.
- 10. Brodde O.-E., Kroemer H.K. (2003) Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung., 53(12): 814–822. doi: 10.1055/s-0031-1299835.
- 11. Walley T., Pirmohamed M., Proudlove C. et al. (1993) Interaction of metoprolol and fluoxetine. Lancet, 341(8850): 967–968. doi: 10.1016/0140-6736(93)91265-n.
- 12. Rahimi R., Abdollahi M. (2012) An update on the ability of St. John’s wort to affectthe metabolism of other drugs. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 8(6): 691–708.
- 13. Meloche M., Khazaka М., Kassem I. et al. (2020) CYP 2D6 polymorphism and it’s impact on the clinical response to metoprolol: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol.; 86(6): 1015–1033. doi: 10.1111/bcp.14247.
- 14. Melander A., Danielson K., Scherstén B. et al. (1977) Enhancement of the bioavailability of propranolol and metoprolol by food. Clin. Pharmacol. Ther., 22(1): 108–112. doi: 10.1002/cpt1977221108.
- 15. Reichel A., Lienau P. (2016) Pharmacokinetics in Drug Discovery: An Exposure-Centred Approach to Optimising and Predicting Drug Efficacy and Safety. Handb. Exp. Pharmacol., 232: 235–260. doi: 10.1007/164_2015_26.
- 16. Lundborg P., Abrahamsson B., Wieselgren I. et al. (1993) The pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol after conventional and controlled-release administration in combination with hydrochlorothiazide in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol., 45(2): 161–163. doi: 10.1007/BF00315499.
- 17. Maideen N.M.P., Rajkapoor B., Muthusamy S. et al. (2021) A Review on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions of Adrenergic β-blockers with Clinically Relevant Drugs-An Overview. Curr. Drug Metab., 22(9): 672–682.
- 18. Chan S.W., Chu T., Ho C. et al. (2021) Influence of CYP2D6 and CYP3A5 Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bisoprolol in Hypertensive Chinese Patients. Front. Med. (Lausanne), 8: 683498. doi: 10.3389/ fmed.2021.683498.
- 19. Tian Y., Reichardt B., Dunkler D. et al. (2020) Comparative effectiveness of branded vs generic versions of antihypertensive, lipid-lowering and hypoglycemic substances: a population-wide cohort study. Sci. Rep., 10: 5964.
