Розвиток доказової бази прегабаліну при генералізованому тривожному розладі та динаміка його призначень в Україні

Зростання потреби в медико-психологічній допомозі

Тривожний розлад є одним із найбільш поширених у світі психічних захворювань, що поступається тільки деп­ресії [1]. У світовому масштабі його поширеність оцінюється у понад 4% населення планети, тобто понад 300 млн осіб. При цьому за останні три десятиріччя ця кількість збільшилася приблизно наполовину [2].

В Україні у зв’язку з повномасштабною війною розповсюдженість психічної патології значно зросла [3–5]. Характерно, що при цьому генералізований тривожний розлад (ГТР) значно випереджає депресію за розповсюдженістю згідно із результатами опитування (рис. 1) [3]. Вважають, що його розвиток, зокрема, зумовлює постійне надходження інформації негативного змісту [6, 7].

Рисунок 1. Частка (%) серед опитаних (n=2050) у вересні 2023 р. жителів України, що відповідають критеріям ГТР та депресивного розладу [3]

В організації допомоги пацієнтам із цією патологією, зокрема ГТР, існує ряд проблем, які мають глобальний характер. У лаконічному викладенні їх представлено в табл. 1.

Таблиця 1. Деякі актуальні проблеми в організації догляду за хворими з ГТР

Починаючи коротке викладення деяких базових моментів діагностики та лікування ГТР, зауважимо, що до Переліку валідних методів психологічної діагностики МОЗ України (наказ від 13.12.2023 р. № 2118) в якості сучасного інструменту для виявлення ГТР включено шкалу оцінки генералізованого тривожного розладу GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder) та опубліковано її україномовну адаптацію [16]. Показник 10 балів за цією шкалою виступає межею патологічного прояву тривожності (відповідна чутливість становить 89,0%, специфічність — 82,0%) та служить орієнтиром у плануванні догляду за пацієнтами (табл. 2).

Таблиця 2. Планування допомоги пацієнтам із тривогою після отримання результатів за шкалою G­A­D-­7 [17]

У більшості рекомендацій з клінічної практики засобами першої лінії фармакотерапії називають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та неселективні інгібітори зворотного захоплення моноамінів (НІЗЗМ) [13, 18, 19]. Щоправда, є деякі винятки, і до цієї ж категорії належить прегабалін [20].

При цьому зазначають: «Пацієнтам, які починають лікування антидепресантами (СІЗЗС, НІЗЗМ та трициклічні антидепресанти), слід повідомити, що ці препарати зазвичай починають діяти після латентного періоду приблизно 2 тижнів (діапазон 1–6 тижнів). Протягом перших тижнів лікування деякі пацієнти мають тенденцію припиняти застосування СІЗЗС та НІЗЗМ через початкове (посилення) збудження та нервозності. Комплаєнс можна покращити, поінформувавши пацієнтів про ці потенційні побічні ефекти та розпочавши лікування з половини зазвичай рекомендованої дози. Препарати слід приймати вранці або опівдні, щоб уникнути безсоння, яке може виникнути протягом перших тижнів лікування. Пацієнтам із порушенням функції печінки може знадобитися коригування дози або застосування препаратів, що мають переважно нирковий кліренс (наприклад прегабалін)» [18]. Початкове загострення тривоги особливо вірогідне за наявності в анамнезі панічних атак [19].

Отже, прегабалін, зокрема препарат Лінефор, схвалений для лікування ГТР в Європейському Союзі, має досить надійні дані, що підтверджують його ефективність [18, 19]. Тому він є препаратом вибору, особливо для пацієнтів, в яких відмічають побічні дії або які не досягають достатнього полегшення стану від СІЗЗС або НІЗЗМ. Лінефор також має відмінний від антидепресантів механізм дії, що може бути корисним для пацієнтів, які не отримали достатнього полегшення внаслідок прийому інших препаратів для лікування тривожних розладів.

Обрання надійного генерика

Доступність якісних генериків має велике значення для забезпечення клінічної та економічної ефективності лікування. Враховуючи це, є сенс обирати ті з них, що постачаються надійними виробниками з хорошою репута­цією у ЄС та інших країнах.

