Влияние комбинированной антигипертензивной терапии препаратом «Экватор» на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертензией

Введение

Главной целью лечения больных артериальной гипертензией (АГ) является максимальное снижение риска развития сердечно- сосудистых осложнений (Mancia G. et al., 2007). Достижение этой цели возможно только при комплексном решении трех основных задач: снижение уровня артериального давления (АД) до целевых значений, устранение всех модифицируемых факторов риска, защита органов- мишеней. В основе прогрессирования АГ лежат процессы сердечно- сосудистого ремоделирования. К кардиальным поражениям при АГ относят гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и его дисфункцию. ГМЛЖ является независимым фактором риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности. Результаты Фремингемского исследования показали, что увеличение массы миокарда на 50 г сопровождалось увеличением относительного 4- летнего риска сердечно- сосудистых осложнений в 2,21 раза для женщин и в 1,73 раза для мужчин (Kannel W.B., 1996). Пятилетняя летальность у больных АГ с ГМЛЖ составляет у мужчин 35%, у женщин — 20%, у пожилых — 50%. Для оценки ГМЛЖ эксперты Европейского общества кардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОК/ЕОАГ) предлагают электрокардиографические индексы (Mancia G. et al., 2007).

Поражение сосудов при АГ включает прежде всего дисфункцию эндотелия, изменение эластичности сосудов, утолщение комплекса интима- медиа крупных артерий. Следствием этих процессов является развитие и прогрессирование атеросклероза (Жижина С.А. и соавт., 2007). Для оценки сосудистого ремоделирования используется определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и толщины интима- медиа стенки сонной артерии.

Особенностью последней редакции рекомендаций ЕОК/ЕОАГ 2007 г. является положение о необходимости мониторирования субклинического поражения органов- мишеней в процессе лечения. Улучшение структурного функционального состояния органов- мишеней может свидетельствовать о протективном эффекте гипотензивных препаратов или их комбинаций. Доказано, что рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет усилить органопротективный эффект различных гипотензивных средств и снизить дозозависимые побочные реакции. Применение комбинаций с фиксированными дозами в значительной степени повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет им длительное время соблюдать назначения врача (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2006; Жижина С.А. и соавт., 2007). С этих позиций логически обоснованной является фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприла и антагониста кальциевых каналов амлодипина, которая представлена на белорусском рынке препаратом «Экватор». Многочисленные клинические исследования доказали, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция являются признанными лидерами в плане торможения и прогрессирования ГМЛЖ и атеросклероза сосудов (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 1998; Pitt B. et al., 2000; Simon A. et al., 2001; Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н., 2002; Dahlo”f B. et al., 2005).

Цель данного исследования — изучение влияния антигипертензивной терапии Экватором на состояние органов-мишеней у больных АГ. В нем приняли участие 52 врача из Минска, Витебска, Бреста, Гомеля, Гродно и Могилева.

Объект и методы исследования

Методом целевого отбора сформирована выборка из 172 пациентов с АГ. В исследование включались пациенты, не принимавшие гипотензивные препараты, а также больные АГ, у которых предшествующая гипотензивная терапия была неэффективной. Критерии исключения: возраст менее 18 и более 65 лет; беременность и кормление грудью; симптоматическая АГ; пациенты с хронической сердечной недостаточностью выше Н IIА; известная гиперчувствительность к лизиноприлу или амлодипину в анамнезе; женщины репродуктивного возраста, не использующие адекватную контрацепцию или планирующие беременность; пациенты, проявляющие нежелание к сотрудничеству.

На всех больных заполнялась карта пациента с указанием имеющихся факторов риска и проводились функциональные методы обследования для оценки степени поражения сердца и сосудов.

Показатели АД оценивали по офисному измерению в положении сидя методом Короткова и по суточному мониторированию (СМАД).

