Клінічне застосування нікорандилу, або Пошук «зернятка істини»: пробираючись крізь лушпиння наносних думок | Ukrainian Medical Journal

У статті наведений огляд результатів сучасних клінічних досліджень, рандомізованих клінічних випробувань, систематичних оглядів та метааналізів, а також положень діючих міжнародних настанов з ведення пацієнтів із хронічним коронарним синдромом та призначення антиангінальної терапії таким хворим, які розвінчують міфи, що з’явилися з питань клінічного застосування нікорандилу. Сучасні дані доказової медицини видають наносне лушпиння хибних думок та псевдофактів, розкриваючи істинні властивості нікорандилу та допомагаючи лікарям впізнати «справжнє обличчя» препарату.

Історія людства багата на міфи та легенди, які давали відповіді на важливі запитання, навчали, пояснювали та попереджали про наслідки можливих дій. Поступово міфи з’явилися в усіх сферах життя, у тому числі в медицині, де вони так само намагаються захистити, врятувати від жахливої хвороби, прийому неефективних або небезпечних ліків.

Зазвичай медичні міфи виникають, коли пересічна людина або медичний працівник намагаються пояснити якийсь факт, пов’язаний зі здоров’ям, та надати йому свою інтерпретацію залежно від темпераменту, світобачення, рівня своїх знань. Глибоко віруючи в безпомилковість сформульованих тверджень, міфостворювач починає переконувати оточуючих у своїй правоті, вигадуючи та надаючи все більше аргументів, які здатні підтвердити його особисте ставлення. Обростаючи все новими і новими фактами, як капуста листям, вихідний факт набуває зовсім іншого вигляду, смислу та перетворюється на міф, який легко приймається на віру, бо аргументи здаються шокуючими або надзвичайно переконливими, а перевіряти їх довго, складно та іноді просто лінь. Подібним чином з’являються міфи про ліки, які, залежно від домислів, що утворилися, починають виглядати як заповідний, майже магічний засіб від усіх хвороб або, навпаки, отримують характеристику абсолютно неефективних та марних. Цікаво, що в центрі кожного міфу під купою псевдофактів та домислів знаходиться «зернятко істини».

Наразі єдиним препаратом нікорандилу на ринку України є Нікорель^®, який представляє фармацевтична компанія «Асіно». До появи препарату Нікорель^® нікорандил довгий час не був доступний до застосування, тому наразі спостерігаємо період повторного становлення молекули у вітчизняній лікарській практиці. Завдяки цьому останнім часом доводиться чути найрізноманітніші думки щодо нікорандилу, деякі з яких дуже далекі від фактичної ситуації. Пропонуємо разом зануритися у глибини доказових даних та знайти ті «зернятка істини», які дадуть змогу згорнути лушпиння наносних думок.

Думка. Нікорандил — надзвичайно «стара» молекула, яка вже дуже добре досліджена, наразі відомі усі її фармакологічні властивості, тому останнім часом жодних великомасштабних досліджень з нікорандилом не проводять.

Факти. Відомий антиангінальний засіб нікорандил відкритий майже 55 років тому, але продовжує знаходитися в центрі уваги клініцистів та вчених: тільки протягом 2019–2024 рр. в електронній базі даних Pubmed опубліковано результати 40 клінічних та рандомізованих клінічних досліджень (РКД), 21 систематичного огляду та метааналізу, в яких всебічно досліджували та аналізували різноманітні властивості нікорандилу. Тільки протягом першого місяця 2025 р. в базі даних Pubmed опубліковано 1184 статті, в яких згадується нікорандил.

