Сучасні можливості антиангінальної терапії стабільної стенокардії

Оновлені положення настанови ЕSC з лікування хронічного коронарного синдрому

Оприлюднення нових рекомендацій у будь-якій сфері медицини є завжди надзвичайно очікуваною подією: положення нової настанови стають предметом обговорень, дебатів та приводом для докладання зусиль з їх практичної реалізації. Подібною довгоочікуваною подією в кардіології стала поява оновленої настанови з лікування хронічного коронарного синдрому (ХКС), представленої спеціалізованою робочою групою Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ЕSC) та схваленої Європейською асоціацією кардіоторакальних хірургів (European Association for Cardio-Thoracic Surgery — EACTS) [1]. Лікарі різноманітних спеціальностей, у тому числі кардіологи, терапевти, сімейні лікарі, ліпідологи, ангіологи, інтервенційні хірурги, очікували на публікацію положень зазначеної міжнародної настанови, адже вона регламентує весь шлях пацієнта з ХКС — від амбулаторного скринінгу до призначення фармакотерапії та виконання оперативних втручань.

Дефініція

Рекомендації ЕSC з лікування ХКС (2024) містять декілька абсолютно нових та оновлених положень, але перше, що привертає увагу, — це уточнення визначення ХКС. Термін, який введений у 2019 р. для позначення клінічних проявів ішемічної хвороби серця (ІХС) у стабільні періоди, що передують гострому коронарному синдрому (ГКС) або слідують за ним [2], продовжує застосовуватися в оновленій редакції (2024), але зараз він набув більш комплексного визначення завдяки розширенню патофізіологічних концепцій формування захворювання [1]. Тепер експерти визначають ХКС як «низку клінічних проявів чи синдромів, які виникають внаслідок структурних та/або функціо­нальних змін, пов’язаних із хронічними захворюваннями коронарних артерій, та/або мікроциркуляції; ці зміни можуть призвести до тимчасової зворотної невідповідності між потребою міокарда та кровопостачанням, що спричиняє гіпоперфузію (ішемію), зазвичай (але не завжди) спровоковану фізичним, емоційним чи іншим стресом, і може проявлятися як стенокардія, інші дискомфортні відчуття у грудях чи задишка, або бути безсимптомною» [1].

Патофізіологічні погляди

Згідно з більш раннім уявленням, неодмінною умовою виникнення ішемії міокарда та стенокардитичного нападу була наявність фіксованого гемодинамічно значущого атеросклеротичного стенозу великої або середньої коронарної артерії [2]. Наразі встановлено, що спричинити ішемію при навантаженні на макросудинному рівні здатні не тільки постійні стенози, що обмежують кровотік, але й дифузні атеросклеротичні ураження, які не призводять до появи помітного звуження просвіту судини. Появу транзиторної ішемії на макросудинному рівні можуть зумовлювати структурні аномалії (м’язовий місток, вроджені артеріальні аномалії) та динамічний спазм епікардіальних судин. На мікросудинному рівні головним патогенетичним фактором все частіше визнають дисфункцію коронарних артерій: доведено, що функціональні та структурні порушення мікроциркуляції можуть спричиняти стенокардію та ішемію навіть у пацієнтів без обструктивних захворювань великих або середніх коронарних артерій (стенокардія з необструктивним ураженням коронарних артерій (ANOCA); ішемія з необструктивним ураженням коронарних артерій (INOCA) [1]. Зумовлювати розвиток ішемії міокарда здатні такі системні та некоронарні стани, як анемія, тахікардія, коливання артеріального тиску, гіпертрофія міо­карда та фіброз. Така зміна поглядів щодо умов виникнення ІХС привела до корекції діагностичної та лікувальної концепцій самого захворювання.

Покроковий алгоритм ведення хворих на ІХС

Сучасний підхід до ведення хворих на ХКС з точки зору експертів ESC повинен бути покроковим (рис. 1).