СМАД выполнялось портативными регистраторами АД. По рекомендациям А.Н. Рогозы и соавторов рассчитывался комплекс параметров СМАД: средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, день и ночь; индекс времени (ИВ) «нагрузки давлением» САД и ДАД за сутки, день и ночь; вариабельность (ВАР) САД и ДАД за день и ночь; суточный индекс (СИ) САД и ДАД; скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД. Среднесуточное, среднедневное и средненочное САД и ДАД определяли как среднее арифметическое значение АД в анализируемый период суток. За нормальные средние величины принимались: САД/ДАД за сутки <130/80 мм рт. ст., за день <140/90 мм рт. ст., за ночь <120/70 мм рт. ст. (O’Brien E., Staessen J., 1995), ИВ гипертензии определялся как процент времени, в течение которого АД превышало 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью (White W.B., 1991; 1992). Нормальный ИВ гипертензии считался <15%, повышенный >30%. Показатель ВАР рассчитывался как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. За верхнюю границу нормы в дневные часы были приняты значения для САД/ДАД — 15/15 мм рт. ст., в ночные часы — 14/12 мм рт. ст. Индекс гипотонии (ИГ) определяли как процент измерений АД ниже 90/60 мм рт. ст. в дневное время и ниже 80/50 мм рт. ст. — ночное. Суточный ритм оценивался по степени снижения АД ночью с расчетом СИ. СИ вычисляли по формуле:

СИ = АД(д) — АД(н) × 100%/АД(н),

где АД(д) — АД днем, АД(н) — АД ночью.

На основании СИ больных распределили на группы (отдельно по САД и ДАД):

1. Достаточная (нормальная) степень ночного снижения АД — СИ 10–20% («dippers»).

2. Недостаточное ночное снижение АД — СИ <10% («nondippers»).

3. Чрезмерное ночное снижение АД — СИ >20% («overdippers»).

4. Устойчивое повышение ночного АД — СИ <0% («nightpeakers»).

СУП АД оценивали в период с 4.00 до 10.00 как отношение абсолютного прироста АД к промежутку времени, в течение которого этот прирост произошел, по формулам (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999):

величина УП = АД_макс — АД_мин, мм рт. ст.,

где АД_макс — максимальная величина АД, АД_мин — минимальная величина АД в период с 4.00 до 10.00 утра;

время УП = t АД_макс — t АД_мин, ч,

где t АД_макс — период максимального прироста АД, t АД_мин — период минимального снижения АД с 4.00 до 10.00 утра;

СУП АД = величина УП/время УП, мм рт. ст./ч.

Нормальными величинами СУП являлись для САД <10 мм рт. ст./ч, для ДАД <6 мм рт. ст./ч (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999; 2006).

Электрокардиограмму записывали по стандартной методике в 12 отведениях и рассчитывали следующие индексы: Соколова — Лайона (Sv1 + Rv5/Rv6 >38 мм); Корнельский вольтажный индекс (RAVL+SV3): для мужчин >28 мм; для женщин >20 мм.

Эхокардиографическая оценка ГМЛЖ проводилась по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), который рассчитывался как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимались показатели <125 г/ м² для мужчин и <110 г/ м² для женщин. Диастолическую функцию левого желудочка определяли по соотношению скоростей раннего и позднего трансмитрального потока (Е/А <1). Оценку сосудистого ремоделирования проводили по показателям СРПВ, которую определяли методом импедансной плетизмографии на плечевой артерии. Величина СРПВ <10,3 м/ с соответствовала нормальным значениям. Функциональное обследование проводилось на первом и четвертом визитах спустя 6 месяцев лечения.

Препарат «Экватор» назначался 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта в течение месяца дозу разрешалось увеличить до 2 таблеток в сутки либо добавить один из препаратов, входящих в состав Экватора. Эффективность и безопасность лечения оценивали через 1, 3 и 6 месяцев терапии.

Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием программы Biostatistics. Оценка динамики АД проводилась методом дисперсионного анализа повторных измерений. Результаты представлены в виде Mx±tmx. При сравнении групп с ненормальным распределением вариант в вариационном ряду достоверность различия в группах оценивали методами Уилкоксона (сравнение до и после лечения) и Манна — Уитни (сравнение двух выборок). Результаты представлены в виде M±SD, медианы с интерквартильным размахом (25-й — 75-й процентиль). Анализ суточного профиля АД выполняли с использованием метода χ2. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

В структуре включенных в исследование пациентов преобладали женщины — 61,1%. Средний возраст больных составил 50,2±1,4 года, средняя длительность АГ — 9,6±1,0 года. 140 пациентов (81,4%) ранее использовали гипотензивные препараты, однако целевой уровень АД у них не был достигнут. 18,6% больных не принимали гипотензивной терапии.

У 66 пациентов имела место I степень АГ (38,4%), у 103 — II (59,9%), у 3 — III (1,7%). Анализ частоты встречаемости сопутствующих факторов риска, степени поражения органов- мишеней и сопутствующих клинических состояний показал, что включенные в исследование больные относились к группам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 1

Динамика артериального давления в процессе лечения Экватором

Таблица 2

Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления в процессе терапии Экватором в течение 6 месяцев

У 68,6% пациентов выявлены два и более факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, у 51,2% — ГМЛЖ, у 7,6% — сахарный диабет, у 16,9% — стенокардия, у 4,6% — инсульт и транзиторные ишемические атаки. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (2007), таким пациентам антигипертензивное лечение целесообразно начинать с комбинации двух препаратов (Mancia G. et al., 2007).

Динамика изменения АД в ходе исследования проанализирована по данным четырех измерений, выполненных в течение 6 месяцев. Оценка динамики АД проводилась методом дисперсионного анализа повторных измерений. Отмечено статистически значимое снижение как САД, так и ДАД (p<0,001) (табл. 1). Уровень САД в конце лечения снизился до целевого (<140 мм рт. ст.) у 130 (81,25%) пациентов, ДАД (<90 мм рт. ст.) — у 133 (83,1%).

Полученные данные подтверждены результатами СМАД.

СМАД как метод, предоставляющий надежную информацию о длительности и стабильности действия антигипертензивных препаратов, сохраняет свою ведущую роль для оценки антигипертензивной эффективности новых средств. В ряде продолжительных исследований показано, что данные СМАД являются более чувствительными предикторами сердечно-сосудистых исходов при АГ, чем данные традиционных измерений (Mancia G. et al., 1997). В нашем исследовании суточный ритм АД изучали у 103 пациентов в исходном состоянии до начала лечения и через 6 месяцев терапии Экватором. В связи с относительно небольшим числом пар сравнения, включенных в анализ по данной группе показателей, а также учитывая, что не по всем сравниваемым показателям было подтверждено нормальное распределение вариант, для оценки достоверности сравниваемых показателей нами использован непараметрический метод оценки по критерию Уилкоксона. Средние значения САД и ДАД рассчитывают как среднее арифметическое за определенные промежутки времени (сутки, день, ночь) (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2006).

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности Экватора в отношении снижения САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время (p<0,001) (табл. 2). С целью количественной оценки эпизодов повышения АД использовались показатели индекса времени САД и ДАД, характеризующие «нагрузку давлением», которые более точно, чем средние значения АД, отражают гипербарическую нагрузку на органы-мишени (White W.B., 1991; 1992). В нашем исследовании выявлено высокодостоверное уменьшение индекса времени САД и ДАД за все периоды наблюдения (p<0,001) (табл. 2).

Анализу также был подвергнут такой физиологический параметр организма, как вариабельность АД, который отражает все его колебания в течение определенных промежутков времени и может быть выявлен только при СМАД. В процессе 6- месячной терапии Экватором у больных АГ отмечены положительные изменения — достоверно снижались дневная вариабельность САД и ДАД, ночная вариабельность САД.