Більше того, найближчим часом очікується публікація результатів пілотного РКД ASRAB-Pilot, в якому порівнюють ефективність 24-тижневої терапії нікорандилом (5 мг 3 рази на добу), дилтіаземом (180 мг 1 раз на добу) та ізосорбіду мононітратом (50 мг 1 раз на добу) у хворих, які перенесли аортокоронарне шунтування зі встановленням аортокоронарного трансплантата [1]. У якості первинної кінцевої точки використовували відторгнення трансплантата; вторинними кінцевими точками є розвиток серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE — комбінована смертність від усіх причин, інфаркту міокарда (ІМ), інсульту та проведення незапланованої реваскуляризації) та рецидив стенокардії. У цьому дослідженні також планується оцінити частоту виникнення епізодів гіпотензії, необхідності відміни блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, розвиток серйозних побічних явищ протягом всього періоду спостереження на тлі застосування вищезазначених засобів [1]. Очікується, що результати РКД ASRAB-Pilot дозволять визначити найбільш ефективний та безпечний пероральний антиангінальний препарат [1].

Таке об’ємне та переконливе доказове досьє нікорандилу дає нам можливість використовувати в цій статті лише ті дані, які опубліковані протягом останніх 5 років.

Думка. Механізм дії препарату Нікорель^® добре досліджений: він подібно до нітратів забезпечує вазодилатацію судин, сприяючи синтезу оксиду азоту. Абсолютно незрозуміло, навіщо додатково досліджувати клінічні ефекти нікорандилу.

Факт. На відміну від багатьох інших антиангінальних засобів, нікорандил має унікальний подвійний механізм дії. Подібно до звичайних нітратів нікорандил забезпечує вазодилатацію судин середнього та великого калібру завдяки підвищенню сироваткового вмісту оксиду азоту. Крім того, нікорандил здатний активувати аденозинтрифосфат (АТФ)-залежні калієві канали, що призводить до розширення мікросудин. Якщо раніше такими особливостями механізму дії пояснювали тільки один клінічний ефект нікорандилу (антиангінальну дію), то зараз доведено, що завдяки саме цим двом різним напрямкам біологічного впливу виникає ще декілька клінічно важливих наслідків: ренопротекторні, антифібротичні, кардіопротекторні, антиаритмічні, антиагрегантні, нейропротекторні [2–5] та навіть підвищується репродуктивна здатність як у чоловіків, так і у жінок [2] (рис. 1). Виявлення таких особливостей, з одного боку, робить більш зрозумілим спектр фармакодинамічної активності нікорандилу, з іншого — розширює спектр його клінічного застосування.

Рисунок 1. Потенційні механізми дії та протекторні властивості нікорандилу [2]

Думка. Призначення препарату Нікорель^® пацієнтам з порушеннями серцевого ритму протипоказане.

Факт. Дуже спірна думка, адже наявність у нікорандилу антиаритмічних властивостей значно розширює спектр хвороб, при яких призначення цього антиангінального засобу сприятиме покращенню стану пацієнтів. Наприклад, згідно з останньою класифікацією антиаритмічних ліків, наведеною на сторінках всесвітньо відомого журналу «Circulation», нікорандил віднесений до IIIb класу антиаритмічних препаратів та розглядається в якості метаболічно активного засобу для відкриття калієвих каналів, який скорочує тривалість потенціалу дії та інтервалу Q–T [5]. Саме скороченням потенціалу дії та полегшенням відкриття іонних каналів калію пояснюють здатність нікорандилу знижувати вірогідність передчасної деполяризації та виникнення злоякісної шлуночкової аритмії [5]. Саме цією властивістю нікорандилу нещодавно скористалися китайські кардіологи, які поділилися клінічним досвідом вдалого подолання шлуночкової аритмії у 75-річної жінки, стан якої раніше не вдавалося контролювати за допомогою лідокаїну, аміодарону та навіть дефібриляції [6]. На думку спеціалістів, такого ефекту вдалося досягти завдяки потрійній біологічній дії нікорандилу: розширення коронарних артерій, покращення коронарної мікроциркуляції та зменшення фіброзу міокарда. Отримавши хороший клінічний результат, автори вищезазначеного повідомлення називають нікорандил «перспективним терапевтичним засобом для подолання шлуночкової аритмії» [6]. Слід додати, що дійсними протипоказаннями до призначення нікорандилу є такі порушення серцевого ритму, як виражена брадикардія, атріовентрикулярна (АВ)-блокада ІІ та ІІІ ступеня, а також рефрактерна гіперкаліємія.

