Місце α-ліпоєвої кислоти в алгоритмах лікування діабетичної полінейропатії | Ukrainian Medical Journal

Діабетична нейропатія (ДН) — дегенеративне неврологічне захворювання, яке уражує нервову систему у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) за відсутності будь-якої іншої вторинної причини нейропатії. Як центральна, так і периферична нервова система є мішенями ДН. Дистальна симетрична полінейропатія є найпоширенішим типом периферичної нейропатії серед пацієнтів із ЦД. Сучасні методи лікування ДН, рекомендовані міжнародними настановами, спрямовані на полегшення симптомів, але не модифікують перебігу захворювання і не попереджають ураження нервових волокон. За винятком контролю глікемії, недостатньо даних щодо терапії, яка може запобігти прогресуванню патології. Результати багатьох клінічних досліджень продемонстрували, що α-ліпоєва кислота забезпечує як модуляцію захворювання, так і контроль симптомів ДН, діючи як потужний антиоксидант, хелатор іонів металів, відновлювач аскорбінової кислоти, інгібітор пошкодження ДНК і блокатор кальцієвих каналів Т-типу на мембранах ноцицептивних нейронів. α-Ліпоєва кислота демонструє позитивний вплив на перебіг ДН у пацієнтів як з ЦД, так і з різними коморбідними станами.

Клінічні форми і чинники розвитку діабетичної нейропатії

Міжнародна діабетична федерація (International Diabetes Federation — IDF) визначає цукровий діабет (ЦД) швидкозростаючою глобальною пандемією ХХІ ст., яка, за оцінками експертів, досягне у 2045 р. поширеності на рівні 12,2% серед населення (783,2 млн людей) [1]. Очікується, що протягом наступних десятиліть перманентне зростання частоти діагностики ЦД та переддіабету також виявлятиметься у формі збільшення поширеності ускладнень, пов’язаних з цією патологією. Діабетична нейропатія (ДН) є одним із найбільш поширених ускладнень ЦД, включаючи пацієнтів із переддіабетом. В останніх ДН також розвивається, але маніфестація захворювання може відбуватися лише на стадії діагностування ЦД 2-го типу [2].

Нейропатія при ЦД включає гетерогенну групу розладів, які відрізняються за клінічними проявами і поділяються на дифузні або симетричні нейропатії (дистальна симетрична полінейропатія, вегетативна та гостра сенсорна нейропатії) та фокальні або мультифокальні нейропатії (корінцева нейропатія, синдроми защемлення, нейропатії черепно-мозкових нервів, наприклад діабетичний параліч окорухового нерва та інші мононейропатії). Варто відзначити, що у пацієнтів з ЦД також можуть розвиватися недіабетичні нейропатії: компресійна нейропатія, больова форма медикаментозно-індукованої гострої нейропатії дрібних волокон, а також хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія. Найпоширенішим типом ДН є дистальна симетрична полінейропатія, також відома як типова ДН, яка становить 75% усіх випадків нейропатій, що спричинені ЦД. ДН уражує до 50% пацієнтів із ЦД 1-го та 2-го типу і 10% пацієнтів із переддіабетом [2]. Іншим поширеним типом ДН є діабетична вегетативна нейропатія. У клінічному дослідженні [3] виявили кардіальну вегетативну нейропатію у близько 63% пацієнтів із ЦД.

Початок ДН, як правило, непередбачуваний, а перебіг хронічний і прогресуючий у разі відсутності належного лікування. Симптоми ДН, з огляду на неврологічний статус, можуть бути «позитивними»: нейропатичний біль (описується як глибокий біль, відчуття печіння або гострий колючий біль), парестезії та гіперестезії. Групу «негативних» симптомів представляють втрата чутливості (гіпестезія) і різні сенсорні зміни, пов’язані з функцією тонких нервових волокон (температура тіла, біль) та товстих волокон (дотик, тиск, вібрація, положення). Враховуючи більшу вразливість аксонів нижніх кінцівок, ДН спочатку розвивається на стопах, а потім прогресує проксимально, залучаючи верхні кінцівки. Тому пацієнти зазвичай звертаються по медичну допомогу із втратою чутливості за типом «панчох-рукавичок».

