Понад 850 млн людей у світі страждають від патології нирок, що приблизно вдвічі перевищує кількість пацієнтів з цукровим діабетом (422 млн) і у 20 та більше разів — з онкопатологією (42 млн) та ВІЛ/СНІДом (36,7 млн). Про це йдеться в опублікованій у 2021 р. спільній заяві Американського товариства нефрології (American Society of Nephrology), Європейської асоціації нирок (European Renal Association) та Міжнародного товариства нефрології (International Society of Nephrology) [4]. Ці оцінки випливають із сукупності досліджень у всьому світі з використанням різних визначень хронічної хвороби нирок (ХХН); проте вони є найкращим путівником щодо глобальної поширеності цієї патології, зазначено в нещодавно (2024 р.) опублікованій настанові з оцінки та менеджменту ХХН (Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) [5]. На жаль, нині обізнаність про захворювання нирок залишається низькою, і в усьому світі лише 6% населення в цілому та 10% з груп високого ризику знають про свій статус щодо ХХН [5].
Ураження нирок та нефропротекція
ХХН визначається як аномалії структури або функції нирок, наявні протягом щонайменше 3 міс із певними наслідками для здоров’я (табл. 1, 2) [5].
Таблиця 1. Критерії ХХН (будь-яка із наступних ознак, наявна протягом мінімум 3 міс) [5]
| Порушення | Показники |
|---|---|
| Ознаки ураження нирок (1 або більше) | Альбумінурія (ВАК*≥30 мг/г (≥3 мг/ммоль)
Аномалії сечового осаду (гематурія, лейкоцитурія, циліндрурія) Персистуюча гематурія Електролітні та інші аномалії внаслідок канальцевих порушень Гістологічні аномалії Структурні аномалії, що виявляються завдяки візуалізації Трансплантація нирки в анамнезі |
| Зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) | ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2
(ШКФ категорії G3a–G5) |
Таблиця 2. Категорії ШКФ при ХХН [5]
| Категорії ШКФ | ШКФ мл/хв/1,73 м2 | Опис |
|---|---|---|
| G1 | ≥90 | Нормальна або підвищена |
| G2 | 60–89 | Злегка знижена* |
| G3А | 45–59 | Злегка або помірно знижена |
| G3b | 30–44 | Помірно або сильно знижена |
| G4 | 15–29 | Сильно знижена |
| G5 | <15 | Хронічна ниркова недостатність (НН) |
Розвиток цієї патології є складним і часто багатофакторним. При цьому активацію проокиснювальних, прозапальних і профіброзних патофізіологічних механізмів зумовлюють фактори навколишнього середовища, метаболічні, гемодинамічні порушення та ліки в поєднанні з генетичною сприйнятливістю [6]. При цьому у великому різноманітті факторів, що викликають пошкодження нирок, розрізняють [7] преренальні, ренальні та постренальні (табл. 3).
Таблиця 3. Умовний поділ на різні етіопатогенетичні групи факторів, що викликають гостре чи хронічне пошкодження нирок [7, 8].
| Група факторів | Преренальні | Ренальні | Постренальні |
|---|---|---|---|
| Основні механізми | Зниження ниркової перфузії у тому числі внаслідок порушень системного кровообігу | Безпосереднє ураження канальців чи клубочків нирок імунними комплексами, токсинами, новоутвореннями тощо | Порушення відтоку сечі, запалення і фіброз |
| Приклади патологічних станів | Артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, цироз печінки, системні інфекції, кровотеча, шок, рабдоміоліз | Важкі метали, гранулематоз Вегенера, вплив нефротоксичних сполук, системні захворювання сполучної тканини, рак нирки | Обструкція сечоводу та/або уретри через згустки крові, літіаз або ріст пухлини, що може призвести до підвищення тиску всередині канальців |
Нефро(рено)протекція — це стратегія, спрямована на переривання або повернення назад процесу погіршення функції (зниження ШКФ) та структури нирок (ниркових судин, канальців або інтерстицію) [9, 10].
Слід зауважити, що специфічні щодо конкретних хвороб стратегії нефропротекції поки нечисельні, хоча потенціал для розвитку цього напряму — величезний. Достатньо згадати, що вже відомо понад 600 генів, які пов’язані з моногенними захворюваннями нирок, а останні є причиною до 50% випадків недіабетичної ХХН у дітей і 30% — у дорослих [11]. Як приклад можна навести первинну гіпероксалурію типу 1 (PH1) — тяжке рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання із порушенням метаболізму оксалатів, що виникає внаслідок мутації в гені AGXT, який кодує печінковий пероксисомний фермент аланін-гліоксилатамінотрансферазу (AГТ). У 2020 р. в Європі та США схвалено перший препарат — лумасиран, що ґрунтується на РНК-інтерференції (РНКі), спрямований на один із печінкових ферментів — гліколатоксидазу (ГО) [12]. Ще один подібний препарат (недосиран), спрямований на інший фермент, — лактатдегідрогеназу А (ЛДГ-А), схвалений у США у 2023 р. Активні фармацевтичні інгредієнти, які безпосередньо інгібують ГО або ЛДГ, також знаходяться в стадії розробки і можуть становити особливий інтерес для країн із невеликими фінансовими можливостями, де препарати РНКі можуть бути недоступні в найближчому майбутньому [12].
