Постійні інновації у діагностиці та лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС) зумовили значний прогрес, який забезпечує покращення результатів ведення пацієнтів і зменшення глобального тягаря цього поширеного серцево-судинного захворювання [2]. Його раннє виявлення та ретельна стратифікація ризику дозволяють покращити прогноз, тому в оновлених рекомендаціях приділено більше уваги неінвазивним методам візуалізації, біомаркерам, вибору діагностичної тактики та мультидисциплінарній стратегії з модифікації способу життя.
У розумінні патофізіології ІХС відбувається перехід до складної та динамічної моделі. Адже, згідно зі старішими концепціями, неодмінною умовою індукованої ішемії міокарда та ішемічного болю в грудях (стенокардія) вважали фіксований вогнищевий атеросклеротичний стеноз великої або середньої коронарної артерії, що обмежує кровообіг.
Натомість, як зазначено у рекомендаціях ESC 2024 р., сучасні концепції охоплюють як структурні, так і функціональні аномалії у макро- та мікросудинних відділах коронарного дерева [1]. Коронарна мікросудинна дисфункція (КМД) все частіше визнається як поширений фактор, що характеризує увесь спектр ІХС. Інші системні або екстракоронарні стани, такі як анемія, тахікардія, зміни артеріального тиску (АТ), гіпертрофія та фіброз міокарда, можуть робити внесок у складну патофізіологію міокардіальної ішемії.
Отже, нове, більш повне визначення ІХС від ESC сформульоване наступним чином [1]:
«ІХС — це низка клінічних проявів або синдромів, які виникають через структурні та/або функціональні зміни, пов’язані з хронічними захворюваннями коронарних артерій та/або мікроциркуляції. Ці зміни можуть призвести до транзиторної, зворотної невідповідності між потребами міокарда та кровопостачанням, що призводить до гіпоперфузії (ішемії), яка зазвичай (але не завжди) спровокована фізичним навантаженням, емоціями чи іншим стресом, і може проявлятися у вигляді стенокардії, іншого дискомфорту в грудній клітці, диспное або бути безсимптомною. Незважаючи на стабільність протягом тривалого часу, хронічні коронарні захворювання часто прогресують і можуть дестабілізуватись у будь-який момент із розвитком стенокардії».
Від ступеневого до більш індивідуалізованого призначення
Загалом у будь-якого конкретного пацієнта симптоми ішемії міокарда та стенокардії можуть бути спричинені різними основними патофізіологічними механізмами окремо або в комбінації, зокрема:
- обструкцією епікардіальних коронарних артерій,
- вазоспазмом;
- ендотеліальною / мікросудинною дисфункцією.
Тому для пацієнтів з ішемією міокарда переважно обструктивного, вазоспастичного або мікросудинного походження можуть бути кращими різні класи антиангінальних препаратів залежно від механізму їхньої дії. Більше того, межа між засобами антиангінальної терапії 1-ї, 2-ї та наступних ліній все більше розмивається у міру накопичення доказів. Як зазначено у рекомендаціях ESC 2024 р., можливо, нітрати тривалої дії, ранолазин, нікорандил, івабрадин, триметазидин або будь-які їх комбінації зменшують вираженість симптомів стенокардії більше, ніж блокатори бета-адренорецепторів або блокатори кальцієвих каналів (БКК).
Отже, основними цілями лікування ІХС є підвищення якості та очікуваної тривалості життя. Це передбачає різні втручання для зниження ризику:
- смертності внаслідок серцево-судинних подій,
- нефатальних ішемічних подій,
- прогресування ІХС епікардіального та/або мікросудинного генезу;
- симптомів і обмежень, спричинених ІХС.
Враховуючи це, терапія для контролю симптомів ІХС (антиангінальна) має бути адаптована до гемодинамічного профілю кожного пацієнта (АТ, частота серцевих скорочень (ЧСС)), супутніх захворювань (зокрема наявності серцевої недостатності), супутньої фармакотерапії із потенційною лікарською взаємодією, враховуючи патофізіологічну основу ішемії міокарда.
Важливість індивідуалізованого підходу у документі ESC 2024 р. підкреслено із додаванням окремої рекомендації щодо глобальної стратегії із найвищим класом рекомендацій (І) (табл. 1).