До 50% постраждалих не повідомляють про симптоми, у 25% розвивається больова форма ДН, яка має позитивну кореляцію із підвищенням ризику фізичних та психосоціальних порушень, інвалідністю та погіршенням якості життя.

Усі пацієнти з ДН вважаються групою підвищеного ризику розвитку нейропатичних ускладнень, таких як виразка стопи, нейроартропатія Шарко, а також збільшення випадків падінь, переломів, розвитку атактичної ходи [2].

Гіперглікемія є основною причиною розвитку ДН у пацієнтів зі встановленим діагнозом ЦД та у разі наявності переддіабету. Зміни рівня глюкози порушують концентрацію сорбітолу та міоінозитолу в нервових волокнах за рахунок підвищення активності альдозоредуктази та сорбітолдегідрогенази відповідно. Зниження концентрації міоінозитолу порушує роботу насосу Na/K-АТФази, що підвищує ризик запрограмованої смерті (апоптозу) нейронів. Додатково гіперглікемія знижує активність синтази оксиду азоту, що проявляється вазоконстрикцією, фактично викликаючи ендоневральну ішемію, гіпоксію та дегенерацію нервів. Утворення та прикріплення кінцевих продуктів глікозилювання до нейронів призводить до подальшого пошкодження шляхом зниження рівня антиоксидантної сполуки глутатіону та утворення активних форм кисню (АФК) [4] (рис. 1).

Рисунок 1. Роль АФК у пошкодженні мієлінової оболонки нервових волокон [5]

З накопиченням АФК (супероксидний аніон-радикал і гідроксильний радикал) ендогенна система антиоксидантного захисту (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон аскорбат) не в змозі протидіяти утворенню АФК, що призводить до посилення оксидативного стресу. Останній є причиною пошкодження волокон, що поступово веде до апоптозу нейронів і розростання гліальних клітин периферичної нервової системи [2]. Аутоперекисне окиснення ліпідів, активація протеїнкінази С, зміни кальцієвого гомеостазу внаслідок порушення роботи Na/K-АТФази є вірогідними причинами нейродегенеративних процесів у пацієнтів із ЦД. Вважається, що причиною ДН є багатофакторний метаболічний процес, який з часом все більше погіршує стан нервової системи [4] (рис. 2).

Рисунок 2. Механізми розвитку ДН [5]

Сучасні напрямки лікування ДН

На відміну від інших ускладнень ЦД (наприклад ретинопатії та нефропатії), єдиного золотого стандарту терапії ДН не існує. Контроль глікемії може бути ефективним методом сповільнення прогресування ДН у пацієнтів із ЦД 1-го типу, проте ефективність цих заходів має помірний результат у пацієнтів із ЦД 2-го типу і не попереджає пошкодження нейронів [4].

У клінічній практиці для лікування ДН використовуються різні групи препаратів, які за механізмом дії можна класифікувати на такі:

препарати, які полегшують симптоми;
препарати, спрямовані на патогенез захворювання.

В якості симптоматичної терапії хронічного болю, який часто асоціюється з ДН, сучасні настанови включають протисудомні засоби (прегабалін, габапентин), трициклічні антидепресанти (амітриптилін) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (дулоксетин). Лікування больового синдрому найчастіше передбачає призначення габапентину та/або прегабаліну. Трициклічні антидепресанти є обмеженими через потенційні холінергічні побічні ефекти, особливо у пацієнтів літнього віку. Щодо опіоїдів, хоча дослідження також демонструють їхню ефективність при нейропатичному болю, їх не слід застосовувати на постійній основі через обмежену ефективність, довгострокові наслідки безпеки та можливості зловживання [5].