Думка. Останнім часом немає нових доказових даних, які підтверджують кардіопротекторні властивості препарату Нікорель^®. Це можна розцінити як ознаку його неспроможності захищати серцево-судинну систему сучасних пацієнтів, які живуть у шаленому темпі.

Факти. Кардіопротекторні властивості нікорандилу доведені в багатьох експериментальних та клінічних випробуваннях, а також РКД. Найбільші можливості щодо вивчення здатності будь-якого препарату захищати кардіоміоцити надають ті дослідження, в яких аналізують вміст серологічних маркерів ураження серцевого м’яза (тропонін І, міокардіальний ізофермент креатинфосфокінази) або отримують візуалізаційне зображення пошкодженої ділянки міокарда за допомогою контрастної речовини. Саме тому останні дані щодо кардіопротекторних властивостей нікорандилу можна знайти серед досліджень, в яких брали участь пацієнти, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). В одному з таких клінічних випробувань доведено, що профілактичне введення нікорандилу хворим на ІМ з елевацією сегмента ST дозволяє знизити частоту реперфузійних пошкоджень при проведенні ЧКВ, що проявляється стабілізацією сегмента ST протягом 6 год після втручання, зниженням вмісту тропоніну І та тенденцією до зниження рівня креатинфосфокінази [7].

У РКД CHANGE, результати якого опубліковані на сторінках офіційного журналу провідного міжнародного кардіологічного товариства — Американської кардіологічної асоціації, пацієнтів з ІМ та підйомом сегмента ST (n=238) рандомізували для застосування нікорандилу (n=120) або плацебо (n=118) перед реперфузією [8]. За даними магнітно-резонансної томографії, яку проводили через 5–7 днів після реперфузії, розмір ділянки інфаркту був значно меншим у групі нікорандилу порівняно з групою плацебо (26,5±17,1 проти 32,4±19,3 г відповідно; р=0,022; рис. 2).

Рисунок 2. Зменшення розміру ділянки ІМ на тлі застосування нікорандилу, за даними магнітно-резонансної томографії [8]

Червоні лінії характеризують середнє значення ± стандартна похибка середнього.

Слід додати, що цей ефект залишався значущим навіть через 6 міс після реперфузії (19,5±14,4 проти 25,7±15,4 г відповідно; р=0,008) [8]. Зменшення вираженості коронарної мікросудинної дисфункції на тлі застосування нікорандилу дозволило не тільки зменшити розмір ІМ після реперфузії, але й покращити фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) як через 5–7 днів (47,0±10,2 проти 43,3±10,0% відповідно; р=0,011), так і через 6 міс (50,1±9,7 проти 46,4±8,5% відповідно; р=0,009) після реперфузії порівняно з плацебо.

Ще одним вагомим доказом кардіопротекторної здатності нікорандилу є систематичний огляд та метааналіз 14 досліджень (n=1762), в яких 882 пацієнти отримували нікорандил, а 880 — приймали контрольний препарат або плацебо [9]. Встановлено, що нікорандил достовірно знижував частоту виникнення перипроцедурального ураження міокарда (відношення ризиків (ВР) 0,73; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,61–0,86) та МАСЕ (ВР 0,76; 95% ДІ 0,58–0,99) порівняно з контролем. Вчені пояснили отримані дані здатністю нікорандилу покращувати коронарний кровотік, зменшувати вираженість оксидативного стресу та запалення, поліпшувати стан кардіоміоцитів. «Нікорандил може бути цінною додатковою терапією при проведенні ЧКВ через потенційне покращення результатів лікування», — констатують автори метааналізу [9].

Думка. Нікорель^® добре зменшує вираженість ангінального болю, але він жодним чином не впливає на функціональну спроможність ЛШ, більше того, його не можна застосовувати за умов супутньої серцевої недостатності або зниження ФВ ЛШ.