Таблиця 1. Рекомендація щодо глобальної стратегії застосування антиангінальних засобів у пацієнтів з ІХС [1]
| Рекомендація | Клас | Рівень |
|---|---|---|
| Загальна стратегія | ||
| Рекомендовано адаптувати вибір антиангінальних засобів до характеристик пацієнта, супутніх захворювань, поточної фармакотерапії, переносимості ліків та відповідної патофізіології стенокардії, також беручи до уваги місцеву доступність та вартість ліків | І* | С |
Згідно з ESC 2024 р. для багатьох пацієнтів із ІХС початкова медикаментозна терапія повинна включати блокатор бета-адренорецепторів та/або БКК. Інші антиангінальні препарати (нітрати тривалої дії, івабрадин, нікорандил, ранолазин, триметазидин) можна:
- додавати до блокатора бета-адренорецепторів та/або БКК, або
- використовувати як частину початкової комбінованої терапії у відповідно відібраних пацієнтів.
Відповідно, якщо у ESC 2019 р. з використанням алгоритму 4-ступеневої терапії зроблено акцент на поступовому переході між класами ліків та їх комбінаціями [3], то в оновленій версії 2024 р. у центрі уваги знаходиться «діамантовий» підхід із позначенням більш та менш вдалих комбінацій і засобів зі схожими клінічними ефектами (рис. 1). Наголошено, що незалежно від початкової стратегії слід повторно оцінювати відповідь на попередню антиангінальну терапію та адаптувати підхід, якщо адекватний контроль стенокардії не досягається, або лікування погано переноситься.
Також у рекомендаціях стосовно вибору антиангінальних засобів зроблено акцент на комбінованій терапії, наприклад, блокаторів бета-адренорецепторів та/або БКК з додаванням нікорандилу (табл. 2).
Таблиця 2. Рекомендація щодо вибору антиангінальних засобів (нікорандилу або триметазидину) у пацієнтів з ІХС [1]
| Рекомендація | Клас | Рівень |
|---|---|---|
| Вибір антиангінальних засобів | ||
| Нікорандил або триметазидин можна розглянути для додавання до блокаторів бета-адренорецепторів та/або БКК у пацієнтів з неадекватним контролем симптомів або в якості частини початкової терапії у ретельно відібраних пацієнтів [5–12] | ІІb | B |
При цьому використано практично такий саме набір доказів, як і у минулій версії ESC 2019 р. [3], але клас рекомендацій змінено з ІІа на ІІb [5–12]. Отже, немає нових даних, які дали б змогу знизити клас рекомендацій для цих двох лікарських засобів. Тому малоймовірно, що класифікація доказів має якимось чином впливати на вибір препаратів. Швидше підхід має бути більш диференційованим залежно від індивідуальних характеристик хворих, тобто для універсальних рекомендацій на зразок «один розмір для всіх» залишається все менше місця.
Адже немає жодної фрази, що пояснює причини зміни класу. Більше того, в іншій рекомендації ранолазину та пролонгованим нітратам залишили клас ІІа (табл. 3). При цьому використано лише два посилання:
- експертний огляд «діамантового» підходу 2018 р. [13];
- метааналіз щодо пролонгованих нітратів 2011 р. [14].
Таблиця 3. Рекомендація щодо вибору антиангінальних засобів (ранолазину або нітратів пролонгованої дії) у пацієнтів з ІХС
| Рекомендація | Клас | Рівень |
|---|---|---|
| Вибір антиангінальних засобів | ||
| Нітрати пролонгованої дії або ранолазин слід розглянути для додавання до блокаторів бета-адренорецепторів та/або БКК у пацієнтів з неадекватним контролем симптомів або в якості частини початкової терапії у ретельно відібраних пацієнтів [13, 14] | ІІа | B |
Отже, методологічну основу початкової антиангінальної терапії у ESC 2024 р. порівняно із попередньою версією не змінено [1, 3]. Як і раніше, «розумним підходом є початок монотерапії з подальшим переходом до комбінації антиангінальних препаратів у разі неадекватного зменшення вираженості симптомів». Комбінація блокатора бета-адренорецепторів з дигідропіридиновим БКК є доцільною для більшості пацієнтів, за винятком деяких інших (наприклад пацієнти з низькою ЧСС та/або АТ). Тому вибір найбільш відповідних препаратів має бути індивідуальним і визначатися гемодинамічним профілем, супутніми захворюваннями та переносимістю.
В якості застережень щодо вибору у ESC 2024 р. зазначено наступне [1]:
- блокатори бета-адренорецепторів не показані за наявності синдрому слабкості синусового вузла або порушень атріовентрикулярної провідності;
- блокатори бета-адренорецепторів слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій та ХОЗЛ;
- БКК потребують обережності у пацієнтів із СНзФВ;
- івабрадин не слід комбінувати з недигідропіридиновими БКК (верапаміл або дилтіазем);
- ранолазин і триметазидин є доцільними варіантами як частина комбінованої антиангінальної терапії у пацієнтів з низькою ЧСС та/або АТ.