Патогенетичне лікування передбачає втручання, цілеспрямоване на усунення патофізіологічних механізмів пошкодження нейронів і зміни траєкторії їх перебігу. Існує декілька груп сполук, які впливають на біохімічні реакції, залучені в патогенез ДН:

інгібітори альдозоредуктази (сорбініл, толрестат, епалрестат), які діють на поліоловий шлях,
інгібітори протеїнкінази С (рубоксіастаурин),
похідні вітамінів (бенфотіамін), які діють на гексозаміновий шлях,
речовини, які впливають на кінцеві продукти глікозилювання (міноциклін, аміногуанідин),
інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази,
інгібітори АФК (α-ліпоєва кислота, коензим Q10, нікотинамід, ресвератрол, таурин).

Саме α-ліпоєва кислота посідає особливе місце в сучасних схемах лікування ДН, оскільки відповідний лікарський засіб схвалений в багатьох країнах світу, а його багатофакторні антиоксидантні ефекти, спрямовані на патогенез ДН, детально досліджені у клінічній практиці [2].

α-Ліпоєва кислота забезпечує як модуляцію захворювання, так і контроль симптомів. Порівняно з іншими антиоксидантами, α-ліпоєва кислота має вищий окисно-відновний потенціал, ніж глутатіон, який є ендогенним фактором захисту нейронів. α-Ліпоєва кислота має властивості відновлення антиоксидантів, які руйнуються під час знешкодження вільних радикалів, та є потужним хелатором двовалентних металів in vitro, що дозволяє попередити окиснення аскорбату, який бере участь у нейтралізації АФК. Ці процеси спрямовані на модуляцію захворювання і є тотожними з механізмами розвитку ДН, які описані в наукових джерелах. α-Ліпоєва кислота також може попередити розвиток больового синдрому шляхом блокування кальцієвих каналів Т-типу на ноцицептивних нейронах [6] (рис. 3).

Рисунок 3. Дія альфа-ліпоєвої кислоти на молекулярні шляхи оксидативного стресу, апоптоз та інтенсивність болю [7]

Протягом останніх десятиліть багато рандомізованих клінічних досліджень показали перспективні результати застосування α-ліпоєвої кислоти. Загалом встановлено, що внутрішньовенне введення α-ліпоєвої кислоти, навіть протягом короткого періоду, може бути доцільним для лікування нейропатичного болю. Однак умови, у яких проходять дослідження, часто відрізняються від реалій клінічної практики. Щоб уточнити реальні показники ефективності, проведено аналіз щодо ймовірності покращення стану пацієнтів із ЦД під час короткострокового (<10 днів) внутрішньовенного введення α-ліпоєвої кислоти. В якості суб’єктивного методу оцінки больового синдрому була обрана Універсальна шкала оцінки болю (Universal Pain Assessment Tool — UPAT). Маркери пошкодження нервових волокон, включаючи концентрацію 8-гідрокси-2’-дезоксигуанозину (8-OHdG), яку вимірювали до та після лікування, такі як підвищені рівні 8-OHdG, основного продукту окиснення ДНК, були пов’язані з мікросудинними ускладненнями та підвищенням смертності у хворих на ЦД. Тривалість терапії становила 4–9 днів і передбачала внутрішньовенне введення α-ліпоєвої кислоти в дозуванні 600 мг/добу.

Після лікування рівень 8-OHdG був значно нижчим у групі втручання (p=0,0039). Інтенсивність болю також була значно нижчою у пацієнтів із підтвердженим ЦД після лікування α-ліпоєвою кислотою (p=0,0024), у деяких учасників вираженість больового синдрому зменшилася досить різко (з 10 балів до 5; з 8 до 2 або з 6 до 0), в інших — помірно (з 7 до 6 або з 4 до 2).

α-Ліпоєва кислота зумовлює зменшення вираженості нейропатичного болю за рахунок інактивації АФК, інгібування транскрипційних факторів, які можуть призводити до ураження ДНК, регенерації інших антиоксидантів, таких як вітамін C і глутатіон, пригнічення руйнування мікроглії та запобігання пошкодженню мітохондрій. Тому однією з патогенетичних мішеней терапії ДН є вплив на АФК та оксидативний стрес. α-Ліпоєва кислота має здатність захищати клітини від шкідливого впливу α-ліпоєвої кислоти, що відносить її до неферментативних антиоксидантних молекул. α-Ліпоєва кислота також підвищує чутливість до інсуліну і запобігає розвитку мікросудинних ускладнень [8].