Факт. Згідно з інструкцією, нікорандил дійсно протипоказаний при хронічній серцевій недостатності (ХСН) ІІІ або ІV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA), дисфункції ЛШ з низьким тиском наповнення та серцевої декомпенсації, але нікорандил можна застосовувати в осіб із ХСН І–ІІ функціонального класу та зі збереженою (≥50%) або проміжною ФВ ЛШ (40–49%) [10].

Крім того, останнім часом представлені доказові дані, які доводять здатність нікорандилу сприяти підвищенню ФВ ЛШ. Для підтвердження цього можна було би знову зробити посилання на вищенаведені результати РКД CHANGE [8], але прокоментуємо ще декілька робіт. В одній з них, яка за дизайном являла собою клінічне дослідження, пацієнтів зі стабільною стенокардією на тлі стенозу коронарних судин рандомізували для призначення стандартної терапії (ацетилсаліцилова кислота, аторвастатин, ізосорбіду мононітрат; n=30) або прийому нікорандилу на основі стандартного лікування (n=30) протягом 3 міс [11]. Разом зі зменшенням тривалості та частоти нападів ангінального болю вчені констатували сприятливий вплив нікорандилу на такі показники скоротливості міокарда, як ФВ ЛШ та фракція скорочення ЛШ (ФУЛШ; left ventricular shortening fraction). Застосування нікорандилу сприяло вірогідному зростанню ФВ ЛШ (середнє значення на момент включення в дослідження — 47,71±1,43%; через 3 міс після лікування — 63,49±2,3%) та ФУЛШ (зростання з вихідного значення 30,69±1,43 до 39,97±3,23% наприкінці випробування; в усіх випадках р<0,001). Крім цього, дослідники зафіксували статистично вірогідні міжгрупові відмінності (р<0,001) наведених показників з безумовною перевагою нікорандилу: стандартна терапія також сприяла деякому покращенню ФВ ЛШ (зростання з 48,43±1,48 до 55,44±2,51%) та ФУЛШ (покращення з 30,14±1,61 до 35,52±3,05%), але ця позитивна динаміка значно поступалася такій у групі нікорандилу (рис. 3). Зазначене покращення скоротливості міокарда зумовило вірогідно кращу переносимість фізичних навантажень у групі нікорандилу порівняно зі стандартною терапією (р<0,05). Загальна ефективність нікорандилу оцінена як 93,33%, вона вірогідно перевищувала аналогічний показник у групі стандартного лікування (73,33%; р<0,05) [11].

Рисунок 3. Вплив нікорандилу на показники ФВ ЛШ та ФУЛШ у пацієнтів зі стабільною ІХС [11]

Вплив нікорандилу на ФВ ЛШ також аналізували в нещодавно опублікованому метааналізі, що ґрунтується на даних 14 РКД (n=1864). Доведено, що призначення нікорандилу пацієнтам, які перенесли ЧКВ, супроводжується вірогідним підвищенням ФВ ЛШ (середня різниця 2,67; 95% ДІ 0,41–4,92; р=0,02; рис. 4) [12].

Рисунок 4. Дані метааналізу 14 РКД: вплив нікорандилу на ФВ ЛШ у хворих, які перенесли ЧКВ [12]

Думка. Терапевтичне коло призначення препарату Нікорель^® дуже вузьке: він може бути рекомендований лише хворим на мікросудинну стенокардію.

Факти. Насправді спектр практичного застосування нікорандилу значно ширший: Європейське кардіологічне товариство (European Society of Cardiology — ESC) рекомендує призначати нікорандил пацієнтам із хронічним коронарним синдромом в якості терапії 2-ї лінії (клас доказів ІІb) [13]. Представники Американської асоціації серця (American Heart Association — АНА) [14] та Японського товариства кровообігу (Japanese Circulation Society — JCS) передбачають призначення нікорандилу хворим на мікросудинну та вазоспастичну стенокардію [15]. Положення Делфі-консенсусу, присвяченого саме нікорандилу, підкреслюють доцільність більш активного застосування препарату та його призначення хворим на ішемію без обструкції коронарних артерій (ischemia with non-obstructive coronary arteries — INOCA), хронічний коронарний синдром, рефрактерну стенокардію, в передпроцедуральний період ЧКВ, а також передбачають можливість комбінації нікорандилу з блокаторами β-адренорецепторів, нітратами та триметазидином [16]. Мета антиангінальної терапії із застосуванням нікорандилу полягає у зниженні частоти розвитку стенокардії та покращенні толерантності до фізичного навантаження, в тому числі в осіб, які мають протипоказання, чи симптоми в яких недостатньо контролюються блокаторами β-адренорецепторів, блокаторами кальцієвих каналів та нітратами тривалої дії (клас доказів ІІа) [13].

