Современные подходы к выбору гепатопротекторов при хронических заболеваниях печени

20–21 ноября 2008 г. в большом конференц-зале Национальной академии наук Украины состоялся национальный конгресс «Дни гастроэнтерологии в Киеве», генеральным спонсором которого уже во второй раз выступила компания «ПРО. МЕД. ЦС Прага а. с.».

На сателлитном симпозиуме, посвященном многогранным терапевтическим эффектам препарата УРСОСАН, с докладом о современных подходах к выбору гепатопротекторов при хронических заболеваниях печени выступила заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (Москва), профессор, доктор медицинских наук, академик Российской академии естественных наук Э.П. Яковенко.

Отметив, что, сталкиваясь в своей повседневной практике с анализом клинико-лабораторных синдромов, терапевт или гастроэнтеролог «должен быть немного комиссаром Мегрэ», Э.П. Яковенко осветила ряд вопросов, определяющих тактику лечения пациентов с заболеваниями печени.

1. Локализация патологического процесса и состояние портальных трактов печени. Докладчик подчеркнула, что при локализации процесса в печеночной дольке и развитии некроза гепатоцитов цирроз печени формируется с различной скоростью (от 1 года при аутоиммунных поражениях до 30 лет при наличии вирусного гепатита С). Однако при локализации воспалительного процесса только в портальных трактах, без повреждения желчных протоков, трансформация заболевания в цирроз печени маловероятна.

2. Наличие некроза гепатоцитов и степень активности патологического процесса. Об этом свидетельствует уровень маркеров цитолиза — ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (табл. 1).

3. Механизм развития цитолиза гепатоцитов. Установление этиологического фактора повреждения ( вирусный? токсический? аутоиммунный? и т.д.) является залогом успешного лечения (табл. 2).

4. Функционирование билиарного полюса гепатоцита. Терапия будет малоэффективной без восстановления работы ферментных насосов, «выкачивающих» компоненты желчи из гепатоцита против градиента концентрации.

5. Наличие синдрома холестаза и уровень его развития. Наличие холестаза и его уровень (экстралобулярный, связанный с повреждением внутрипеченочных желчных протоков, или внутридольковый: гепатоцеллюлярный и каналикулярный) определяется маркерами холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ- глютамилтранспептидазы (ГГТП). При гепатоцеллюлярном холестазе отмечается повышение уровня только ГГТП. Повышение уровня ГГТП и активности ЩФ в 1,5–2 раза свидетельствует о каналикулярном холестазе. Экстралобулярный же холестаз, наряду с повышенным уровнем ГГТП, характеризуется повышением активности ЩФ более чем в 3 раза (см. табл. 1).

Таблица 1

Клиническая трактовка лабораторных показателей при хронических заболеваниях печени

↑ Незначительное повышение; ↓ незначительное снижение; N — нормальные показатели.

Обоснованно ответив на все вышеперечисленные вопросы, клиницист переходит к следующему этапу — выбору оптимальной схемы лечения. Э.П. Яковенко отметила, что при любых хронических заболеваниях печени существенное значение имеет патогенетическая терапия, одной из основных составляющих которой являются гепатопротекторы.

К гепатопротекторам относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению печеночными клетками нарушенных функций.

Основные гепатопротекторы, использующиеся в клинической практике:

• урсодезоксихолевая кислота (УДХК), одним из представителей этой группы является УРCОСАН;
• эссенциальные фосфолипиды;
• силимарин;
• компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов:
  • тиоктовой (α-липоевой) кислоты;
  • метионина;
• препараты артишока;
• витамины

Показаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии).

Основные факторы, влияющие на выбор гепатопротектора:

• этиология заболевания печени;
• наличие холестаза (повышение уровня ГГТП и ЩФ);
• степень активности патологического процесса;
• необходимость проведения длительной антифибротической терапии;
• включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций.

Докладчик подчеркнула, что каждый гепатопротектор имеет свою «изюминку» — особенность механизма действия, выделяющую препарат среди других.

Механизмы действия гепатопротекторов:

• усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (эти функции присущи всем вышеуказанным группам гепатопротекторов);
• торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О⁺⁺ и Н⁺ и др.) и репарация структур клеточных мембран (данный механизм также характерен для всех гепатопротекторов, однако лидирующую роль здесь играют эссенциальные фосфолипиды и УДХК (УРСОСАН);
• противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, присущее в первую очередь препаратам УДХК (УРСОСАН);
• блокада фиброгенеза за счет купирования некрозов гепатоцитов; препятствия поступления антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера; стимуляция активности коллагеназ в печени и блокада ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани. Данные эффекты оказывают УДХК, силимарин.

Далее аудитории был представлен алгоритм выбора гепатопротектора.

Первый шаг: установить наличие или отсутствие холестаза.

При наличии холестаза (повышение только уровня ГГТП) назначают адеметионин или УДХК (УРСОСАН), оптимально — в сочетании (определяется степенью активности патологического процесса). При повышении уровня ГГТП и ЩФ лечение начинают с назначения УДХК (УРСОСАНА)

Второй шаг: определение степени активности процесса (повышение уровня АлАТ, АсАТ).