Рисунок 1. Покроковий підхід ESC у веденні хворих на ХКС (2024) [3]

На 1-му етапі, який отримав назву «Ініціальне обстеження», ретельно збирають та аналізують усі скарги хворих, адже класичну картину ІХС, яку налаштовані почути лікарі, зараз реєструють тільки у 10–25% пацієнтів з підоз­рою на ХКС, у той час як у 57–78% хворих відзначають симптоми, менш характерні для стенокардії, а провідною / єдиною скаргою у 10–15% пацієнтів є лише задишка при фізичному навантаженні [1].

Саме тому в оновленій настанові значну увагу приділяють виявленню симптомів, які підвищують або знижують ймовірність ХКС (таблиця). На цьому етапі передбачається також проведення електрокардіографії (ЕКГ) та врахування результатів базових аналізів крові, рівня високочутливого С-реактивного білка та/або фібриногену в плазмі крові [3].

Таблиця. Характеристика симптомів ХКС (за ESC 2024) [1]

З метою полегшення клінічної діагностики лікарям пропонується використовувати спеціальну нову таблицю для оцінки ймовірності наявності обструктивної хвороби коронарних артерій, яка отримала назву «Модель клінічної ймовірності, зважена за факторами ризику» (RF-CL) (рис. 2), та надала відповідну назву 2-му етапу ведення хворих на ХКС.

Рисунок 2. Оцінка клінічної ймовірності обструктивної ІХС [1]

Провідні європейські спеціалісти вважають застосування RF-CL більш доцільним, ніж раніше рекомендовану модель ESC-PTP 2019, через незадовільну діагностичну здатність останньої: використання RF-CL дозволяє втричі збільшити кількість пацієнтів з дуже низькою (≤5%) ймовірністю обструктивної ІХС порівняно з попередньою моделлю (38% проти 12% відповідно) та прогнозувати річну частоту інфаркту міокарда та смерті у хворих з дуже низькою, низькою та помірною ймовірністю обструктивної ІХС на рівні 0,5; 1,1 та 2,1% відповідно [1].

На думку експертів ESC, модель RF-CL також дозволить відмовитися від використання попередньої термінології, яка могла ввести в оману як лікаря, так і пацієнта через застосування термінів «типова», «атипова» стенокардія або «несерцева» [1]. Згідно з моделлю RF-CL, за умов наявності усіх трьох характеристик болю в грудях слід оцінити як 3 бали (не застосовуючи термін «типова» стенокардія), при виявленні двох із трьох характеристик — присвоїти 2 бали (не розцінюючи стан як «атипова» стенокардія). Наступним кроком є оцінка в балах кількості наявних факторів ризику (сімейний анамнез ІХС, куріння нині або в минулому, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет (ЦД) на момент встановлення діагнозу), кожному з яких призначається 1 бал [1]. За сумою отриманих балів оцінюють клінічну ймовірність обструктивної ІХС за моделлю RF-CL з урахуванням віку та статі пацієнта (див. рис. 2). Ця модель не є статичною, її дані можна коригувати та перекласифіковувати стан пацієнта після отримання результатів перших інструментальних обстежень — ЕКГ, ехокардіографії, ультразвукового дослідження периферичних артерій.

У випадку якщо ймовірність обструктивної ІХС визнана дуже низькою (≤5%), то подальші діагностичні обстеження можуть бути відтерміновані, тоді як у хворих з низькою (>5–15%) вірогідністю вже доцільно розглянути можливість оцінки рівня кальцію в коронарних артеріях (coronary artery calcium score — CACS) за допомогою ЕКГ-синхронізованої безконтрастної комп’ютерної томографії (КT) або раніше проведеного некардіального КT-сканування грудної клітки, а також виконання ЕКГ з фізичним навантаженням [1, 3].