Думка. Нікорель^® можна призначати разом з іншими антиангінальними засобами, наприклад блокаторами β-адренорецепторів, але незрозуміло, чи має ця комбінація якісь значущі клінічні переваги.

Факти. В якості відповіді на це твердження можна навести одне досить демонстративне багатоцентрове широкомасштабне (n=16 912) ретроспективне когортне дослідження, в якому пацієнтам з ішемічною хворобою серця (ІХС) рекомендували протягом 2,5 року приймати комбінацію нікорандилу та блокаторів β-адренорецепторів (n=4669) або монотерапію блокаторами β-адренорецепторів (n=12 243) [3]. В якості первинної кінцевої точки оцінювали сукупну (кумулятивну) частоту виникнення MACE протягом 2,5-річного періоду спостереження (МАСЕ визначали як смертність від ІМ, інсульту та від усіх причин); сукупна частота виникнення будь-якого МАСЕ протягом 2,5 року являла собою вторинну кінцеву точку. Виявилося, що загальна сукупна виживаність без MACE в групі комбінованої терапії нікорандил+блокатори β-адренорецепторів вірогідно вища порівняно з пацієнтами, які отримували лише блокатори β-адренорецепторів (відношення шансів (ВШ); 95% ДІ 0,73–0,87; р<0,0001; рис. 5). На відміну від осіб, які отримували монотерапію блокаторами β-адренорецепторів, частота виникнення MACE на тлі комбінованої терапії нікорандил+блокатори β-адренорецепторів достовірно нижча (ВР 0,80; 95% ДІ 0,73–0,87; р<0,0001).

Рисунок 5. Криві виживання Каплана — Мейєра для оцінки сукупної МАСЕ (А) та частоти розвитку інсульту (В) на тлі комбінованої терапії нікорандилом та блокаторами β-адренорецепторів [3]

IPTW (inverse probability of treatment weighting) — обернена ймовірність зважування лікування.

Показник 2,5-річної загальної виживаності без інсульту також був значно вищим у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування (ВШ 0,43; 95% ДІ 0,37–0,49; р<0,0001); саме в цій групі також відзначили нижчу частоту захворюваності на інсульт (р<0,0001). Таким чином, комбіноване лікування нікорандил+блокатори β-адренорецепторів супроводжується зниженням ризику інсульту у пацієнтів з ІХС протягом спостереження. Додаткова статистична обробка за методикою зважування за зворотною ймовірністю лікування довела істинність раніше отриманих даних: одночасний прийом нікорандилу в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів асоційований з вірогідним зниженням частоти розвитку MACE (ВШ 0,79; 95% ДІ 0,72–0,87) та інсульту (ВШ 0,48; 95% ДІ 0,42–0,54) [3].

Вищенаведені дані щодо зниження ризику розвитку інсульту на тлі прийому нікорандилу важко назвати випадковими, враховуючи великий розмір обстеженої популяції. Виявлення такого факту спонукало до проведення детальних патофізіологічних досліджень зафіксованого нейропротекторного ефекту. Нині активно вивчається нейропротекторна здатність нікорандилу в експериментальних моделях за участю лабораторних тварин. Отримані результати підтверджують здатність нікорандилу протидіяти нейрозапаленню та зменшувати вогнища ураження головного мозку при інсульті [17–19], ці дані розглядають як підґрунтя для проведення клінічних досліджень з цього питання.