«Polpharma» є найбільшим польським виробником готових ліків та активних фармацевтичних інгредієнтів. Компанія працює на ринках понад 60 країн Центральної та Східної Європи, Кавказу і Середньої Азії. Вона, зокрема, є лідером серед польських компаній (виключаючи університети та науково-дослідні інститути) за кількістю європейських патентних заявок (звіт Європейського патентного відомства (EPO) за 2022 р.) [21].

Лінефор у ролі «малого транквілізатора»

Окрім вищезазначеного, прегабалін показаний як один із варіантів короткочасного лікування при симптомах тривоги та дистресу, що вперше виникли. Відповідний аналіз та оцінку доказових даних щодо ефективності різних засобів в якості «малих транквілізаторів» представлено у свіжому систематичному огляді з мережевим метааналізом [22].

Метою цієї роботи було створення доказової бази для розробки національних (Данія) клінічних рекомендацій щодо короткострокової фармакотерапії дебюту симптомів тривоги та дистресу у негоспіталізованих дорослих. Пацієнти, які страждають від цих симптомів, здебільшого звертаються до первинної ланки надання медичної допомоги, але також можуть шукати допомогу в невідкладних психіатричних службах. Очікувана тривалість фармакологічного лікування в ідеалі мала бути короткою, тобто максимум 4 тиж, і пацієнти з очевидною потребою в довготривалому лікуванні в цьому огляді не розглядалися. Вони зазвичай мали симптоми, схожі на розлад адаптації після важких життєвих подій, але для потреби цього огляду також було припустиме гостре погіршення більш тривалих симптомів. Щоб відповідати критеріям включення цього огляду, немедикаментозні втручання (наприклад консультації щодо сну та психонавчання) мали бути випробувані та визнані недостатніми або невідповідними для цієї популяції пацієнтів. Безпосередня необхідність у цьому огляді викликана браком знань щодо найкращого вибору ліків для короткочасного лікування. У цій ситуації клініцисти потребують підтримки у виборі так званих малих транквілізаторів для клінічно неоднорідної та багаточисельної когорти пацієнтів.

Трансформація стратегії лікування у клінічній ситуації, що описана вище, відбувається протягом останніх кількох десятиліть, зазначили автори. Вона пов’язана із заходами, спрямованими на зменшення призначення бензодіазепінів. Останнім притаманний швидкий анксіолітичний ефект, але їх застосування також становить потенційний ризик розвитку толерантності та залежності [23]. За свіжими даними з Фінляндії, в середньому 39,4% тих, хто вперше приймає бензодіазепіни, переходить до тривалого їх застосування (протягом 180 та більше днів) [24].

Водночас національні аудити, проведені Управлінням даних охорони здоров’я (Sundhedsdatastyrelsen) Данії, свідчать про збільшення застосування інших седативних препаратів, таких як кветіапін у низьких дозах (≤150 мг на добу), антигістамінних засобів та мелатоніну [25], причому застосування кветіапіну (антипсихотичний засіб) у низьких дозах за останнє десятиліття зросло втричі [26]. В інших країнах відзначають подібні зміни в практиці призначення [27]. Зростає занепокоєння щодо цього переходу від призначення бензодіазепінів до інших препаратів поза медичними показаннями [27], і стверджується, що обмежувальний підхід до бензодіазепінів, який, імовірно, лежить в основі цієї зміни в практиці призначення, зайшов занадто далеко [28]. Формат цієї статті не дозволяє докладно викласти результати огляду. Зазначимо тільки, що у нього включено 34 рандомізовані дослідження за участю загалом 7044 пацієнтів з розладами адаптації або тривожними розладами.

Мережевий метааналіз показав, що кращі, ніж плацебо, результати щодо зменшення вираженості симптомів тривоги протягом 1–4 тижнів мали прегабалін (стандартизована середня різниця (CCР) 0,58; 95% довір­чий інтервал (ДІ) –0,87…–0,28), бензодіазепіни (ССР 0,58; 95% ДІ –0,77…–0,40) та кветіапін (ССР 0,51; 95% ДІ −0,90…−0,13), без статистично значущої різниці між препаратами [22].

Попри обмеження цього огляду, пов’язаного із якістю доказів, автори вважають, що його результати можуть стати основою для розробки клінічних рекомендацій.