3-й етап являє собою підтвердження діагнозу за допомогою візуалізуючих методів дослідження та визначення ризику майбутніх великих небажаних серцево-судинних подій (МАСЕ). Діагностичним тестом першої лінії визнана коронарна КТ з ангіографією (ККТА) [1, 3]. Якщо раніше ККТА застосовували переважно з метою виявлення та оцінки клінічної значущості стенозу коронарних судин, то зараз це дослідження розглядають в якості функціонального тесту, за допомогою якого не тільки встановлюють гемодинамічну значущість стенозів, але й використовують для виявлення епікардіального / мікросудинного спазму та функціональної оцінки мікросудинної дисфункції.

Проведення таких функціональних неінвазивних досліджень, як однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (SPECT), позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)-КТ, коронарна магнітно-резонансна (КМР) ангіографія, вважається доцільним в осіб з підозрою на ГКС та помірною або високою (>15–85%) претестовою ймовірністю обструктивної ІХС. Експерти ESC рекомендують надавати перевагу ПЕТ-КТ в якості оптимального дослідження для діагностики та кількісної оцінки ішемії міокарда, ризику MACE та кількісного визначення кровотоку міокарда [1].

У когорті осіб з помірною або високою (>15–85%) дотестовою ймовірністю обструктивної ІХС також передбачено проведення стрес-ехокардіографії, до переваг якої, крім високої діагностичної значущості, належать широка доступність, швидкість виконання без іонізуючого випромінювання та можливість повторення за необхідності. ESC пропагує активне застосування УЗ-контрастних речовин (мікробульбашки, що складаються зі стабільного газу та оболонок, які за розміром і реологічними властивостями нагадують еритроцити) та передбачають перетворення неінвазивної стрес-ехокардіографії на малоінвазивне дослідження із введенням УЗ-контрасту з метою підвищення діагностичної якості [1, 3]. Таку рекомендацію пояснюють можливістю підвищення вірогідності виявлення мікросудинної стенокардії під час стрес-ехокардіографії, яка в якості маркера ішемії використовує регіонарні аномалії систолічного стовщення стінки, що може призвести до недооцінювання ANOCA / INOСА.

Інвазивна коронарна ангіографія рекомендована для діагностики обструктивної ІХС в осіб з дуже високою (>85%) клінічною ймовірністю захворювання, за умов наявності виражених симптомів, рефрактерних до медикаментозної терапії, або при виникненні стенокардії на тлі низького фізичного навантаження та/або високого ризику МАСЕ.

На 4-му етапі, який являє собою призначення лікування ХКС залежно від результатів раніше проведених досліджень, передбачаються модифікація способу життя та факторів ризику, призначення лікування, яке модифікує перебіг захворювання, включаючи фармакотерапію та реваскуляризацію. Першим кроком при призначенні медикаментозного лікування є застосування антиангінальних засобів (див. рис. 1). На відміну від рекомендацій 2019 р., оновлена версія настанови ESC не розділяє антиангінальні засоби на препарати 1-ї та 2-ї лінії; лікарям рекомендується обирати терапію на основі гемодинамічного профілю кожного пацієнта, коморбідних захворювань, прийому супутніх лікарських засобів та провідного патогенетичного фактора виникнення ішемії міокарда [3]. Експерти ESC підкреслюють, що терапію слід розпочинати з призначення блокатора β-адренорецепторів або блокатора кальцієвих каналів (БКК) та, за умови їх недостатньої ефективності, вводити додаткові антиангінальні засоби. Намагаючись спростити алгоритм вибору оптимального антиангінального препарату, представники ESC рекомендують використовувати «діамантовий» підхід, який дозволяє персоніфікувати фармакотерапію (див. рис. 1). В одному з кутів цього «діаманта» знаходиться ранолазин, показаннями до застосування якого є обструктивна ІХС та мікросудинна дисфункція [1].

