Вплив сироваткового вмісту магнію та калію на розвиток інсульту та гострого інфаркту міокарда: чи є можливість запобігти?

Інсульт та гострий інфаркт міокарда (ГІМ) — провідні проблеми сучасної медицини, які особливо гостро зараз постали для українців. Тенденція щодо зростання поширеності гострого інсульту та ГІМ, яку відзначали під час епідемії COVID-19 [2], на тлі триваючої війни стала ще більш вираженою. Вітчизняні лікарі відзначають зростання поширеності ішемічного інсульту на 16,0–22,4% залежно від регіону [27, 38] та констатують його розвиток навіть у 30–35-річних осіб [27]. За прогнозами, ГІМ все частіше діагностуватимуть у працездатних українців віком 45–50 років, замість 60-річного порогу, який мав місце у 2014 р. [38].

Інсульт є основною причиною набутої інвалідності та зниження виживаності у дорослих, він конкурує з хворобою Альцгеймера у здатності провокувати виникнення деменції [12]. Перебіг ГІМ також супроводжується знач­ним ризиком смертності та інвалідності [4]. Окрім фізичних наслідків, ці нозології спричиняють значний психологічний та фінансовий тягар як для пацієнтів, їх родин, так і для системи охорони здоров’я. Це пов’язано з тим, що хворі, які пережили інсульт або ГІМ, часто мають знач­ні функціональні обмеження та потребують спеціалізованого догляду та тривалої реабілітації [3, 5].

Калій та магній: від фізіології до рівнів споживання

Низка досліджень продемонструвала, що розвиток як інсульту, так і ГІМ пов’язаний зі змінами електролітного балансу, а саме — гіпомагніємією, гіпокаліємією [30, 31]. У клітинах організму людини калій та магній є найбільш поширеними катіонами [9], які відіграють вирішальну роль у підтримці метаболізму нейронів, глії та кардіоміо­цитів. Вони необхідні для підтримання серцевого збудження, а також виступають важливими кофакторами майже у 300 ферментних системах, які контролюють різноманітні біохімічні реакції в організмі людини [3, 7, 10]. Магній бере участь у катаболізмі холестерину, процесах репарації ДНК, синтезі аденозинтрифосфату та ендогенних антиоксидантів, він покращує чутливість тканин до інсуліну [10]; калій бере участь у контролі артеріального тиску, клітинного транспорту води, роботі натрій-калієвого насосу, сприяє секреції інсуліну, поляризації мембран та є антагоністом натрію [3, 18]. Разом магній та калій сприя­ють синтезу ендотелійрелаксивних факторів, релаксації гладких м’язів судинної стінки, підтримують еластичність артерій, забезпечують проведення нервово-м’язового імпульсу, утворюють заряд клітинної стінки [10].

Нормальна сироваткова концентрація (СК) магнію визначається різними авторами по-різному: одні пропонують вважати оптимальною СК діапазон у межах 0,6–1,1 ммоль/л та діагностувати гіпомагніємію при зниженні СК <0,6 ммоль/л [10]. Інші вчені вважають нормальною СК магнію 0,85–1,10 ммоль/л та, відповідно, його нестачу констатують при зниженні його вмісту <0,85 ммоль/л [9]. Подібна ситуація й щодо СК калію: в одних роботах його оптимальний діапазон визначають як 3,5–5,5 ммоль/л [3, 18], в інших — як 4,0–5,0 ммоль/л [7], також, як і гіпокаліємію, діагностують при зниженні СК <3,5 ммоль/л [3, 18] або <4,0 ммоль/л [7]. Зниження СК калію приблизно на 1 ммоль/л вказує на значний загальний дефіцит калію в організмі в діапазоні 200–400 ммоль/л [3, 18].

Відомі клінічні прояви гіпоглікемії (м’язова слабкість, втома, судоми, прискорене серцебиття, аритмії, запор) можуть прогресувати та призвести до виникнення небезпечних для життя ускладнень, таких як фатальні аритмії або параліч дихальних м’язів [3, 18]. Майже в 50% випадках клінічно важлива гіпокаліємія супроводжується супутнім дефіцитом магнію [18], що посилює прояви як гіпокаліємії, так і гіпомагніємії.