Доказано, что выраженное повышение АД в утренние часы в сочетании с нейрогуморальными изменениями может стать триггером каскада процессов, запускающих механизм развития сердечно- сосудистых осложнений. АД достигает минимума около 3.00 ночи, плавно нарастает до 5.00 утра и начинает резко увеличиваться примерно за час до пробуждения.

Для больных АГ по сравнению с нормотониками характерны большие величина и скорость утреннего подъема АД. Риск внезапной смерти в утренние часы в среднем на 70% выше по сравнению с остальными периодами суток (Vasan R.S. et al., 2001). Учитывая данный факт, чрезвычайно важно, что Экватор достоверно снижал скорость утреннего подъема САД и ДАД в изучаемой группе больных (табл. 2).

Для анализа выраженности двухфазного ритма АД использовали степень ночного снижения САД и ДАД с выделением четырех типов двухфазного ритма: «dipper» (нормальная, или оптимальная, степень ночного снижения АД — 10–20%), «non-dipper» (недостаточная степень ночного снижения АД <10%), «over-dipper» (повышенная степень ночного снижения АД >20%) и «night-peaker» (устойчивое повышение ночного АД, при котором степень ночного снижения имеет отрицательное значение). Характер суточного ритма САД и ДАД анализировали раздельно, так как тип ритма по САД может попадать в одну категорию, а по ДАД — в другую. При анализе динамики СИ в целом по группе больных АГ отмечались положительные изменения, выражавшиеся в повышении степени ночного снижения САД и ДАД (табл. 2), которая в исходном состоянии была недостаточна. В то же время в процессе терапии Экватором выявлено увеличение благоприятного в плане прогноза варианта циркадного ритма САД и ДАД — количество пациентов, относящихся к категории «dippers», достоверно возросло с 39 до 53 по САД (χ²=5,718; p<0,05) и с 38 по 52 по ДАД (χ²=6,009; p<0,05).

Таким образом, как по результатам офисного измерения, так и по данным СМАД препарат «Экватор» продемонстрировал высокую гипотензивную эффективность.

В проспективном исследовании SAMPLE показано, что изменение средних величин АД в процессе лечения является важнейшей характеристикой эффективности антигипертензивных средств, следствием чего является регресс поражения органов-мишеней (Mancia G. et al., 1997). Данное положение было подтверждено в нашем исследовании. Органопротективную эффективность Экватора мы оценили по снижению СРПВ и регрессу ГМЛЖ. Результаты дисперсионного анализа повторных измерений свидетельствовали о том, что СРПВ достоверно снизилась с 10,3±1,0 до 9,6±0,8 м/с (F=4,783; p<0,05), что свидетельствовало об улучшении эластичности сосудистой стенки.

Лечение Экватором вызывало и достоверный регресс ГМЛЖ, что подтвердил динамический контроль за электрокардиографическими и эхокардиографическими критериями этого показателя. Индекс Соколова — Лайона и Корнельский вольтажный индекс достоверно снизились к 6-му месяцу терапии. ИММЛЖ также достоверно снизился как у мужчин, так и у женщин. Статистических значимых изменений диастолической функции ЛЖ при лечении Экватором не установлено (табл. 3).

Результаты нашего исследования еще раз подтвердили, что снижение АД до целевых значений играет важную роль для органопротекции. Анализ степени регрессии ГМЛЖ у пациентов, достигших целевых значений АД, в сравнении с больными, у которых уровень АД к концу лечения оставался выше 140/90 мм рт. ст., выявил достоверно более выраженные снижения ИММЛЖ в первой группе (Δ ИММЛЖ 6,4 г/м² и 0,8 г/м² соответственно; критерий Манна — Уитни 1460,0; p<0,001).

Таким образом, результаты первого клинического исследования комплексной терапевтической оценки Экватора показали, что препарат обладает выраженным гипотензивным эффектом и достоверным органопротективным действием.