Ведення хворих на ХКС: місце ранолазину

На жаль, сучасні реалії не дозволяють вітчизняним лікарям широко рекомендувати та застосовувати стрес-ехокардіографію з УЗ-контрастними речовинами, а також ПЕТ-КТ в діагностиці ХКС. У той самий час спектр доступних можливостей при призначенні оптимальної доказово обґрунтованої фармакотерапії хворим на ХКС значно більший. Наприклад, застосування ранолазину, якому властиві різноманітні клінічні ефекти, передбачено в якості додаткової терапії блокаторами β-адренорецепторів та/або БКК або складового компонента початкової комбінованої терапії. Як демонструє «діамант» вибору оптимальної фармакотерапії ESC (2024), ранолазин є препаратом вибору при обструктивній ІХС та мікросудинної дисфункції [1].

Протягом останніх декількох років інтерес до застосування ранолазину зростає через появу різноманітних доказових даних, які не тільки демонструють його антиішемічні властивості, але й значущі додаткові плейотропні ефекти.

Антиангінальні властивості

Значні антиангінальні властивості ранолазину у пацієнтів з макро- або мікросудинною ІХС підтверджують різні сучасні метааналізи. В одному з них, що ґрунтується на даних 18 досліджень (n=12 995), доведено, що застосування ранолазину порівняно з плацебо сприяє збільшенню загальної тривалості фізичного навантаження на 30 с (95% довірчий інтервал (ДІ) 18–42), часу до виникнення депресії сегмента ST на 1 мм на 44 с (95% ДІ 30–54) та часу до розвитку нападу стенокардії на 40 с (95% ДІ 30–54) [4].

Згідно з даними ще одного новітнього метааналізу 8 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД; n=379), ранолазин ефективно збільшує резерв коронарного кровотоку (стандартизована середня різниця (ССР) 1,16; 95% ДІ 0,4–1,89; р=0,002), глобальний індекс перфузійного резерву міокарда (ССР 0,18; 95% ДІ 0,07–0,29; р=0,002) та середні значення субендокардіального перфузійного резерву міокарда (ССР 0,10; 95% ДІ 0,02–0,19; р=0,02) [5]. На тлі прийому ранолазину також відзначається покращення фізичного функціонування (зважена середня різниця (ЗСР) 4,89; 95% ДІ 0,14–9,64; р=0,04), зростання стабільності стенокардії (ЗСР 17,31; 95% ДІ 7,13–27,49; р=0,0009) та якості життя (ЗСР 10,11; 95% ДІ 3,57–16,65; р=0,0003) [5].

Особливе значення приділяють феномену уповільнення коронарного кровотоку, який являє собою ангіографічну ознаку затримання контрастування дистальних ділянок коронарних артерій на тлі ангіографічно незмінених / близьких до норми їх проксимальних відділів. Така, на перший погляд, «проста» ангіографічна знахідка має значні клінічні наслідки у вигляді високого ризику виникнення стенокардії, ГКС та раптової смерті, які застають зненацька, як правило, чоловіків молодого віку.

Результати нещодавно опублікованого РКД підтвердили ефективність 2-місячного прийому ранолазину (500 мг 2 рази на добу) у нівелюванні клінічних проявів феномену уповільненого коронарного кровотоку порівняно з плацебо [6]. Після 2 міс лікування в групі ранолазину відзначили вірогідне підвищення середніх показників Європейського опитувальника для оцінки якості життя (EuroQol-VAS) (р=0,013; рис. 3), зменшення фізичних обмежень (р=0,041), зниження частоти виникнення стенокардії (р=0,042), зростання стабільності стенокардії (р=0,016) та задоволеності лікуванням (р=0,037) порівняно з плацебо [6].