Щодо пероральної форми, в аналітичному огляді дослідження NATHAN 1 застосування AЛК було пов’язане з позитивним результатом за шкалою Оцінки порушень нейропатії нижніх кінцівок і 7 тестів нервової функції (NIS-LL + 7 тестів) після 4-річного лікування пацієнтів з ДН. Після 4 років прийому таблетованої форми α-ліпоєвої кислоти відзначено покращення неврологічного статусу і встановлено, що засіб є ефективним для полегшення нейропатичних порушень у пацієнтів літнього віку із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, які отримують інсулін, а також у пацієнтів із більш тяжкими стадіями ЦД, ДН та рівнем глікозильованого гемоглобіну ≥7% [9].

Ефективність α-ліпоєвої кислоти в пероральній та парентеральній формах підтверджена актуальними систематичними оглядами. Результати свідчать, що α-ліпоєва кислота особливо показана у випадку больової форми ДН. Так, аналіз 9 досліджень з діабетичною полінейропатією та 7 досліджень з іншими станами, які характеризуються больовим синдромом, довели ефективність α-ліпоєвої кислоти. Порівняно з плацебо лікування AЛК зменшувало загальну оцінку симптомів (TSS). Метааналіз підтвердив зменшення вираженості колючого болю, відчуття печіння, виникнення парестезії та оніміння у пацієнтів, які отримували AЛК, порівняно з плацебо. Крім того, обидва шляхи введення, внутрішньовенний і пероральний, продемонстрували позитивні результати у зниженні TSS [10].

Отже, α-ліпоєва кислота вважається перспективною першою лінією антиоксидантної терапії ДН, яка модифікує захворювання, враховуючи її здатність запобігати ранньому розвитку та прогресуванню ДН шляхом прямого (гальмування утворення АФК) та непрямого (збільшення ендогенного вмісту глутатіону) антиоксидантного ефекту, що проявляється значним клінічним покращенням перебігу ДН [2].

Місце α-ліпоєвої кислоти в алгоритмах лікування ДН

Згідно з настановами Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA), пацієнти з ЦД мають підвищений ризик розвитку діабетичних виразок та ампутацій. Вчасна діагностика та належне лікування ДН можуть полегшити симптоми, знизити ризик ускладнень та покращити якість життя. Асоціація відзначає, що контроль рівня глікемії сповільнює прогресування нейропатії, але не запобігає ураженню нейронів [11]. Водночас відносно α-ліпоєвої кислоти досягнуто консенсус: вона сприятливо впливає на багато симптомів ДН і покращує загальну якість життя [12].

Тому α-ліпоєва кислота зазначена у настанові ADA «Standards of Care in Diabetes–2024» в якості препарату вибору для лікування больових форм ДН [11].

Німецька діабетична асоціація (German Diabetes Association — GDA) представляє ступінчасте керування больовим синдромом при ДН (рис. 4). Так, у якості початкового лікування легкого больового синдрому рекомендована короткочасна терапія за допомогою групи нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) — парацетамол, метамізол. При недосягненні лікувальних цілей чи відсутності результату необхідно розглянути наступну групу лікарських засобів, які також показані у разі хронічного больового синдрому помірної та тяжкої інтенсивності.

Рисунок 4. Ступінчаста терапія ДН згідно з настановою GDA 2023 р. [12]

Так, монотерапія передбачає призначення дулоксетину, прегабаліну, габапентину, α-ліпоєвої кислоти та опіоїдів. В якості місцевої терапії можливе застосування пластирів на основі капсаїцину. За відсутності ефекту необхідно здійснити перехід на інший препарат із групи монотерапії або розглянути комбіноване лікування.

Важливо зауважити, що єдиним засобом патогенетичної дії серед перелічених є саме α-ліпоєва кислота. Доцільність цього підходу підтримано актуальними результатами клінічних досліджень [13].