Профілактика дефіциту магнію та калію ґрунтується на споживанні продуктів, багатих цими елементами, зокрема неочищених зернових, бобових, горіхів, насіння, зелених овочів, авокадо, бананів, шпинату або калій-/магній­вмісних харчових добавок [1]. Ця рекомендація, ймовірно, не знаходить відгуку в загальній популяції: повідомляється, що майже половина населення США віком ≥20 років споживає менше магнію, ніж його рекомендована добова доза (330–350 мг/добу для чоловіків, 300–335 мг/добу для жінок) [5, 34, 35], та калію (2,6–3,5 г/добу для жінок, 3,0–3,8 г/добу для чоловіків) [25]. У деяких дослідженнях використовуються інші нормативні значення: споживання магнію >254 мг/добу вважається нормальним [21], що насправді є недостатнім [5]. Такий різноманітний підхід до оцінки оптимального споживання калію та магнію вносить деяку плутанину в практичну роботу лікарів та ускладнює сприйняття результатів клінічних досліджень. Тому далі при розгляді результатів досліджень будемо спеціально зазначати, які нормативні межі в них використовувалися.

Зниження рівня споживання калію та магнію: клінічні наслідки

Багатьма дослідженнями доведено, що гіпокаліємія та гіпомагніємія призводять до розвитку ендотеліальної дисфункції, вазоконстрикції, підвищення артеріального тиску. У нещодавно опублікованих роботах доведено, що низький рівень цих електролітів асоціюється з розвит­ком інсульту або ГІМ.

Гіпомагніємія та інсульт

Аналіз результатів спостереження пацієнтів, які перенесли інсульт (n=917) та взяли участь у Національному опитуванні щодо здоров’я та харчування (National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES) протягом 2007–2018 рр., встановив середній рівень загального споживання магнію в популяції, який становить 251,0 (184,5–336,5) мг/добу, причому у 70,2% чоловіків та 73,7% жінок виявлено ознаки недостатнього споживання магнію [30].

В іншому аналізі дослідження NHANES (n=37 637) вивчали вірогідність розвитку інсульту залежно від рівня добового споживання магнію та швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) [21]. Встановлено, що низький рівень споживання магнію (≤254 мг/добу) асоціюється з більш високим ризиком розвитку інсульту порівняно з нормальним (>254 мг/добу) споживанням магнію (відношення шансів (ВШ) 1,09; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,03–1,42) (рис. 1). Подібний зв’язок зафіксований між ШКФ та ризиком інсульту: низька ШКФ пов’язана зі зростанням ризику інсульту порівняно з нормальною ШКФ (ВШ 1,56; 95% ДІ 1,15–2,13) [21]. Ці два фактори (магній, ШКФ) визнані незалежними предикторами розвитку інсульту (ВШ 1,05; 95% ДІ 1,01–1,09).

Рисунок 1. Кубічний сплайн-аналіз взаємозв’язку між споживанням магнію та розвитком інсульту [21]. Модель 1 — дані, скориговані за віком та статтю; модель 2 — дані, скориговані за віком, статтю, расою, освітою, доходами

Згідно з даними іншого дослідження, пацієнти, які перенесли інсульт, частіше повідомляють про надмірне споживання загального жиру (50,9% проти 40,4%; р<0,001) та недостатній прийом продуктів, багатих магнієм (66% проти 53,6%; р<0,001), порівняно з контролем [37].

Дослідження вмісту магнію у хворих на ішемічний та геморагічний інсульт виявило ще декілька особливостей. Встановлено, що гострий ішемічний інсульт у хворих на цукровий діабет розвивається на тлі зниження СК магнію (середнє значення 1,74 мг/дл; p<0,001) порівняно з контролем (середній вміст магнію — 1,95 мг/дл); зниження СК магнію на кожні 0,1 мг/дл асоціюється зі зростанням вірогідності ішемічного інсульту в 1,918 раза (95% ДІ 1,272–2,890; p=0,002) [15]. Тому СК магнію розглядають в якості вірогідного предиктора виникнення інсульту [8].