Думка. Дуже сумнівна доцільність одночасного призначення препарату Нікорель^® та препаратів, які покращують метаболізм кардіоміоцитів та сприяють нівелюванню їх гіпоксичного ураження. Навряд чи можна очікувати отримання будь-яких значних результатів.

Факти. Переконливою відповіддю на це твердження можуть стати результати великомасштабного ретроспективного дослідження, в якому оцінювали 3-річний перебіг ІХС у хворих, які отримували комбінацію нікорандил+триметазидин (n=5504), монотерапію нікорандилом (n=1674) або триметазидином (n=3923) [20]. Ефективність призначеного лікування оцінювали за допомогою аналізу виникнення МАСЕ (комбінована кінцева точка — інсульт, ІМ, смертність протягом 3 років). Виявилося, що частота розвитку MACE (ВШ 0,85; 95% ДІ 0,74–0,97; р=0,017) та інсульту (ВШ 0,58; 95% ДІ 0,48–0,71; р<0,0001) була вірогідно нижчою у пацієнтів з групи комбінованої терапії нікорандил+триметазидин порівняно з монотерапією триметазидином. Протягом 3 років інсульт вірогідно рідше діагностували у хворих, які отримували тільки нікорандил (ВШ 0,69; 95% ДІ 0,52–0,93; р=0,0146) порівняно з триметазидином. Комбінована терапія нікорандил+триметазидин також сприяла зниженню частоти розвитку інсульту (ВШ 0,65; 95% ДІ 0,52–0,83; р=0,0004) порівняно з триметазидином, але ці дані зберігали статистичну значущість лише протягом 1 року спостереження. Отримані результати дозволили вченим дійти висновку, що «нікорандил у комбінації з триметазидином можна вважати ефективною та потенційною стратегією фармакотерапії хворих на ІХС з метою зниження ризику MACE» [20].

Думка. Повідомлення щодо здатності антиангінального препарату Нікорель^® захищати нирки швидше за все є фейком.

Факти. Судження щодо ренопротекторної властивості нікорандилу важко назвати фейком, адже вони підтверджені на самому високому рівні доказової медицини — в систематичному огляді та метааналізі 48 РКД, в яких взяли участь хворі на ІХС, які перенесли коронарну ангіографію та/або ЧКВ (n=14 709) [21]. Аналізуючи вірогідність виникнення гострого контраст-індукованого ураження нирок, вчені відзначили зниження ризику розвитку цього ускладнення у пацієнтів, які перед дослідженням отримували нікорандил (ВР 0,47; 95% ДІ 0,23–0,94; р=0,03; дані 2 РКД; n=500) [21].

Слід додати, що зазначена робота непоодинока, сформульовані висновки були підтверджені згодом ще в декількох метааналізах [22–24] та РКД [25–26]. Як свідчать результати одного РКД (n=315), на тлі застосування нікорандилу (10 мг 3 рази на добу) контраст-індукована нефропатія виникала у 7,6% хворих, тоді як у контрольній групі це ускладнення діагностували у 18,1% пацієнтів (р=0,012) [26]. Ренопротекторний ефект нікорандилу підтверджений також у пацієнтів із хронічною хворобою нирок, які перенесли ангіографію [27]. Виявлені, задокументовані та науково підтверджені ренопротекторні властивості нікорандилу знову стали підґрунтям для проведення додаткових патофізіологічних досліджень з метою детального з’ясування механізму виникнення та розвитку зазначеної біологічної дії [28–30].

Клінічне застосування нікорандилу супроводжує поява різноманітних міфів, які намагаються заслонити або спотворити чинні факти. Сучасні дані доказової медицини легко знімають наносне лушпиння хибних думок та псевдофактів, розкриваючи істинні властивості нікорандилу та допомагаючи лікарям впізнати «справжнє обличчя» нікорандилу, добре відомого препарату, який повільно розкриває надзвичайно широкий спектр терапевтичної активності та доказово підтверджує свої унікальні властивості.