Зокрема, ефективність α-ліпоєвої кислоти у складі комбінованої терапії продемонстрована у проспективному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із больовою формою ДН, які отримували габапентин або прегабалін і додатково були випадковим чином розподілені у групу перорального прийому α-ліпоєвої кислоти 600 мг один раз на добу або плацебо протягом 12 тиж. Результати лікування оцінювали за допомогою аналізу порогу сприйняття вібрації, сумарної оцінки симптомів нейропатії (NTSS-6), якості життя, оціненої за допомогою опитувальника QOL, біомаркерів оксидативного стресу (малоновий діальдегід, оксид азоту і глутатіон) і запального біомаркера, який був представлений високочутливим С-реактивним білком. Рівні нейроноспецифічної енолази визначали на початку та через 12 тиж. Результати показали, що значне зниження порогу сприйняття вібраційної чутливості відзначено при застосуванні α-ліпоєвої кислоти протягом 12 тиж порівняно з вихідним рівнем (p<0,0001). Аналіз між групами також показав статистично значуще зниження порогу сприйняття вібрації через 8 тиж. Покращення вібраційної чутливості має важливі клінічні наслідки для лікування ДН. Медикаментозна терапія, спрямована на відновлення функції сенсорних нервів, у вигляді додавання α-ліпоєвої кислоти допоможе зменшити ускладнення ЦД. Вторинні параметри, такі як NTSS-6, якість життя за опитувальником, рівні нейроноспецифічної енолази, окиснювальних біомаркерів і С-реактивного білка, свідчать про значне покращення лабораторних даних у групі прийому α-ліпоєвої кислоти порівняно з плацебо. Про серйозні побічні ефекти не повідомляли [14].

Як відзначає GDA, фармакотерапія ДН базується на основі ефективності та загального профілю ризику конкретних препаратів, які розглядаються із врахуванням потенційних супутніх захворювань. Якщо ліки демонструють порівнянну анальгезивну ефективність, слід обирати сполуку з найнижчою токсичністю для організму і з найнижчим ризиком розвитку серцево-судинних і ниркових побічних ефектів.

Терапія при ДН повинна не тільки зменшити вираженість больового синдрому, але й покращити сон, фізичну активність і якість життя [13]. Так, у відкритому рандомізованому пілотному дослідженны з паралельними групами пацієнти із ЦД 2-го типу і симптомами периферичної нейропатії протягом ≥6 міс були розподілені у групи отримання прегабаліну 75 мг, метилкобаламіну 750 мкг та α-ліпоєвої кислоти 100 мг протягом 12 тиж. В обох групах відмічали значне зменшення вираженості больового синдрому та покращення сну. Середня швидкість нервової провідності лівого загального малогомілкового нерва продемонструвала значне покращення в групі потрійної терапії на 12-му тижні лікування (р=0,018). Під час аналізу сенсорної функції виявили зниження швидкості нервової провідності в групі прегабаліну порівняно з вихідним рівнем (р=0,043). Натомість додавання до прегабаліну метилкобаламіну та α-ліпоєвої кислоти покращує провідність нервових волокон [15].

Застосування α-ліпоєвої кислоти у коморбідних пацієнтів

Сприятливий профіль безпеки α-ліпоєвої кислоти зберігається у пацієнтів з різними супутніми захворюваннями. У пацієнтів з ожирінням та неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) прийом α-ліпоєвої кислоти знижує концентрацію адипокінів та ступінь стеатозу [16]. Загальновизнаний антигіперглікемічний ефект α-ліпоєвої кислоти може потребувати корекції антидіабетичних засобів та доз інсуліну у пацієнтів із ЦД [17].

Об’єднавши дані із доступних рандомізованих клінічних досліджень, проведений метааналіз щодо безпеки застосування α-ліпоєвої кислоти як у здорових осіб, так і у пацієнтів з іншими коморбідними захворюваннями. Дані об’єднані з 71 клінічного дослідження, які охоплювали 4749 учасників, 2558 з яких отримували α-ліпоєву кислоту, а 2294 — плацебо.