Тривалість лікування препаратом Лінефор

Як довго має тривати лікування для попередження рецидивів ГТР? Між СІЗЗС / НІЗЗМ та прегабаліном щодо цього є різниця в доказових даних.

Так, у німецькій настанові зазначено, що рекомендовані до застосування препарати (есциталопрам, пароксетин, дулоксетин та венлафаксин) вивчали в плацебо-контрольованих дослідженнях із запобігання рецидивам, які здебільшого тривали 6–12 міс [18]. Згідно з цими дослідженнями, доцільно продовжувати медикаментозне лікування протягом зазначеного терміну після настання ремісії. Пацієнтам з тривалим анамнезом рецидивуючих та/або тяжких симптомів тривоги може потребуватися більш тривале лікування.

Між тим здатність прегабаліну попереджати рецидиви у пацієнтів з ГТР вивчено як після коротких, так і тривалих курсів лікування, та отримано позитивний результат. Наприклад, ефекти відміни після припинення лікування прегабаліном протягом 12 та 24 тижнів оцінювали в плацебо- та лоразепам-контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні, проведеному в 16 країнах [29]. Покращення стану, яке досягнуто протягом початкового 12-тижневого періоду, зберігалося протягом другого 12-тижневого періоду лікування як у пацієнтів, які продовжували приймати активний препарат, так і у тих, хто перейшов на плацебо. Рівень тривоги відскоку також був низьким як на 12-му, так і на 24-му тижні (0–6%). Це свідчить про те, що ризик появи рецидиву низький для прегабаліну після 12 та 24 тижнів лікування.

На перший погляд, ці результати протирічать отриманим у ході багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження оцінки ефективності прегабаліну в запобіганні рецидиву ГТР після відповіді на короткочасне (8 тиж) лікування. Так, час до рецидиву ГТР був значно довшим у пацієнтів, які отримували прегабалін (450 мг/добу; n=168), порівняно з тими, хто отримував плацебо (n=170) (р<0,0001) протягом наступних 24 тижнів (рис. 2) [30].

Рисунок 2. Вірогідність за методом Каплана — Мейєра рецидиву ГТР протягом періоду спостереження у пацієнтів, які отримували прегабалін (n=168) чи плацебо (n=170) [29]

Порівнюючи ці два дослідження, можна помітити, що по-різному «поводили себе» групи плацебо. А саме, стосовно частоти виникнення рецидивів: мали такий самий низький показник, як у групі активного лікування [29], або суттєво відрізнялися [30]. Але це протиріччя має своє пояснення у тривалості анамнезу ГТР в учасників: 2–3 роки в дослідженні, де короткий курс дозволяв підтримувати такі самі результати в попередженні рецидивів, як і подов­жений, та 11 років — коли частота рецидивів після відміни була вищою, ніж при продовженні лікування.

Швидкість настання ефекту препарату Лінефор

Ранній початок дії щодо зменшення вираженості симптомів тривоги вважається корисним для лікування пацієнтів із тривожними розладами, але результати рандомізованих контрольованих досліджень, як правило, вказують на те, що перш ніж антидепресанти перевершують плацебо, минає кілька тижнів [31].

Щодо прегабаліну відомо, що він перевершує плацебо в зменшенні занепокоєння у пацієнтів перед проходженням стоматологічних або ортопедичних процедур із початком ефекту протягом кількох годин [32]. При ГТР, за даними великого плацебо-контрольованого дослідження, прегабалін при оцінці на 4-ту добу перевищував за ефективністю як плацебо, так і венлафаксин XL [33].

Знання швидкості настання ефекту важливе для визначення, як довго має тривати лікування за відсутності ознак покращання стану, перш ніж зробити висновок, що відповідь малоймовірна.

Так, результати ретроспективного аналізу даних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням дулоксетину та есциталопраму свідчать про те, що відповідь є малоймовірною, якщо не досягнуто початку клінічного ефекту протягом 4 тижнів після початку лікування [34].