Таблица 3

Динамика показателей СРПВ и ИММЛЖ в процессе лечения Экватором

Антагонист кальция амлодипин эффективно снижает АД благодаря непосредственному действию на гладкие миоциты сосудистой стенки, уменьшая общее сосудистое сопротивление. Ингибитор АПФ лизиноприл блокирует ренин- ангиотензин- альдостероновую систему, уменьшает сосудистый объем и вызывает дилатацию артерий. Следовательно, оба препарата действуют как вазодилататоры, потенцируя гипотензивный эффект друг друга.

Влияние ингибиторов АПФ на функцию эндотелия доказано, однако последние экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что амлодипин, предупреждая разрушение NO, также улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию (Жижина С.А. и соавт., 2007). Полученные нами данные позволяют сделать вывод, что комбинация амлодипина и лизиноприла улучшает эластичность сосудистой стенки, влияя на эндотелий.

Известно, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция третьего поколения (амлодипин) вызывают достоверный регресс ГМЛЖ (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 1998; Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н., 2002; Жижина С.А. и соавт., 2007). Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина позволяет добиться данного эффекта уже через 6 месяцев лечения.

Неоспоримым преимуществом комбинированной терапии является уменьшение частоты побочных реакций. 13 пациентов (8,2%) в процессе наблюдения прекратили прием Экватора. 4 больных отказались от лечения по экономическим соображениям, 1 — в связи с диагностированным онкологическим заболеванием, 8 (4,6%) — в связи с появлением побочных эффектов: отеки ног — у 3, кашель — у 3, аллергическая реакция в виде кожного зуда — у 2 пациентов.

Выводы

Итак, впервые в проспективном открытом клиническом исследовании было доказано, что Экватор, представляющий собой комбинацию 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла, позволяет высокоэффективно контролировать уровень АД, обеспечивать органопротекцию и высокую приверженность к лечению больных АГ.

Статья, опубликованная в журнале
«Медицинские новости» № 11, 2008,
предоставлена представительством
компании «Рихтер Гедеон» в Украине.

За дополнительной информацией
обращайтесь в представительство
компании «Рихтер Гедеон» в Украине
по адресу:

01054, Киев, ул. Тургеневская, 17Б

Тел.: (044) 492–99–11, 492–99–19

Факс: (044) 492–99–10

E-mail: [email protected]

http://www.richter.com.ua

Ссылки

• 1. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. (1998) Клиническая фармакология амлодипина. Универсум Паблишинг, Москва, 47 с.
• 2. Жижина С.А., Остроумова О.Д., Пауков С.В. и др. (2007) Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? Русский Медицинский Журнал, 15 (20): 1466–1471 (http://www.rmj.ru/articles_5472.htm).
• 3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. (1999) Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва, 234 с.
• 4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. (2006) Артериальная гипертензия: новое в диагностике и лечении. Москва, 368 с.
• 5. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. (2002) Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2: 27–33.
• 6. Dahlцf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
• 7. Kannel W.B. (1996) Cardioprotection and antihypertensive therapy: the key importance of addressing the associated coronary risk factors (the Framingham experience). Am. J. Cardiol., 77(6): 6B–11B.
• 8. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
• 9. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. (1997) Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation. Circulation, 95(6): 1464–1470.
• 10. O’Brien E., Staessen J. (1995) Normotension and hypertension defined by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Blood Press., 4(5): 266–282.
• 11. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. (2000) Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 102(13): 1503–1510.
• 12. Simon A., Gariйpy J., Moyse D., Levenson J. (2001) Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation, 103(24): 2949–2954.
• 13. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. (2001) Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet, 358(9294): 1682–1686.
• 14. White W.B. (1991) Analysis of ambulatory blood pressure data in antihypertensive drug trials. J. Hypertens. Suppl., 9(1): S27– S32.
• 15. White W.B. (1992) Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data. Clin. Cardiol., 15(5 Suppl. 2): II10– II13.