Серед усіх антиангінальних засобів окремої уваги потребує, зокрема, нікорандил, який останнім часом переживає розширення рекомендацій щодо застосування. Так, у представленому у 2023 р. Делфі-консенсусі провідні кардіологи світу підтримують доцільність призначення нікорандилу хворим на гострий інфаркт міокарда, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), в якості довготривалої терапії (рівень рекомендацій ІІа), пацієнтам з рефрактерною стенокардією (ІІІа) та особам з ішемією за відсутності обструкції коронарних судин (ІІІ) [15].
Нікорандил та його захисні плеотропні ефекти
Нікорандил, ефір нікотинаміду — судинорозширювальний засіб з подвійним механізмом дії, що викликає активацію калієвих каналів із розслабленням гладких м’язів як венозних, так і артеріальних судин.
За рахунок ефекту прекондиціонування та адаптації кардіомоцитів до ішемії препарат виявляє кардіопротекторний ефект. Також завдяки нітратній частині молекули нікорандил розслаблює гладкі м’язи судин, особливо венозних, підвищуючи внутрішньоклітинний рівень циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP). Це призводить до депонування крові у ємнісних судинах та зниження переднавантаження.
Зауважимо, що нікорандил безпосередньо впливає на коронарні артерії. При цьому він діє як на нормальні, так і на стенозовані сегменти судин, тому не призводить до феномену обкрадання. До того ж зниження кінцевого діастолічного тиску і напруження стінки міокарда зменшує позасудинний компонент судинного опору. Зрештою це призводить до покращання кисневого балансу в міокарді та кровотоку в постстенотичних ділянках міокарда.
Важливо, що у дослідженнях як in vitro, так і in vivo нікорандил продемонстрував спазмолітичну дію щодо усунення коронарного спазму, викликаного метахоліном та норадреналіном. Нікорандил також не чинить прямої дії на скоротливу активність міокарда [16]. Знижуючи викид норадреналіну симпатичними нейронами, нікорандил попереджає розвиток летальних шлуночкових аритмій [17]. На додаток до цього нікорандил зменшує загибель кардіоміоцитів шляхом обмеження відкриття каналу, що змінює проникність мембрани мітохондрій (mitochondrial permeability transition pore — MPTP) [18] (рис. 2).
Загалом порівняльні клінічні дослідження показали еквівалентну ефективність нікорандилу у зменшенні вираженості симптомів стенокардії напруги та ішемії порівняно з блокаторами бета-адренорецепторів та БКК з мінімальними гемодинамічними порушеннями [19].
Крім цього, нікорандил у клінічних дослідженнях продемонстрував ще декілька переваг:
- не асоціювався зі значним зниженням АТ при застосуванні з БКК або блокаторами бета-адренорецепторів [20];
- діяв як ефективний протиішемічний засіб у пацієнтів з протипоказаннями до застосування блокаторів бета-адренорецепторів, такими як брадикардія або рідкісне спадкове захворювання судин із ураженням легень [21, 22];
- добре переносився пацієнтами, які застосовували антикоагулянтну терапію, або із порушеннями функції нирок або печінки [23, 24];
- чинив нейтральний вплив на вуглеводний обмін у пацієнтів із цукровим діабетом [25].
В експериментальних умовах досліджено низку додаткових ефектів щодо різних органів та систем. Так, переважно за рахунок активації КАТФ в експериментальних моделях забезпечувався захисний ефект нікорандилу щодо пошкодження нирок та судин легень [26, 27], тоді як донація NO переважає як механізм захисту при фіброзі печінки та запальних захворюваннях кишечнику [28, 29]. Ренопротекторні властивості нікорандилу дозволяють застосовувати його для попередження розвитку контраст-індукованої нефропатії під час коронарної ангіографії [30, 31].
Нікорандил також асоціюється з деяким покращенням віддалених результатів пацієнтів, що знайшло відображення у консенсусному висновку (табл. 4) [13]. Зокрема, базове дослідження IONA довело здатність нікорандилу статистично вірогідно зменшувати досягнення такої первинної комбінованої точки, як смерть від ІХС, нефатальний інфаркт міокарда та позапланова госпіталізація, зумовлена стенокардитичним болем, порівняно з плацебо (13,1 проти 15,5% відповідно; відношення ризиків (ВР) 0,83; р=0,014) [32].