Аналіз даних рандомізованих контрольованих досліджень із застосуванням прегабаліну вказує на те, що настання загального клінічного ефекту протягом перших 2 тижнів пов’язане з 5,3-кратним співвідношенням шансів відповіді на лікування, тоді як лише одна чверть пацієнтів, у яких не виявлено клінічного ефекту до 2-го тижня, відповідатиме на лікування в кінцевій точці дослідження [34].

Доказові дані свідчать, що відповідь на прегабалін відзначають вже на 4-ту добу від початку лікування. Отже, двотижневого періоду прийому препарату Лінефор здебільшого достатньо для висновку про наявність клінічної відповіді, у той час як для деяких СІЗЗС можна орієнтуватися на 4-тижневий термін.

Порівняльна ефективність препарату Лінефор

За даними систематичного огляду та метааналізу, прегабалін та декілька НІСЗС були більш ефективними при ГТР, ніж плацебо, та мали прийнятний профіль безпеки на основі клінічних досліджень з великою кількістю учасників [35]. На думку авторів, отримані результати (середня різниця з плацебо — СР) підтримують застосування в якості терапії 1-ї лінії наступних препаратів:

• дулоксетин (СР −3,13; 95% ДІ −4,13…−2,13),
• прегабалін (СР −2,79; 95% ДІ −3,69…−1,91),
• венлафаксин (СР –2,69; 95% ДІ –3,50…–1,89)
• та есциталопрам (СР –2,45; 95% ДІ –3,27…–1,63).

Ефективність щодо психічних та фізичних симптомів ГТР

Біль і різноманітні соматичні симптоми, деякі з яких можуть здаватися «непоясненими з медичної точки зору», є поширеними серед пацієнтів із ГТР і часто є причиною звернення до лікаря. У різних дослідженнях прегабалін, який схвалений для лікування нейропатичного болю та фіброміалгії, був тісно пов’язаний з клінічним зменшенням вираженості як психічних, так і соматичних симптомів тривожних розладів. Це контрастує із результатами застосування СІЗЗС/НІЗЗМ, які не завжди зменшують вираженість соматичних симптомів [36].

Аналіз post hoc-даних клінічних випробувань виявив, що прегабалін ефективний у зниженні тяжкості серцево-судинних, респіраторних, м’язових і шлунково-кишкових симптомів ГТР [37].

Багатьох пацієнтів із ГТР також турбують постійне безсон­ня та інші форми порушень сну. У зведеному аналізі бази даних клінічних досліджень прегабаліну (300–600 мг/добу), в якому 54% пацієнтів повідомили про помірне або тяжке безсоння на початковому етапі, лікування прегабаліном було пов’язане зі значним зменшенням розладів сну [38]. Встановлено, що прегабалін перевершує як плацебо, так і венлафаксин XL щодо зменшення вираженості розладів сну в контекс­ті подвійного сліпого дослідження гнучкої дози за участю молодших пацієнтів та людей похилого віку [39, 40].

Супутні симптоми депресії та коморбідні депресивні розлади є поширеними у пацієнтів із первинним діагнозом ГТР. Багато клініцистів обирають антидепресант при лікуванні пацієнтів із супутніми захворюваннями, сподіваючись, що один препарат виявиться ефективним у зменшенні вираженості як тривоги, так і тяжкості симптомів депресії. У програмі клінічних досліджень прегабаліну при ГТР із виключенням пацієнтів з тяжкими симптомами депресії, депресивні симптоми легкої або помірної інтенсивності не були критерієм виключення, прегабалін (150–600 мг) був ефективним у зменшенні вираженості симптомів депресії у пацієнтів із оцінкою за шкалою деп­ресії (HAM-D) ≥15 [41].

Переносимість та безпека препарату Лінефор

Результати рандомізованих контрольованих досліджень свідчать, що лікування прегабаліном загалом добре переноситься в діапазоні добових доз 150–600 мг. Згідно з результатами метааналізу, прегабалін виявися єдиним препаратом, який мав порівнянну з групою плацебо частоту вибування учасників (коефіцієнт ризику 0,8) [35].

У базі даних клінічних досліджень більшість побічних ефектів були зареєстровані як легкі та помірні за ступенем тяжкості, хоча запаморочення та сонливість оцінювалися як «тяжкі» більш ніж у 2% пацієнтів [42]. Більшість побічних явищ виникали на першому тижні лікування та, як правило, зникали протягом 3 тижнів.