Рисунок 3. Покращення показників EuroQol-VAS в динаміці лікування ранолазином [6]

Останнім часом відзначається тенденція до ретельного аналізу даних, отриманих у реальній клінічній практиці, які характеризують особливості «справжнього» застосування лікарського засобу на практиці поза межами тотального лікарського контролю, який властивий будь-якому РКД. На підставі даних «реальних клінічних досліджень» потім формують висновки щодо фактичної ефективності та безпеки застосування конкретного препарату. Подібне доказове досьє, отримане з реального клінічного досвіду, має і ранолазин. В одному з таких нещодавніх багатоцентрових досліджень (214 клінічних баз), яке відоме під назвою RANGER, взяли участь пацієнти зі стабільною стенокардією (n=1101) [7]. Призначення ранолазину в умовах реальної клінічної практики сприя­ло зменшенню середньої кількості нападів стенокардії з 3,6±2,9 до 0,4±0,9 (р<0,0001) нападу протягом тижня, що супроводжувалося скороченням прийому нітратів короткої дії на 1,7±2,2 (р<0,0001) епізоду, покращенням класу стенокардії та зростанням якості життя (p<0,0001) [7]. Слід зазначити, що більшість обстежених пацієнтів мали коморбідний ЦД 2-го типу (32,9%), високий артеріальний тиск, надмірну масу тіла. Незважаючи на цей факт, дослідники встановили, що ранолазин є однаково ефективним у пацієнтів різної статі та віку, з/без такої супутньої патології, як ЦД 2-го типу, артеріальна гіпертензія, ожиріння, та незалежно від проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) або його відсутності (р>0,05) [7]. На думку деяких авторів, ранолазин є антиангінальним препаратом «першого вибору» в осіб з аномальним розширенням коронарних артерій та порушенням / сповільненням кровотоку, яке викликає стенокардію [8].

Плейотропні ефекти

Крім добре вивчених антиангінальних властивостей, ранолазин має декілька різноманітних плейотропних ефектів: найбільш відомими є антиаритмічна дія та покращення компенсації ЦД 2-го типу. Доведено, що на тлі прийому ранолазину відбувається зменшення частоти виникнення аритмій та фібриляції передсердь на 25% [4], покращення контролю над вуглеводним обміном та зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) в середньому на 0,4% (95% ДІ 0,3–0,5) (рис. 4) [9].

Рисунок 4. Антиангінальні та плейотропні властивості ранолазину [9]

Сприятливий вплив ранолазину на вуглеводний обмін пояснюють його здатністю впливати на панкреатичні та ендотеліальні клітини (рис. 5).

Рисунок 5. Механізм сприятливої дії ранолазину у хворих на ЦД 2-го типу [10]

Дані метааналізу 5 РКД та 1 ретроспективного дослідження, опублікованого ще 2018 р., довели антигіперглікемічний та сприятливий метаболічний ефект ранолазину у пацієнтів з неконтрольованим рівнем HbA1c. На підставі отриманих даних автори метааналізу констатували: «Завдяки своєму унікальному механізму дії ранолазин може зайняти свою нішу в терапії хворих на ХКС та ЦД» [11].

Автори ще одного метааналізу 7 РКД (n=6543), в якому вивчали зміни HbA1c та/або рівня глікемії натще у дорослих з/без ЦД на тлі прийому ранолазину, аналізували вірогідність виникнення гіпоглікемії (n=944) під час його застосування [12]. Зміни рівня HbA1c у всій обстеженій когорті, тобто у хворих з коморбідним ЦД 2-го типу та пацієнтів без цієї метаболічної патології, становили –0,36% (95% ДІ –0,57…–0,15%; p=0,0004). У когорті хворих на ЦД 2-го типу прийом ранолазину сприяв більш суттєвому зниженню HbA1c: цей показник знижувався в середньому на –0,41% (95% ДІ –0,58…-0,25%; p<0,00001), але рівень глікемії натще (–2,58 ммоль/л, 95% ДІ –7,02…–1,85; р=0,25) та частота виникнення гіпоглікемії (відносний ризик 1,70; 95% ДІ 0,89–3,26; р=0,61) не відрізнялися між групами ранолазину та плацебо, а також не мали статистичної значущості [12]. Таким чином, ранолазин знижує рівень HbA1c, але не провокує зростання ризику гіпоглікемії.