Крім цього, згідно з даними дослідження FAST-MAG, магній здатний виявляти гемостатичний ефект: введення магнію сульфату хворим з внутрішньочерепним крововиливом сприяло зменшенню кількості геморагічних уражень (скориговане ВШ 0,64 мг/дл; 95% ДІ 0,42–0,93) та неврологічного погіршення (скориговане ВШ 0,54 мг/дл; 95% ДІ 0,33–0,82) порівняно з плацебо [20]. Дійшли виснов­ку, що достатній рівень магнію є запорукою невеликого розміру гематоми в головному мозку та функціонального відновлення при геморагічному інсульті [20].

Рівень магнію впливає не тільки на вірогідність виникнення інсульту, але й асоційований з функціональним станом пацієнтів, які вижили після гострого інсульту, на момент виписки зі стаціонару [16] та за показниками шкали інсульту Національного інституту здоров’я (NIH Stroke Scale — NIHSS) (p<0,001) [13]. Подібні результати зафіксовані як при гострому ішемічному інсульті [13, 17], так і при транзиторній ішемічній атаці [34].

Гіпомагніємія та ГІМ

Вражаючі дані отримані щодо впливу магнію на розвиток ГІМ та смертність від серцево-судинних захворювань (ССЗ). Порівняно з хворими на ГІМ з низьким рівнем магнію (<1,82 мг/дл) у пацієнтів з достатньою СК магнію (≥1,82 мг/дл) вірогідно (p<0,05) рідше розвиваються аритмії (61,10 проти 4,8%), серцева недостатність (СН) (13,9 проти 12,50%), кардіогенний шок (9,7 проти 4,8%), летальні випадки (16,7 проти 1,6%) [11]. Середня тривалість перебування в стаціонарі пацієнтів зі збереженим рівнем магнію (4,27±0,68 доби) достовірно менша (p<0,05), ніж у хворих з низьким рівнем цього мікроелемента (5,84±1,05 доби). Вчені констатували, що у хворих на ГІМ з гіпомагніємією (<1,82 мг/дл) підвищується ризик госпітальної аритмії та смерті [11].

В іншому великому когортному дослідженні, в якому взяли участь хворі на ГІМ без підйому сегмента ST (n=4552), встановлено, що у пацієнтів із низькою СК магнію (середній рівень 1,7 мг/дл) частіше відмічали цукровий діабет (59%), артеріальну гіпертензію (92%), фібриляцію передсердь (ФП; 6%), ніж в осіб з нормальним / високим вмістом магнію (29; 85 та 5% відповідно; p<0,05 в усіх випадках) [26]. Аналіз виживання свідчить про достовірно вищу вірогідність смерті протягом 4 років в осіб з низькою СК магнію на відміну від хворих з нормальним / високим вмістом магнію (34 проти 22% відповідно; p<0,001). Навіть після введення поправки на стать, значущі супутні захворювання, проведені коронарні втручання під час госпіталізації та функцію нирок, в осіб з низькою СК магнію зафіксоване достовірне (р<0,001) підвищення ризику смерті на 24% (95% ДІ 1,11–1,39) (рис. 2). «Низька СК магнію асоційована зі зростанням ризику довгострокової смертності серед пацієнтів, які одужують після перенесеного ГІМ», — констатують вчені [26].

Рисунок 2. Крива виживання хворих на ГІМ без підйому сегмента ST залежно від СК магнію [26]

Крім цього, гіпомагніємія у хворих на ГІМ асоційована з виникненням ФП (р=0,03), стенокардії (р=0,03), кардіогенного шоку (р=0,003) [24].

