Сірководень — важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Роль сірководню в регуляції діяльності серцево-судинної системи

Ендогенний сірководень (Н₂S) — газоподібна речовина, яка синтезується в організмі людини. Його відкриття саме як регулятора діяльності серця та судин відбулося разом із винайденням таких відомих простих сигнальних сполук, як оксид азоту (NO) та монооксид вуглецю [3, 4].

У різних тканинах H₂S синтезується з L-цистеїну за допомогою певних ферментів: цистатіонін-γ-ліази, цистатіонін-β-синтази, 3-меркаптопіруватсульфуртрансферази та цистеїнамінотрансферази. Експресія цих ферментів є тканиноспецифічною. Цистатіонін-β-синтаза міститься в основному в центральній нервовій системі, печінці, нирках, матці та плаценті; цистатіонін-γ-ліаза переважно зосереджена в серцево-судинній системі, тоді як 3-меркаптопіруватсульфуртрансфераза знаходиться в основному в мітохондріях [5]. Синтез H₂S може відбуватися й неферментативним шляхом, але таким чином утворюється лише невелика його частина. Експериментальним шляхом у щурів досліджено, як саме відбувається синтез Н₂S в стінці судин (в клітинах ендотелію): під впливом модуляторів ацетилхоліну та брадикініну формується інозитол-1,4,5-трифосфат, що призводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію. Останні в комплексі з білком кальмодуліном активують специфічний фермент цистатіонін-γ-ліазу, в результаті чого в клітинах ендотелію зростає концентрація H₂S. Попередник H₂S L-цистеїн потрапляє в організм з їжею, утворюється з L-метіоніну або внаслідок розпаду білків. При цьому швидкість синтезу цієї молекули різна залежно від тканини, в якій він виробляється: найшвидше H₂S синтезується в головному мозку, серцево-судинній системі, нирках та печінці. Екзогенний та ендогенний H₂S впливає на судинну систему не тільки людини, але й чинить такий вплив у всіх хребетних тварин.

Наразі все більше наукових даних підтверджують захисні ефекти H₂S при серцево-судинних захворюваннях (ССЗ) [5–13], таких як гіпертрофія міокарда, серцева недостатність (СН), ішемічно-реперфузійне пошкодження міокарда [14], артеріальна гіпертензія (АГ) [8, 15] та атеросклероз [16], через його дію як активатора ангіогенезу [17], базального судинорозширювального агента [18], регулятора артеріального тиску (АТ) та серцевого ритму [19, 20]. Механізми дії, відповідальні за цю кардіопротекторну активність, включають антиоксидантну та протизапальну дію, інгібування клітинного апоптозу, проангіогенез і регуляцію іонних каналів [5, 21, 22]. Як показано на рисунку, H₂S чинить кардіопротекторну дію, активуючи різні ендотелійзалежні сигнальні шляхи. Він знижує АТ, викликаючи вазорелаксацію, що є наслідком відкриття K-АТФ-каналів та збільшення потоків K⁺, що приводить до гіперполяризації мембрани гладком’язових клітин. H₂S виявляє й антигіпертензивний ефект за рахунок активації ендотеліальної NO-синтази та підвищення біодоступності NO [23–25].

Рисунок. Ефекти H₂S при захворюваннях серця та молекулярні механізми, що лежать в основі H₂S-індукованої кардіо­протекції (адаптовано з [5])

H₂S також чинить інгібуючу дію на патогенез атеросклерозу, запобігаючи запальній реакції, опосередкованій запальними цитокінами [16], і антиоксидантну дію за рахунок активації ядерного фактора, пов’язаного з еритроїдним 2-залежним фактором 2. Кардіопротекторний вплив H₂S також пов’язаний з пригніченням апоптозу кардіоміо­цитів після пошкодження міокарда. Фактично він пригнічує активацію каспази-3 та посилює експресію кінази глікогенсинтази-3. Антиоксидантний ефект H₂S втілюється також у збереженні мітохондріальних функцій за рахунок інгібування мітохондріального дихання [26].

В одному з досліджень показано, що пацієнти із судинними захворюваннями мають значно знижену здатність до виробництва H₂S і концентрації сульфідів порівняно з пацієнтами без клінічних ознак ураження коронарних або периферичних артерій (p<0,001 та p=0,013 відповідно) [2]. Разом ці результати свідчать, що пацієнти з атеросклеротичним захворюванням судин мають знижену здатність генерувати H₂S. Крім того, у пацієнтів з більш високою здатністю до виробництва H₂S, виміряної до операції на судинах, відмічено нижчу післяопераційну смертність через 36 міс спостереження порівняно з пацієнтами з нижчим виробництвом H₂S (p=0,003). Це також передбачає можливе терапевтичне застосування донорів H₂S для відновлення або підвищення рівня H₂S у людей.