Ще одним дуже важливим висновком, сформульованим щодо застосування ранолазину в реальній клінічній практиці, є дані, отримані італійськими вченими під керівництвом S. Fumagalli та представлені на конгресі ESC 2024. Зазначене дослідження ґрунтується на ретельному ретроспективному аналізі Національної бази даних системи охорони здоров’я (n=6,1 млн; тобто майже 10% населення Італії) та формуванні когорти хворих, госпіталізованих з будь-якої причини, але виписаних з діагнозом стенокардії (n=171 015) [13]. Частина пацієнтів у сформованій популяції приймали ранолазин (n=22 207), тоді як інші не отримували зазначеного препарату (n=148 808). Середня тривалість спостереження в когорті ранолазину становила 4,3 року, в когорті без ранолазину — 5,0 років. Виявилося, що в групі ранолазину частота діагностування нових випадків ЦД 2-го типу була значно нижчою та становила 10,5%, тоді як у когорті без ранолазину цей показник становив 15,8% (p<0,001). Вчені зробили висновок, що застосування ранолазину сприяє зниженню ризику розвитку ЦД на 30% (відносний ризик 0,70; 95% ДІ 0,64–0,76; p<0,001) незалежно від віку пацієнтів, наявності коморбідних захворювань, в тому числі — серцевої недостатності, перенесеного інсульту, застосування кардіологічних препаратів (івабрадин, БКК, нітратів) [13]. Дані реального багатомасштабного клінічного дослідження свідчать, що в довгостроковій перспективі прийом ранолазину сприяє вірогідному зниженню частоти виявлення нових випадків ЦД 2-го типу, що слід розглядати як додаткову перевагу цього препарату [13].

Слід зазначити ще кілька можливих плейотропних властивостей ранолазину, зафіксованих нещодавно в експериментальних та клінічних дослідженнях. Зараз немає сумнівів щодо наявності патогенетичного зв’язку між наявністю ЦД 2-го типу та зниженням когнітивних здібностей, розвитком хвороби Альцгеймера. Вчені констатують: «Ранолазин залишається ефективним антиішемічним препаратом, який збільшує тривалість фізичного навантаження без розвитку стенокардії, відтерміновує появу депресії сегмента ST. Позитивні ефекти ранолазину поширюються на зниження частоти фібриляції передсердь та покращення глікемічного контролю» [9].

Висновок

Оновлена настанова ESC з лікування ХКС (2024) пропонує покроковий алгоритм ведення хворих із ретельним аналізом клінічної симптоматики, передтестовою оцінкою ймовірності обструктивної ІХС за допомогою моделі RF-CL, проведенням ККТА та ПЕТ-КТ для підтвердження діагнозу. Першим кроком фармакотерапії ХКС є застосування антиангінальних препаратів (блокаторів β-адренорецепторів та/або ББК), за умов недостатньої ефективності останніх може бути призначений «найбільш вивчений» антиангінальний засіб — ранолазин [14], якому притаманні протиішемічні та плейотропні властивості [4-13]. Призначаючи ранолазин, можна очікувати на поя­ву значного та стабільного антиішемічного ефекту незалежно від гендерно-вікових особливостей хворих, наявності або відсутності такої супутньої патології, як ЦД 2-го типу, артеріальна гіпертензія, ожиріння, проведене / відсутнє ЧКВ. Здатність ранолазину покращувати вуглеводний обмін, знижувати рівень HbA1c без розвитку епізодів гіпоглікемії, попереджати виникнення нових випадків ЦД підкреслює доцільність його застосування у хворих на ХКС з явищами інсулінорезистентності або супутнім ЦД 2-го типу.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 11.02.2025
Прийнято до друку/Accepted: 13.02.2025