Таблиця 4. Антиангінальні засоби: фармакологія, полегшення симптомів, віддалені результати та рекомендації [13]
| Антиангінальні засоби | ЧСС | САТ | ДАТ | ПСО | СМ | КВ | Полегшення симптомів | Покращення результатів | ESC 2024 р. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Нітрати | |||||||||
| Короткої дії | ↑– | ↓↓ | ↓↓ | ↓– | – | ↑↑↑ | Так | Ні | І |
| Тривалої дії | ↑– | ↓ | ↓ | ↓– | – | ↑↑ | Так | Ні | ІIa |
| Блокатори бета-адренорецепторів | |||||||||
| Некардіоселективні | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↑– | ↓↓ | – | Так | Ні | ІIa |
| Кардіоселективні (зберігають ФВ) | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | – | ↓↓ | – | Так | Ні | ІIa |
| Кардіоселективні (зменшують ФВ) | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | – | ↓↓ | – | Так | Так | ІIa |
| Із вазодилатацією (зберігають ФВ) | ↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓ | – | Так | Ні | ІIa |
| Із вазодилатацією (зменшують ФВ) | ↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓ | – | Так | Так | ІIa |
| БКК | |||||||||
| Дигідропіридинові | ↑– | ↓↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓↓ | ↑– | ↑↑↑ | Так | Ні | ІIa |
| Недигідропіридинові | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↑↑ | Так | Ні | ІIa |
| Інші (2-ї лінії) | |||||||||
| Івабрадин | ↓↓ | ↓– | ↓– | – | – | – | Так | Ні | ІІa |
| Нікорандил | ↑ | ↓↓ | ↓↓ | ↓– | – | ↑↑↑ | Так | Так | ІІb |
| Ранолазин | – | – | – | – | – | – | Так | Ні | ІІa |
| Триметазидин | – | – | – | – | – | – | Так | Ні | ІІb |
Здатність нікорандилу знижувати смертність від будь-якої причини на 35% порівняно з плацебо (р=0,0008; первинна кінцева точка), а також вірогідно впливати на такі вторинні кінцеві точки, як ризик кардіальної смерті, фатального інфаркту міокарда, церебральної та судинної смерті, розвитку хронічної серцевої недостатності, позалікарняної зупинки дихання та кровообігу порівняно з плацебо продемонстровано у дослідженні JCAD [33].
В учасників дослідження OACIS, які перенесли екстрене ЧКВ з приводу гострого інфаркту міокарда, протягом медіани спостереження 709 (340–1088) днів рівень смертності від усіх причин був на 43% нижчим у групі із додатковим прийомом нікорандилу, ніж у групі порівняння (2,4% проти 4,2%; стратифікований тест логарифмічного рангу: р=0,0358). Багатовимірний регресійний аналіз Кокса показав, що лікування нікорандилом було пов’язане зі зниженням ризику смерті з усіх причин у період після виписки (співвідношення ризиків 0,495; 95% ДІ 0,254–0,966, р=0,0393) [34].
Згідно з нещодавно опублікованими результатами багатоцентрового проспективного подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження CHANGE у хворих на інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST на 5-ту–7-му добу після ЧКВ відмічено зменшення розміру зони інфаркту у групі нікорандилу порівняно з плацебо (26,5±17,1 проти 32,4±19,3 відповідно; р=0,022) [35]. Зазначений ефект зберігався через 6 міс після реперфузії та супроводжувався вірогідно частішою нормалізацією сегмента ST, кращим відновленням фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) порівняно з плацебо як через 5–7 діб, так і через 6 міс після ЧКВ (усі відмінності були статистично значущими).
Таким чином, останнім часом інтенсивно зростає доказова база на підтвердження кардіопротекторної дії нікорандилу під час ішемії / реперфузії. Препарат продемонстрував перспективність у попередженні летальної шлуночкової аритмії, зменшенні розміру інфаркту та покращенні мікросудинної обструкції після ЧКВ. Отже, його здатність одночасно спрямовуватися на кардіоміоцити, коронарний кровообіг і симпатичну нервову систему є дуже корисною для можливого попередження серцево-судинних подій, що вже знаходить підтвердження у результатах добре спланованих досліджень. Враховуючи вищезазначене, можна очікувати не зниження, а підвищення класу рекомендацій нікорандилу при ІХС. Адже цей відносно старий препарат має великий потенціал, доступний для вивчення сучасними методами.
Обираючи «нікорандил», маємо на увазі Нікорель®
На фармацевтичному ринку наявний один нікорандилвмісний засіб — Нікорель®, який представляє компанія Асіnо. Нікорель® виробляють на сучасному фармацевтичному заводі «Dexcel Ltd.» відповідно до положень європейської настанови з належної виробничої практики для фармацевтичних підприємств — GMP (Good Manufacturing Practice), що підтверджено відповідними сертифікатами. Призначаючи пацієнтам Нікорель®, лікарі можуть бути впевнені, що пацієнти отримують не тільки економічно вигідний, але й ефективний та безпечний препарат.
Список використаної літератури
|