Ефективність зофеноприлу, що містить сульфгідрильну групу, при ССЗ

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) широко застосовують як терапевтичні засоби при лікуванні ССЗ, таких як АГ, ішемічна хвороба серця (ІХС) та дисфункція лівого шлуночка (ЛШ) [27–29]. Розуміння антигіпертензивних та додаткових кардіовазопротекторних механізмів іАПФ здебільшого базувалося на виявленні на додаток до інгібування ангіотензину II одночасного зниження деградації брадикініну. Зокрема, механізми кардіопротекції у пацієнтів, які лікуються іАПФ, включають поряд зі зниженням переднавантаження та післянавантаження ЛШ, пригнічення симпатичної активації, зменшення дисбалансу постачання та потреби міо­карда в кисні, покращення ендогенного фібринолізу та зменшення вираженості діастолічної дисфункції тощо [30]. Порівняно з іншими іАПФ зофеноприл, що містить сульфгідрильну групу, продемонстрував кращу клінічну ефективність і безпеку у пацієнтів з АГ, гострим інфарктом міокарда (ГІМ) або ІХС, особливо у хворих з додатковим високим ризиком, таким як цукровий діабет, у багатьох клінічних і доклінічних дослідженнях, наприклад у дослідженнях серії SMILE [31–33]. C. Borghi та спів­автори порівнювали різницю в ефективності зофеноприлу та інших іАПФ у пацієнтів з ГІМ. Результати показали, що раннє призначення зофеноприлу пацієнтам із ≥1 серцево-судинним фактором ризику мало кращий прогноз і нижчий ризик серцево-судинних подій, ніж призначення лізиноприлу та раміприлу [34]. Повідомляли, що особ­ливі захисні ефекти зофеноприлу, включаючи здатність знижувати концентрацію активних форм кисню, запобігати ендотеліальній дисфункції, пригнічувати запальну відповідь, сприяти утворенню та біоактивності NO, а також регулювати апоптоз клітин, можуть бути пов’язані з його сульфгідрильними групами [30]. M. Bucci та співавтори виявили, що H₂S може вивільнятися із S-зофеноприлату, активного метаболіту S-зофеноприлу, та безпосередньо виявляти вазорелаксивний ефект in vitro. Крім того, експресія ключового ферменту цистатіонін-γ-ліази, що бере участь у синтезі H₂S у судинах, і ендотелійзалежна вазодилатація у щурів зі спонтанною гіпертензією, які отримували S-зофеноприл, відновилася до нормального рівня [34], що підтвердило цю гіпотезу. Крім регуляції функції судин, H₂S опосередковує проангіогенний ефект зофеноприлу, що підтверджується тим фактом, що інгібітор цистатіонін-γ-ліази блокує індукований зофеноприлом ангіогенез in vivo та in vitro [35]. Крім того, цистатіонін-γ-ліазазалежний H₂S також брав участь у протизапальній дії зофеноприлу на моделі ендотеліального запалення, індукованого IL-1β [36]. Цікаво, що підвищення рівня H₂S і NO в тканині міокарда та плазмі крові виявилося пов’язаним із кардіопротекторним ефектом зофеноприлу, який попередньо вводився перед ішемічно-реперфузійною травмою у мишей і свиней [37].

Крім того, в дослідженнях на тваринах показано, що на рівні серця, де блокада АПФ дозволяє запобігати ішемічному пошкодженню, зофеноприл забезпечував більш потужне і тривале інгібування АПФ, ніж раміприл, каптоприл, лізиноприл, фозиноприл та еналаприл. Після прийому препарату ефект блокади АПФ в міокарді зберігався до 60% щонайменше протягом 8 год, у той час як інші іАПФ показували значно нижчі результати. Навпаки, у легенях зофеноприл демонстрував нижчу ефективність — як у пригніченні АПФ, так і у сповільненні метаболізму брадикініну. Накопичення брадикініну в дихальних шляхах під час лікування зофеноприлом є нижчим, ніж на фоні прийому інших іАПФ, що також може частково пояснювати відносно низький ризик кашлю, який відзначають при застосуванні цієї групи препаратів. Вищевказані особливості дії зофеноприлу разом із загальними класовими ефектами іАПФ дають підставу вважати доцільним його більш широке застосування в лікуванні стенокардії та ішемії без стенозуючого ураження коронарних артерій (ANOCA/INOCA) для зменшення вираженості ендотеліальної дисфункції та контролю симптомів (ІІА–В), як пропонують останні європейські рекомендації з лікування хронічної ІХС [38].

«Ахіллесовою п’ятою» після реваскуляризації хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС), хронічною ІХС, навіть за допомогою сучасних покритих стентів (DES) та балонів (DCB), є пригнічення рестенозу завдяки локальній невибірковій супресії проліферації всіх клітин: і гладком’язових клітин з пригніченням проліферації, і гіперплазії інтими, і прогеніторних ендотеліальних клітин, і ендотелію in situ. Це потребує потужної і подовженої антитромбоцитарної терапії, що відмічено в рекомендаціях ESC з ГКС 2023 р. та національних протоколах з ГКС та хронічної ІХС 2021 р. Оскільки H₂S водночас пригнічує неоінтимальну гіперплазію, стимулює активність прогеніторних ендотеліальних клітин і прискорює ендотелізацію в місті пошкодження судини, ці механізми можуть бути корисними і без реваскуляризації, наприклад при спонтанній дисекції коронарних артерій [39].

В Україні зареєстровано єдиний оригінальний сірко­вмісний іАПФ зофеноприл під торговою маркою Зокардіс^®, який широко призначають у клінічній практиці. Застосування цього іАПФ визнано доступною та ефективною терапією у багатьох підгрупах пацієнтів із ССЗ та супутніми метаболічними захворюваннями. З огляду на це зофеноприл, як й інші іАПФ, рекомендують призначати для лікування ССЗ, включаючи СН, ГІМ та дисфункцію ЛШ, а не тільки для контролю АТ. Сучасні протоколи наголошують, що іАПФ необхідно призначати пацієнтам із симптомами СН зі зниженою фракцією викиду ЛШ з метою зниження ризику госпіталізації через СН, а також пацієнтам, що перенесли ГІМ з елевацією сегмента ST. Слід зазначити, що зниження ризику смертності та повторного ІМ притаманне не якомусь певному препарату цієї групи, це швидше класспецифічний ефект, тому вибір конкретного іАПФ має враховувати допоміжні характеристики кожного лікарського засобу, які здатні забезпечити додаткові переваги терапії в тому чи іншому клінічному випадку.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 28.10.2024
Прийнято до друку/Accepted: 04.11.2024