При сочетании с холестазом назначают адеметионин внутривенно в течение 10–15 дней сочетанно с УРСОСАНОМ в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки, затем прием УРСОСАНА продолжают до разрешения цитолиза и холестаза.

При отсутствии холестаза на фоне умеренной активности процесса (повышение уровня АлАТ, АсАТ до 5 раз по сравнению с нормой) для курсового лечения парентерально применяют эссенциальные фосфолипиды или адеметионин (или препараты α-липоевой кислоты).

По окончании вышеуказанной терапии для длительного лечения применяют УРСОСАН 10 мг/кг/сут (1 капсула 2–3 раза в сутки) или эссенциальные фосфолипиды (окончание курса терапии рекомендуется через 1 мес после нормализации показателей цитолитического синдрома).

При высокой активности процесса (алкогольные поражения печени) назначают преднизолон 30–40 мг, снижая дозу по 5 мг еженедельно с одновременным применением со 2-й недели УРСОСАНА 10 мг/кг/сут (1 капсула 2–4 раза в сутки) курсом до 3 мес, дополнительно применяя в лечении витамин В₁₂ 1000 мкг ежедневно в течение 7–10 дней с постепенным снижением дозы. Для восстановления синтеза липопротеинов очень низкой плотности парентерально применяют витамины В₁, В₆, РР.

Третий шаг: установление этиологического фактора.

При вирусных поражениях печени, когда проведение противовирусной терапии невозможно, оптимальным препаратом благодаря выраженному противовоспалительному эффекту является УРСОСАН в дозе 10 мг/кг/сут в течение ≥6 мес.

Наличие выраженного стеатоза печени при вирусном гепатите С обусловливает применение эссенциальных фосфолипидов до разрешения процесса.

Пациентам с неалкогольными стеатогепатитами, ассоциированными с метаболическим синдромом, назначают терапию препаратами α-липоевой кислоты по 600 мг/сут курсом 1–2 мес с последующим переходом на УРСОСАН по 1 капсуле 2–4 раза в сутки (в зависимости от массы тела) курсом не менее 3 мес (оптимально — 6 мес).

При алкогольных поражениях печени с высокой активностью процесса показаны глюкокортикостероиды (преднизолон 30–40 мг с постепенным снижением дозы в сочетании с УРСОСАНОМ) по вышеописанной схеме. При умеренной и низкой активности процесса показан УРСОСАН по 250 мг 3–4 раза в сутки в течение ≥3 мес в сочетании с внутривенным введением адеметионина или препаратов α-липоевой кислоты на протяжении 10–14 дней.

Четвертый шаг: достижение антифибротического эффекта.

Применяют УДХК (УРСОСАН) 10 мг/кг/сут или силимарин, или эссенциальные фосфолипиды курсом до 6 мес.

Пятый шаг: терапия сопутствующих заболеваний билиарной системы, улучшение процессов пищеварения.

Применяют УДХК (УРСОСАН), препараты артишока.

Выбор препарата УРСОСАН в качестве гепатопротектора объясняется его способностью эффективно влиять одновременно на несколько звеньев патогенеза (табл. 3):

Многообразие патогенетических эффектов препарата УРСОСАН делает его практически незаменимым в терапии при хронических заболеваниях печени.

Средняя доза препарата составляет 10–15 мг/кг/сут, рекомендуется прием в капсулах внутрь при растворении желчных камней однократно перед ночным сном, при внутрипеченочном холестазе — в 2–3 приема.

Продолжительность курса лечения:

• острый гепатит с холестазом — ежедневно в течение 3–5 нед;
• хронический вирусный гепатит В и С — ежедневно в течение 2–6 мес;
• желчнокаменная болезнь — ежедневно в течение 8–18 мес;
• хронические холестатические заболевания печени (ПБЦ, ПСХ, синдром Алажиля и др.) — ежедневно на протяжение 2–3 лет и более. Рассматривается необходимость пожизненного применения.

В заключение Э.П. Яковенко напомнила, что, помимо применения гепатопротекторов, лечение хронических заболеваний печени должно включать диетотерапию (ограничение приема белка в пище до 1,5 г на 1 кг массы тела, исключение алкоголя) и применение ферментных препаратов до достижения нормализации процессов пищеварения. При наличии диспептического синдрома показана деконтаминация кишечника (применение кишечных антисептиков 7-дневным курсом 1 раз в квартал) с последующим приемом пробиотика в течение ≥2 нед.

Таблица 2

Нозологическая диагностика основных хронических заболеваний печени (ХЗП)

↑ Незначительное повышение; ↑↑ умеренное повышение; ↑↑↑ выраженное повышение; ↓ незначительное снижение; N — нормальные показатели; «+» наличие; «—» отсутствие.

Таблица 3

Эффекты и механизмы действия УДХК

Подготовила А.В. Бабушкина.

Секретариат «Украинского медицинского журнала».