UA-NICO-PUB-022025-087

Список використаної літератури

1. Zhu Y, Qin K, Liu Y et al. (2023) Effect of Nicorandil, Diltiazem, or Isosorbide Mononitrate for Oral Antispastic Therapy After Coronary Artery Bypass Grafting Using Radial Artery Grafts-A Pilot Randomized Controlled Trial (ASRAB-Pilot): Rationale and Study Protocol. Adv Ther. 2023 Aug;40(8):3588-3597. doi: 10.1007/s12325-023-02548-4.
2. Ahmed LA (2019) Nicorandil: A drug with ongoing benefits and different mechanisms in various diseased conditions. Indian J Pharmacol.;51(5):296-301. doi: 10.4103/ijp.IJP_298_19.
3. Cheng J, Qiu L, Zhang Z, Li N et al. (2023) Combination of Nicorandil and Beta-Adrenergic Receptor Blockers in Patients with Coronary Artery Disease: A Real-World Observational Study. J Cardiovasc Pharmacol Ther.;28:10742484231197559. doi: 10.1177/10742484231197559.
4. Goel H, Carey M, Elshaikh A et al. (2023) Cardioprotective and Antianginal Efficacy of Nicorandil: A Comprehensive Review. J Cardiovasc Pharmacol.;82(2):69-85. doi: 10.1097/FJC.0000000000001436.
5. Lei M, Wu L, Terrar DA et al. (2018) Modernized Classification of Cardiac Antiarrhythmic Drugs. Circulation; 138: 1879-1896 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035455
6. Bai LY, Zhao M, Ma K (2024) Nicorandil as a promising therapeutic option for ventricular arrhythmia: A case report and review of literature. World J Cardiol.;16(12):768-775. doi: 10.4330/wjc.v16.i12.768.
7. Ilyas M, Noor M, Haroon S et al. (2024) Assessment of cardiac parameters after the administration of nicorandil before primary percutaneous coronary intervention. J Pak Med Assoc.;74(5):917-921. doi: 10.47391/JPMA.9981.
8. Qian G, Zhang Y, Dong W. et al. (2022) Effects of Nicorandil Administration on Infarct Size in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The CHANGE Trial. J Am Heart Assoc.;11(18):e026232. doi: 10.1161/JAHA.122.026232.
9. Tariq H, Ahmed S, Ahmed S et al. (2024) Efficacy of Nicorandil in Preventing Myocardial Injury and Cardiovascular Outcomes in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (PCI): A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.;16(8):e66938. doi: 10.7759/cureus.66938.
10. Державний реєстр лікарських засобів України.
11. Wang X, Chen H (2024) Efficacy and Safety of Nicorandil in the Treatment of Stable Angina Pectoris. Altern Ther Health Med.;30(5):130-135.
12. Zhao XT, Zhang CF, Liu QJ (2019) Meta-analysis of Nicorandil effectiveness on myocardial protection after percutaneous coronary intervention. BMC Cardiovasc Disord.;19(1):144. doi: 10.1186/s12872-019-1071-x.
13. ESC Clinical Practice Guidelines (2024) 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Chronic-Coronary-Syndromes
14. Virani SS, Newby LK, Arnold S et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 148(9):e9-e119. doi: 10.1161/CIR.0000000000001168.
15. Hokimoto S, Kaikita K, Yasuda S et al. (2023) JCS/CVIT/JCC 2023 guideline focused update on diagnosis and treatment of vasospastic angina (coronary spastic angina) and coronary microvascular dysfunction. J Cardiol. 2023 Oct;82(4):293-341. doi: 10.1016/j.jjcc.2023.06.009.
16. Chakraborty R (2023) Nicorandil, Novel Potassium Adenosine Triphosphate Channel (K+ ATP) Opener in Ischemia With Non-Obstructive Coronary Arteries (INOCA) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Delphi Consensus Statement. Cureus, 15(1):e33624. doi: 10.7759/cureus.33624.
17. Zhao C, Fu X, Yang Z et al. (2024) ATP-sensitive potassium channel opener, Nicorandil, inhibits NF-κB/AIM2/GSDMD pathway activation to protect against neuroinflammation in ischemic stroke. Neurochem Int.;179:105810. doi: 10.1016/j.neuint.2024.105810.