Гіпокаліємія та інсульт

Гіпокаліємія є другим за поширеністю порушенням електролітного обміну [12], яке часто діагностують у хворих на ішемічний та геморагічний інсульт [22]. У багатомасштабному дослідженні (n=12 425) аналізували СК калію у хворих на ішемічний інсульт під час госпіталізації [29]. Встановлено, що зниження рівня калію на 1 ммоль/л асоційоване з підвищенням ризику повторного інсульту на 19% (ВШ 1,19; 95% ДІ 1,04–1,37). Автори дослідження констатували, що гіпокаліємія асоціюється з підвищеним ризиком повторного інсульту або транзиторної ішемічної атаки [29]. Це свідчить про те, що моніторинг калію в сироватці крові може допомогти лікарям виявити пацієнтів з високою вірогідністю повторного інсульту та стратифікувати ризик для оптимального лікування.

Систематичний огляд обсерваційних досліджень стверджує, що гіпокаліємія є одним із факторів ризику розвитку церебрального вазоспазму після перенесеної субарахноїдальної кровотечі [28].

Гіпокаліємія та ССЗ

Цього року опублікований метааналіз 31 когортного дослідження (n=227 645), в якому аналізувався вплив СК калію на ризик смертності у пацієнтів із ССЗ, причому гіпокаліємію та гіперкаліємію визначали як вміст калію ≤4,0 ммоль та ≥4,5 ммоль/л відповідно [7]. Дослідники підкреслили, що як низька, так і висока СК калію асоційована зі зростанням смертності. У пацієнтів з гіпокаліє­мією зафіксували вірогідне підвищення ризику госпітальної смертності від усіх причин на 65% (відносний ризик (ВР) 1,65; 95% ДІ 1,22–2,25), довгострокової смертності від усіх причин — на 35% (ВР 1,35; 95% ДІ 1,17–1,55), серцево-судинної смертності — на 55% (ВР 1,55; 95% ДІ 1,18–2,03) порівняно нормокаліємією [7]. З іншого боку, гіперкаліє­мія також пов’язана з достовірним майже 3,0-кратним підвищенням ризику госпітальної смертності від усіх причин (ВР 2,78; 95% ДІ 1,92–4,03), 1,8-кратним зростанням вірогідності короткострокової смертності від усіх причин (ВР 1,80; 95% ДІ 1,44–2,27), 1,3-кратним підвищенням довгострокової смертності від усіх причин (ВР 1,33; 95% ДІ 1,19–1,48) та 1,2-кратним зростанням смертності від ССЗ (ВР 1,19, 95% ДI 1,04–1,36) [7]. Ризик госпітальної смертності від усіх причин знижувався з підвищенням рівня калію до 3,9–4,2 ммоль/л; ризик смерті починав зростати при перевищенні СК калію межі 4,2–4,5 ммоль/л (рис. 3). Найнижчий ризик короткострокової смертності від усіх причин зафіксований при рівні калію 4,2–4,5 ммоль/л, при перевищенні межі ≥4,5 ммоль/л він мав тенденцію до лінійного зростання (ВР на 1 ммоль/л приросту: 1,05; 95% ДІ 1,04–1,05) [7]. Аналіз залежності довгострокової смертності від усіх причин та смертності від ССЗ також зафіксував подібний вірогідний U-подібний зв’язок між рівнем калію та смертністю («доза — відповідь»).

Рисунок 3. Вплив СК калію на ризик госпітальної смертності від усіх причин (A), короткострокової смертності від усіх причин (Б), довгострокової смертності від усіх причин (В) та серцево-судинної смертності (Г) [7]. Суцільні лінії являють собою зведені відносні ризики; заштриховані ділянки — відповідні 95% ДІ

U-подібний зв’язок між рівнем калію та смертністю є дуже важливим для клінічних лікарів, він підкреслює необхідність корекції надмірних коливань СК калію та підтримання його оптимального рівня у хворих на ССЗ [7].