Збільшення маси тіла є загальною проблемою для пацієнтів, які проходять тривале лікування антидепресантами або анксіолітиками. Збільшення маси тіла, яке має потенційне клінічне значення (тобто більше ніж на 7%), виявлено у 4% пацієнтів, які проходили лікування прегабаліном, порівняно з 1,4% пацієнтів, які отримували плацебо [34]. Причина, вірогідно, полягає у стимулюванні харчової поведінки внаслідок пригнічення активності дофамінових нейронів [43]. Збільшення маси тіла, якщо відбувається, то настає протягом перших 27 тижнів лікування, а потім маса тіла стабілізується [44].

Можливість зловживання прегабаліном

Докази свідчать про те, що неправильне застосування/зловживання габапентиноїдами, включаючи прегабалін, є зростаючою тенденцією, яка завдає значної шкоди пацієнтам у Європі, США та Австралії [45]. Повідомляють, що ейфорія була побічною подією в клінічних дослідженнях у 1–10% пацієнтів, залежно від дози, порівняно з 0,5% пацієнтів, які отримували плацебо [40], що підкреслює необхідність ретельної та постійної оцінки будь-якого потенціалу для зловживання.

Разом з тим дослідження свідчать, що прегабалін може бути корисним у сприянні відміні бензодіазепінів та подіб­них сполук [34]. Препарат також не слід призначати пацієнтам з історією зловживання психотропними речовинами в анамнезі. Швидке припинення прийому як СІЗЗС і НІЗЗМ, так і прегабаліну, може викликати синдром відміни, тому їх дозу рекомендують знижувати поступово [18], наприклад, на 25% на тиждень.

Розширення сфери застосування

Прегабалін є ефективним як у дебюті тривожних розладів, так і у запобіганні їх рецидивам, має порівнянну ефективність з альтернативними препаратами, включаючи певні бензодіазепіни та СІЗЗС і НІЗЗМ, і може мати переваги щодо переносимості порівняно з деякими препаратами порівняння.

Препарат ефективний у зниженні тяжкості психологічних і фізичних симптомів тривоги, порушень сну та супутніх депресивних симптомів, а також ефективний у якості лікування 2-ї лінії у пацієнтів, які не відповіли на початкове лікування СІЗЗС і НІЗЗМ. Його рекомендують пацієнтам із ГТР як молодого, так і похилого віку, в якості терапії як 1-ї, так і 2-ї лінії у вигляді моно- чи комбінованого лікування [46].

Зростання потреби в лікуванні психічних розладів, включаючи ГТР, в Україні останніми роками зумовлює знач­не збільшення кількості призначень як антидеп­ресантів, так і прегабаліну (рис. 3). Серед інших засобів, які призначають в амбулаторній ланці лікарі України, прегабалін у ІІ кв. 2024 р. посів 2-ге місце за кількістю призначень (рис. 4). Отже, застосування цього препарату при генералізованому тривожному розладі не тільки має надійну доказову базу, але й підкріплене чималим досвідом застосування в Україні.

Рисунок 3. Топ-3 міжнародних непатентованих назв (МНН) ліків, що призначали лікарі у ІІ-му кварталі 2024 р. пацієнтам із діагнозом F41.1 «Генералізований тривожний розлад» в амбулаторному сегменті в Україні за даними системи «RxTest»*

Рисунок 4. Динаміка кількості призначень лікарських засобів, що належать до груп N06A (Антидепресанти) та N02BF02 (Прегабалін), лікарями амбулаторного сегмента пацієнтам із діагнозом F41.1 «Генералізований тривожний розлад» у 2015–2023 рр. за даними системи «RxTest»*