18. Zhao Y, Yang Z, He Y et al. (2021) The KATP channel opener, nicorandil, ameliorates brain damage by modulating synaptogenesis after ischemic stroke. PLoS One. 2021 Jan 26;16(1):e0246019. doi: 10.1371/journal.pone.0246019.
19. Owjfard M, Bigdeli MR, Safari A et al. (2020) Effects of nicorandil on neurobehavioral function, BBB integrity, edema and stereological parameters of the brain in the sub-acute phase of stroke in a rat model. J Biosci.;45:49.
20. Shen L, Qiu L, Liu J et al. (2022) Clinical Implications of Nicorandil Combined with Trimetazidine in Patients with Coronary Heart Disease: A Real-World Observational Study. Adv Ther.;39(1):655-673. doi: 10.1007/s12325-021-01987-1.
21. Sharp AJ, Patel N, Reeves B et al. (2019) Pharmacological interventions for the prevention of contrast-induced acute kidney injury in high-risk adult patients undergoing coronary angiography: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Open Heart;6(1):e000864. Т.
22. Mei Z, Luo S, Chen P et al. (2022) Efficacy of brain natriuretic peptide vs. nicorandil in preventing contrast-induced nephropathy: a network meta-analysis. PeerJ.;10:e12975. doi: 10.7717/peerj.12975.
23. Pranata R, Vania R, Alkatiri A et al. (2020) Nicorandil Reduces the Incidence of Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Coronary Angiography/Intervention — Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Including GRADE Qualification. Cardiovasc Revasc Med.;21(9):1121-1127. doi: 10.1016/j.carrev.2020.01.010.
24. Li S, Wang L, Liu Y et al. (2018) Preventive effect of nicorandil on contrast-induced nephropathy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Intern Med J.;48(8):957-963. doi: 10.1111/imj.13962.
25. Abdollahi Moghaddam A, Baradaran Rahimi V, Morovatdar N et al. (2023) Oral Nicorandil effectively attenuates the incidence of contrast-induced nephropathy in patients undergoing cardiac catheterization: a randomized, controlled, open-label clinical trial. Int Urol Nephrol;55(9):2327-2334. doi: 10.1007/s11255-023-03541-0.
26. Yusuf J, Prakash G, Safal S et al. (2024) Efficacy of nicorandil and ranolazine in prevention of contrast-induced nephropathy in patients with mild-to-moderate renal dysfunction: a randomized controlled trial. Coron Artery Dis.;35(3):186-192. doi: 10.1097/MCA.0000000000001347.
27. Mohammadi Kebar S, Atighi E, Hosseninia S et al. (2023) Preventive Effects of Nicorandil and Atorvastatin in Contrastinduced Nephropathy in Patients with Renal Dysfunction Undergoing Coronary Artery Angiography: A Double Blind, Randomized, Controlled Clinical Trial. Iran J Kidney Dis.;17(4):205-214.
28. El-Shoura E, Abdelzaher L, Ahmed A et al. (2024) Reno-protective effect of nicorandil and pentoxifylline against potassium dichromate-induced acute renal injury via modulation p38MAPK/Nrf2/HO-1 and Notch1/TLR4/NF-κB signaling pathways. J Trace Elem Med Biol.;85:127474. doi: 10.1016/j.jtemb.2024.127474.
29. Fahmy MI, Khalaf SS, Yassen N et al. (2024) Nicorandil attenuates cisplatin-induced acute kidney injury in rats via activation of PI3K/AKT/mTOR signaling cascade and inhibition of autophagy. Int Immunopharmacol.;127:111457. doi: 10.1016/j.intimp.2023.111457.
30. Yamanaka M, Tamura Y, Kuribayashi-Okuma E et al. (2023) Nicorandil protects podocytes via modulation of antioxidative capacity in acute puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats. Am J Physiol Renal Physiol.;324(2):F168-F178. doi: 10.1152/ajprenal.00144.2022.