Нещодавно опубліковані результати великого обсерваційного дослідження, який являє собою додатковий аналіз даних, отриманих в Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). У популяційному дослідженні ARIC взяли участь дорослі (n=15 792), за станом яких спостерігали в середньому 19,7 року. Протягом цього періоду спостереження у 2551 учасника розвинулася ФП. Порівнявши вміст основ­них електролітів у сироватці крові в загальній когорті та у хворих на ФП, дослідники довели, що вірогідність виникнення ФП обернено пропорційно залежить від СК калію та магнію. Вірогідність виживання хворих на ФП з гіпокаліємією і гіпомагніємією виявилася вірогідно нижчою за таку у пацієнтів із нормальним вмістом цих електролітів у сироватці крові (рис. 4). Гіпокаліємія та гіпомагніємія визнані предикторами розвитку ФП та низької вірогідності виживання [33].

Рисунок 4. Криві виживання хворих на ФП залежно від СК калію (А) та магнію (Б) [33]

Подібні дані підтвердили британські вчені, які провели ретроспективне обсерваційне когортне дослідження серед пацієнтів з вперше діагностованою СН: як гіпокаліємія, так і гіперкаліємія в цієї когорти хворих пов’язані з підвищеним ризиком смертності [19].

Інсульт та ГІМ на тлі гіпомагніємії та/або гіпокаліємії: чи є можливість запобігти?

За даними українських експертів, у 2019 р. тягар неінфекційних захворювань в Україні в 1,5 раза перевищував такий у країнах Європи, переважно за рахунок ССЗ. Ефективно знизити цей тягар можна, безумовно, за рахунок нормалізації систолічного артеріального тиску, але також завдяки оптимізації харчового раціону: корекція дієтичних звичок здатна зменшити його на 21,2% [23].

Підтвердження цієї рекомендації можна знайти в багатьох клінічних дослідженнях. Так, у дослідженні ARIC спостерігали за станом дорослих без ССЗ (n=15 022) на етапі відбору (1987–1989 рр.), контрольні огляди проводили з 6-річним інтервалом протягом >30 років [4]. У цей період зареєстровано 3531 випадок ССЗ, з них 2562 випадки ішемічної хвороби серця (ІХС), 1332 ішемічні інсульти. Доведено, що насичення раціону харчування продуктами з високим вмістом магнію (цілі зерна, горіхи, овочі, фрукти, бобові, кава, чай) сприяло збереженню нижчого артеріального тиску та супроводжувалося меншою поширеністю паління, вищим рівнем фізичної активності, а також зниженням ризику виникнення ССЗ (р=0,02) та ІХС (р=0,01) [4].

Аналіз даних NHANES свідчить, що загальний рівень споживання магнію є обернено пропорційним підвищенню ризику смерті від усіх причин (ВШ на 1 мг/100 ккал/добу: 0,97; 95% ДІ 0,94–1,00; р=0,017). У той самий час у когорті хворих, які перенесли інсульт та приймали найбільшу кількість магнію (≥18,5 мг/100 ккал/добу), зафіксовано зниження ризику смертності від усіх причин на 40% порівняно з пацієнтами, які споживали найнижчу кількість магнію протягом доби (≤12,0 мг/100 ккал/добу; ВШ 0,60; 95% ДІ 0,38–0,94; p=0,024). Таким чином, особи, які пережили інсульт і споживали достатню кількість магнію з їжею та харчовими добавками, мали нижчий ризик смертності від усіх причин (рис. 5).

Рисунок 5. Смертність від усіх причин в осіб, що перенесли інсульт, залежно від СК магнію (А) [30]. Модель кубічної сплайн-регресії взаємозв’язку між загальним споживанням магнію та ризиком смертності від усіх причин після перенесеного інсульту (Б). Сплайн-регресійна модель підтвердила, що зворотний зв’язок між рівнем загального споживання магнію та смертністю від усіх причин є лінійним (p-nonlinear=0,69)

Введення магнію пацієнтам з аневризматичною субарахноїдальною кровотечею сприяє зниженню частоти виникнення відстроченого інфаркту головного мозку, тяжкості аневризматичної субарахноїдальної кровотечі, поліпшенню показників шкали коми Глазго [32].