Аналіз показав, що прийом α-ліпоєвої кислоти не пов’язаний з підвищеним ризиком виникнення будь-яких небажаних явищ, пов’язаних з лікуванням (р>0,05), натомість був безпечним у підгрупах досліджень, класифікованих за ознаками тютюнопаління, серцево-судинних захворювань, наявністю ЦД, вагітності, неврологічних розладів, ревматичних уражень та тяжкої ниркової недостатності [18]. Прийом α-ліпоєвої кислоти зумовлював значне зниження рівня інсуліну в сироватці крові і тригліцеридів у пацієнтів з ожирінням та НАЖХП, при цьому рівень печінкових ферментів не зазнав суттєвих змін у групі втручання. Тому пацієнти з НАЖХП можуть розглядати прийом α-ліпоєвої кислоти з метою підвищення чутливості до інсуліну та покращення ліпідного профілю [19].

Вибір препарату та схеми лікування

На ефективність препаратів α-ліпоєвої кислоти можуть впливати різні аспекти їх складу та технології виготовлення. При цьому поблеми із якістю певною мірою стосуються дієтичних добавок, які часто містять ті самі компоненти, що і лікарські засоби, але до них не застосовуються суворі вимоги фармакологічної розробки та контролю якості [20].

Між тим за створенням препаратів α-ліпоєвої кислоти стоїть багаторічний досвід дослідників та клініцистів. Зокрема, в Україні препарати α-ліпоєвої кислоти Тіогама^® у формі таблеток (600 мг) і Тіогама^® ТУРБО (розчин для інфузій 1,2%) представляє німецька компанія «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ».

Враховуючи, що внутрішньовенні ін’єкції α-ліпоєвої кислоти в добовій дозі 600 мг сприяють покращенню неврологічного статусу при ЦД [21], лікування варто розпочинати шляхом парентерального введення препарату Тіогама^® ТУРБО у дозі 600 мг/добу (вміст 1 флакона) у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії. Тривалість курсу лікування залежить від ступеня проявів ДН, інтенсивності больового синдрому і зазвичай становить 2–4 тиж.

Для подальшої терапії рекомендовано перехід на пероральний прийом Тіогама^® у формі таблеток (600 мг). Цей препарат α-ліпоєвої кислоти краще приймати натще. Найнижча доза, яка зумовила зменшення вираженості симптомів діабетичної ПН, становила 600 мг/добу, а найдовша тривалість застосування цієї дози в рамках клінічних досліджень становила 4 роки [9]. Проте α-ліпоєву кислоту також можна приймати перорально в дозах 600–1800 мг/добу потягом 6 міс та довше [21].

Важливо зауважити, що після курсу лікування препаратом у парентеральній фомі, зокрема, при больовій ДН, необхідно призначати Тіогама^® (600 мг) до 3 таблеток на добу тривалістю 3–6 міс. Можливе також комбіноване лікування із застосуванням вищеописаних схем. Загалом ефективне та безпечне застосування лікарських засобів на основі α-ліпоєвої кислоти потребує координації між працівниками закладів охорони здоров’я, включаючи клініцистів первинної ланки, оскільки пацієнти повинні отримати правильну інформацію щодо дозування та безпеки препаратів на основі α-ліпоєвої кислоти.

Висновок

ДН є поширеним ускладненням у пацієнтів із ЦД. Відсутність специфічної терапії ДН спонукає до вивчення молекул, які здатні впливати на патогенетичні механізми пошкодження нервових волокон. α-Ліпоєва кислота, яка має потужні антиоксидантні властивості, продемонструвала позитивний вплив на перебіг ДН у пацієнтів як із ЦД, так і з різними коморбідними станами.