Список використаної літератури

• 1. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders.
• 2. Javaid S.F., Hashim I.J., Hashim M.J. et al. (2023) Epidemiology of anxiety disorders: global burden and sociodemographic associations. Middle East Curr. Psychiatr., 30: 44.
• 3. Martsenkovskyi D., Shevlin M., Ben-Ezra M. et al. (2024) Mental health in Ukraine in 2023. Eur. Psychiatry, 67(1): e27.
• 4. Lushchak O., Velykodna M., Bolman S.et al. (2023) Prevalence of stress, anxiety, and symptoms of post-traumatic stress disorder among Ukrainians after the first year of Russian invasion: a nationwide cross-sectional study. Lancet Reg. Health Eur., 36: 100773.
• 5. Levin Y., Bachem R., Hyland P. et al. (2023) The association between daily life changes and anxiety among Ukrainians following the Russian invasion. Psychiatry Res., 329: 115530.
• 6. Greenglass E., Begic P., Buchwald P. et al. (2024) Anxiety and watching the war in Ukraine. Int. J. Psychol., 59(2): 340–352.
• 7. Li D.J., Chudzicka-Czupała A., Paliga M. et al. (2024) Association Between the Time Spent on and Sources of the News of Russo-Ukrainian War and Psychological Distress Among Individuals in Poland and Ukraine: The Mediating Effect of Rumination. Psychol. Res. Behav. Manag., 17: 1855–1866.
• 8. Evans-Lacko S., Aguilar-Gaxiola S., Al-Hamzawi A. et al. (2018) Socio-economic variations in the mental health treatment gap for people with anxiety, mood, and substance use disorders: results from the WHO World Mental Health (WMH) surveys. Psychol. Med. Jul; 48(9): 1560–1571.
• 9. Goetter E.M., Frumkin M.R., Palitz S.A. et al. (2020) Barriers to mental health treatment among individuals with social anxiety disorder and generalized anxiety disorder. Psychological services, 17(1): 5–12.
• 10. Heinig I., Wittchen H.-U., Knappe S. (2021). Help-seeking behavior and treatment barriers in anxiety disorders: Results from a representative German community survey. Community Mental Health J., 57(8): 1505–1517.
• 11. Revicki D.A., Travers K., Wyrwich K.W. et al. (2012) Humanistic and economic burden of generalized anxiety disorder in North America and Europe. J. Affect. Disord., 140(2): 103–112.
• 12. Chapdelaine A., Carrier J.-D., Fournier L. et al. (2018) Treatment adequacy for social anxiety disorder in primary care patients. PLoS ONE, 13(11): e0206357–e0206357.
• 13. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2021) Anxiety disorders Quality standard (QS53). www.nice.org.uk/guidance/qs53.
• 14. Chapdelaine A., Carrier J.-D., Fournier L. et al. (2018) Treatment adequacy for social anxiety disorder in primary care patients. PLoS ONE, 13(11): e0206357–e0206357.
• 15. Britt H., Miller G.C., Henderson J. et al. (2016) General practice activity in Australia 2015–2016. Sydney: Sydney University Press.
• 16. Aleksina N., Gerasimenko O., Lavrynenko D. et al. (2024) Ukrainian adaptation of the Generalized Anxiety Disorder scale (GAD-7): diagnostic experience in the state of martial law. Insight: the psychological dimensions of society, 11: 77–103.
• 17. Hunsley J. and others (2018) Generalized Anxiety Disorder, in John Hunsley, and Eric J. Mash (eds). A Guide to Assessments That Work, 2 edn. New York.
• 18. Bandelow B., Werner A.M., Kopp I. et al. (2022) The German Guidelines for the treatment of anxiety disorders: first revision. Eur Arch Psychiatry Clin. Neurosci., 272: 571–582. doi.org/10.1007/s00406-021-01324-1.
• 19. Andrews G., Bell C., Boyce P. et al. (2018) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of panic disorder, social anxiety disorder and generalised anxiety disorder. Australian New Zealand J. Psychiatr., 52(12): 1109–1172.
• 20. Katzman M.A., Bleau P., Blier P. et al. (2014) the Canadian Anxiety Guidelines Initiative Group on behalf of the ADAC). Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessivecompulsive disorders. BMC Psychiatr., 14(Suppl. 1): S1.
• 21. polpharma.pl/en.
• 22. Munkholm K., Ussing A., Brink M. et al. (2024) Minor tranquillizers for short-term treatment of newly onset symptoms of anxiety and distress: a systematic review with network meta-analysis of randomized trials. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 274: 475–486.