Систематичний огляд 5 досліджень також підтверджує, що споживання калію сприяє відновленню ендотеліальної функції [6]. В іншій роботі доведено, що нівелювання помірної та тяжкої гіпокаліємії на тлі хронічної СН сприяє покращенню стану хворих, причому ефективність перорального прийому калію визнана еквівалентною внутрішньовенному введенню висококонцентрованих розчинів калію [36].

Можливості ефективної та безпечної корекції гіпомагніємії та/або гіпокаліємії

Питання корекції гіпомагніємії/гіпокаліємії в клінічній практиці можна вирішити за допомогою комбінованого препарату, в одній пігулці якого міститься 280 мг магнію аспарагінату та 316 мг калію аспарагінату; він доб­ре відомий на вітчизняному фармацевтичному ринку під торговою назвою Панангін форте («Гедеон Ріхтер»). Особливостями цієї форми випуску є підвищена доза магнію та калію, що дає змогу приймати препарат по 1 таблетці 3 рази на добу. Рівномірний розподіл добової дози на 2–3 прийоми допомагає підвищити біодоступність та знизити вірогідність виникнення побічних ефектів, які можуть розвиватись при одночасному споживанні високих доз калію та магнію. Споживання магнію ≤1200 мг/добу визнано цілком безпечним та таким, що не провокує діарею [5].

Іншою перевагою Панангін форте є застосування органічної солі калію та магнію — аспарагінової кислоти, яка має вищу біодоступність та нижчу токсичність порівняно з неорганічними солями (хлорид, сульфат). Аспарагінова кислота підвищує проникність клітинних мембран для іонів калію та магнію, утворюючи з останніми комплексні солі, які легко проходять крізь мембрану. Аспарагінат магнію має найвищий ступінь розчинності у воді, що зумовлює його кращу біодоступність та всмоктування порівняно з іншими солями магнію, завдяки чому СК магнію відновлюється значно швидше. На відміну від хлориду калію, аспарагінат калію не має гіркого смаку та добре переноситься, не провокує подразнення шлунково-кишкового тракту [14].

Тривалість прийому Панангін форте залежить від вихідних СК магнію та калію: при сироватковому вмісті калію в діапазоні 3,5–3,9 ммоль/л пероральний прийом Панангін форте повинен тривати не менше 4 тиж, при рівні калію в межах 2,6–3,4 ммоль/л тривалість прийому препарату має становити не менше 12 тиж [14].

Через 1 міс прийому препарату доцільно провести контрольне визначення СК калію/магнію, креатиніну, через 3–6 міс знову перевірити СК калію. Якщо через 3–6 міс після досягнення цільового рівня калію при повторному аналізі знову діагностовано гіпокаліє­мію (<4,0 ммоль/л), рекомендують призначити пролонгований пероральний прийом препаратів калію тривалістю до 6 міс та скоригувати фактори, які зумовлюють виникнення гіпокаліємії/гіпомагніємії [14].

Висновок

Гіпомагніємія та гіпокаліємія визнані вірогідними предик­торами розвитку інсульту, ГІМ, що супроводжується зростанням смертності від усіх причин. Збільшення споживання магнію, калію та досягнення цільового рівня калію (>4,0 ммоль/л) та магнію (>0,84 ммоль/л) дозволяє мінімізувати ризик інсульту, ГІМ, летальних випадків, ФП. Раннє виявлення та корекція дисбалансу СК калію, магнію можуть сприяти швидкому відновленню хворих на ГІМ, інсульт, покращенню результатів лікування та поліпшенню їх функціонального стану. Ефективність перорального прийому калію вважається еквівалентною внутрішньовенному введенню розчинів цього електроліту. Панангін форте — комбінований препарат магнію аспарагінату та калію аспарагінату, який застосовують для корекції гіпомагніємії та гіпокаліємії. Прийом калій-магнійвмісних препаратів доцільно проводити одночасно з періодичним ретельним контролем СК зазначених електролітів. Моніторинг СК магнію, калію може допомогти лікарям виявити пацієнтів з високим ризиком розвитку повторного інсульту, ГІМ та визначити популяцію для призначення магній-, калійвмісних препаратів.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 03.09.2024
Прийнято до друку/Accepted: 05.09.2024