Список використаної літератури

1. IDF (2023) IDF Diabetes Atlas. diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/.
2. Atmaca A., Ketenci A., Sahin I. et al. (2024) Expert opinion on screening, diagnosis and management of diabetic peripheral neuropathy: a multidisciplinary approach. Front. Endocrinol., 15: 1380929. doi: 10.3389/fendo.2024.1380929.
3. Pan Q., Li Q., Deng W. et al. (2019) Prevalence and diagnosis of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy in beijing, China: A retrospective multicenter clinical study. Front. Neurosci., 13: 1144. doi: 10.3389/fnins.2019.01144.
4. Mario B., Prado J., Karen Joy В. et al. (2024) Ranking Alpha Lipoic Acid and Gamma Linolenic Acid in Terms of Efficacy and Safety in the Management of Adults With Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Can. J. Diab., 48(4): 233–243.
5. Zhu J., Hu Z., Luo Y. et al. (2024) Diabetic peripheral neuropathy: pathogenetic mechanisms and treatment. Front. Endocrinol., 14: 1265372.
6. Nguyen N., Takemoto J.K. (2018) A Case for Alpha-Lipoic Acid as an Alternative Treatment for Diabetic Polyneuropathy. J. Pharm. Pharm. Sci., 21(1s): 192–199.
7. Yazğan B., Yazğan Y., Nazıroğlu M. et al. (2023) Alpha-lipoic acid modulates the diabetes mellitus-mediated neuropathic pain via inhibition of the TRPV1 channel, apoptosis, and oxidative stress in rats. June. J. Bioenerg. Biomembr., 55(3): 1–15.
8. Lazutka J.R., Daniūnaitė K., Dedonytė V. et al. (2024) Effects of Short-Term Treatment with α-Lipoic Acid on Neuropathic Pain and Biomarkers of DNA Damage in Patients with Diabetes Mellitus. Pharmaceuticals, 11: 1538. doi.org/10.3390/ph17111538.
9. Ziegler D., Low P.A., Freeman R. et al. (2016) Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with α-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J. Diabetes Complications, 30: 350–356.
10. Cassanego G., Rodrigues P., De Freitas Bauermann L. et al. (2022) Evaluation of the analgesic effect of α-lipoic acid in treating pain disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol. Res., 177: 106075.
11. American Diabetes Association Professional Practice Committee (2024) Retinopathy, Neuropathy, and Foot Care: Standards of Care in Diabetes. Diab. Care, 47: 231–243.
12. Ziegler D. (2023) Pathogenetic Treatments for Diabetic Peripheral Neuropathy. Diabetes Res. Clin. Pract., 206: 110764. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110764.
13. Ziegler D., Keller J., Maier C. et al. (2023) Diabetic Neuropathy. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 131(01/02): 72–83. DOI: 10.1055/a-1946-3813.
14. Usharani P., Sireesha K., Padmaja M. et al. (2024) A Study to Evaluate the Effect of Alpha-Lipoic Acid on Neuropathic Symptoms in Diabetic Neuropathy Patients on Gabapentin or Pregabalin. Cureus, 16(9): e70299.
15. Ran G., Li Y., Lu L. et al. (2024) Disease-modifying therapies for diabetic peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Diabetes Complications, 38(2): 108691. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2024.108691.
16. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F. et al. (2019) Oral α-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Effects on adipokines and liver histology features. Food Funct., 10: 4941–4952. doi: 10.1039/C9FO00449A.
17. Ebada M.A., Fayed N., Fayed L. et al. (2019) Efficacy of Alpha-lipoic Acid in The Management of Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. Iran J. Pharm. Res., 18: 2144–2156. doi: 10.22037/ijpr.2019.1100842.
18. Fogacci F., Rizzo M., Krogager C. et al. (2020) Safety Evaluation of α-Lipoic Acid Supplementation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Clinical Studies. Antioxidants, 9(10): 1011.
19. Hosseinpour-Arjmand S., Hamedi-Shahraki S., Ebrahimi-Mameghani M. et al. (2018) The Effect of Alpha-Lipoic Acid on Liver Function and Metabolic Markers in Obese Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. Iran Red. Crescent. Med. J., 20(3): e65925.
20. Lalić-Popović M.N., Vuković M.M., Jovičić-Bata J.N. et al. (2023) Comparison of formulation characteristics of drugs and dietary supplements containing alpha-lipoic acid relevant to therapeutic efficacy. Eur. Rev. Med. Pharm. Sci., 27(7): 3159–3170.
21. Nguyen H., Pellegrini M.V., Gupta V. (2024) Alpha-Lipoic Acid. StatPearls Publ.