• 23. Soyka M. (2017) Treatment of Benzodiazepine Dependence. N. Engl. J. Med., 376(12): 1147–1157.
• 24. Taipale H., Särkilä H., Tanskanen A. et al. (2020) Incidence of and Characteristics Associated With Long-term Benzodiazepine Use in Finland. JAMA Netw Open., 3(10): e2019029.
• 25. sundhedsdatastyrelsen.dk/-/media/sds/filer/find-tal-og-analyser/laegemidler/sove-og-angstdaempende-medicin/medicinforbrug_2021_behandling_sove_angst.pdf.
• 26. sundhedsdatastyrelsen.dk/-/media/sds/filer/find-tal-og-analyser/laegemidler/sove-og-angstdaempende-medicin/medicinforbrug_2021_quetiapin.pdf.
• 27. Kurko T.A., Saastamoinen L.K., Tahkapaa S. et al. (2015) Long-term use of benzodiazepines: definitions, prevalence and usage patterns — a systematic review of register-based studies. Eur. Psychiatry, 30: 1037–1047.
• 28. Jorgensen M.B., Videbech P., Osler M. (2017) benzodiazepines still play a role in modern psychiatric therapy. Ugeskr Laeger, 179: V04170274.
• 29. Kasper S., Iglesias-García C., Schweizer E. et al. (2014) Pregabalin long-term treatment and assessment of discontinuation in patients with generalized anxiety disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol., 17(5): 685–95.
• 30. Feltner D., Wittchen H.U., Kavoussi R. et al. (2008) Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int. Clin. Psychopharmacol., 23(1): 18–28.
• 31. Baldwin D.S., Ajel K., Masdrakis V.G. et al. (2013) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: an update. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 9: 883–892.
• 32. Nutt D., Mandel F., Baldinetti F. (2009) Early onset anxiolytic efficacy after a single dose of pregabalin: double-blind, placebo- and active-comparator controlled evaluation using a dental anxiety model. J. Psychopharmacol., 23(8): 867–873.
• 33. Kasper S., Herman B., Nivoli G. et al. (2009) Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a doubleblind, placebo-controlled 8-week trial. Int. Clin. Psychopharm., 24(2): 87–96.
• 34. Baldwin D.S., Ajel K., Masdrakis V.G. et al. (2013) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: an update. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 9: 883–892.
• 35. Slee A., Nazareth I., Bondaronek P. (2019) Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 393(10173): 768–777.
• 36. Generoso M.B., Trevizol A.P., Kasper S. et al. (2017). Pregabalin for generalized anxiety disorder. Int. Clin. Psychopharmacol., 32(1): 49–55.
• 37. Lydiard R.B., Rickels K., Herman B. et al. (2010) Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol., 13(2): 229–241.
• 38. Montgomery S.A., Herman B.K., Schweizer E. et al. (2009) The efficacy of pregabalin and benzodiazepines in generalized anxiety disorder presenting with high levels of insomnia. Int. Clin. Psychopharm., 24(4): 214–222.
• 39. Holsboer-Trachsler E., Prieto R. (2012) Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol., 25: 1–12.
• 40. Montgomery S., Chatamra K., Pauer L. et al. (2008) Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Brit. J. Psychiat., 193(5): 389–394.
• 41. Stein D.J., Baldwin D.S., Baldinetti F. et al. (2008) Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 18(6): 422–430.
• 42. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lyrica.
• 43. Ikeda H., Yonemochi N., Ardianto C. et al. (2018) Pregabalin increases food intake through dopaminergic systems in the hypothalamus. Brain Res., 1701: 219–226.
• 44. Perna G., Alciati A., Riva A. et al. (2016) Long-Term Pharmacological Treatments of Anxiety Disorders: An Updated Systematic Review. Current Psychiatry Reports, 18(3).
• 45. Evoy K.E., Sadrameli S., Contreras J. et al. (2021) Abuse and Misuse of Pregabalin and Gabapentin: A Systematic Review Update. Drugs, 81: 125–156.
• 46. Baldwin D.S., Allgulander C., Bandelow B. et al. (2012) An international survey of reported prescribing practice in the treatment of patients with generalised anxiety disorder. World J. Biol. Psychiatry, 13(7): 510–516.

*При підготовці матеріалу використані дані аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research».