Таким чином, специфічна терапія, що модифікує захворювання, доступна лише для невеликої частки випадків ХХН. Окрім неї, на основі клінічних та експериментальних досліджень, в яких вивчали механізми прогресування ХХН, запропоновано кілька стратегій нефропротекції «широкого спектра» (табл. 4).
Таблиця 4. Приклади специфічних та неспецифічних стратегій нефропротекції [5, 6, 10]
| Етіотропна нефропротекція — замісна ферментна та генна терапія наступних захворювань | Патогенетично орієнтовані неспецифічні стратегії нефропротекції |
|---|---|
| Хвороба Фабрі (ген GLA)
Первинна гіперокалурія (ген AGXT) Первинна коензим Q10-нефропатія у хворих зі стероїдорезистентним нефротичним синдромом Цистиноз (ген CTNS) Тубулопатії (Na+, K+ тощо) |
Контроль артеріального тиску
Зменшення гломерулярної гіпертензії та гіперфільтрації Контроль глікемії Дієтичні втручання (обмеження вживання білка, кухонної солі, рідини) Контроль ліпідемії Відмова від паління Уникання регулярного застосування нестероїдних протизапальних препаратів |
Зауважимо, що фармакотерапевтичні стратегії специфічної нефропротекції мають дуже великий простір для майбутнього розвитку. Так, протягом останніх 20 років майже єдиними категоріями препаратів, рекомендованих для уповільнення ураження нирок у пацієнтів із цукровим діабетом або без діабету з ХХН та гіпертензією, були інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), головним чином з точки зору зниження альбумінурії, викликаної зменшенням клубочкової гіпертензії [6].
Також здебільшого через зменшення клубочкової гіпертензії та гіперфільтрації поліпшення функції нирок забезпечують інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2), які нині показано дорослим для лікування ХХН.
Блокатори мінералокортикоїдних рецепторів (МР) (спіронолактон і еплеренон) можуть послабити зниження ШКФ і тяжкість гістопатологічних уражень, що потенційно забезпечує захист від потенційного ішемічного ураження нирок і протеїнурії. Нові селективні нестероїдні антагоністи МР (фінеренон, езаксеренон) продемонстрували терапевтичну ефективність не лише у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, але й у хворих на цукровий діабет із мікроальбумінурією, завдяки чому вони є препаратами вибору у пацієнтів із ХХН порівняно зі стероїдними антагоністами МР.
Додатковим ренопротекторним підходом при ХХН може бути регуляція метаболічного ацидозу та гіперкаліємії, загальних характеристик для цих пацієнтів. Ще одним фактором ризику у пацієнтів із ХХН є гіперфосфатемія. Її корекція знижує швидкість прогресування кальцифікації судин і погіршення функції нирок.
Застосування мелатоніну та пентоксифіліну також розглядають у комплексній терапії уражень нирок при цукровому діабеті [13, 14].
Фітотерапевтичні препарати завдяки складності свого складу впливають одночасно на декілька патогенетичних механізмів. Зокрема, нефропротекторна дія реалізується за рахунок діуретичної, антиоксидантної, протизапальної, антигіпертензивної, спазмолітичної, антимікробної активності, спроможності підвищувати кровопостачання нирок разом із зниженням токсичного впливу ліків.
Через різноманіття фітохімічних речовин та їх комплексу біологічну активність застосування фітотерапевтичних засобів можна розглядати як різновид комбінованої терапії. Тому одна чи декілька лікарських рослин з тисячами фітохімічних речовин можуть мати численні переваги, впливаючи на кілька метаболічних шляхів і, по суті, «вбиваючи кількох зайців одним пострілом» [15].
Фітотерапія може доповнювати і навіть підвищувати ефективність інших методів лікування, забезпечуючи синергічний ефект та зниження доз синтетичних лікарських засобів [16].
Стратегія дрібних кроків
Оскільки розвиток ХХН зумовлений комплексною дією багатьох факторів, нефропротекція (див. табл. 4), має бути спрямована на декілька патогенетичних механізмів, багато з яких є спільними для різних форм прогресуючого захворювання нирок [10]. Крім того, ХХН зазвичай розвивається повільно (зниження ШКФ становить близько 3 мл/хв/рік) [17], і навіть невелика додаткова затримка цього процесу може принести велику користь (рисунок). Слід зауважити, що зниження ШКФ понад 1,8 мл/хв/рік, починаючи з віку 25 років, закономірно призводить до термінальної стадії захворювання нирок протягом життя звичайної тривалості. Тому навіть невеликі відмінності в темпах зниження ШКФ можуть вилитися у значні відмінності у часі до настання термінальної стадії хронічної НН (див. рисунок) [10].
Репозиціонування ліків
Щоб заощадити ресурси на розробці нових ліків, дослідники все більше орієнтуються на пошук нових напрямків застосування вже існуючих поза межами первісного показання, тобто репозиціонування препаратів [14]. Деякі успішні приклади у сфері, що нас цікавить, наведено вище.
Підтримуючи актуальну тенденцію пошуку шляхів розширення показань вже відомих ліків з метою їх застосування в лікуванні ХХН, вітчизняні вчені звернули увагу на фітотерапевтичні засоби [2]. При цьому зазначено, що фітопрепарати успішно застосовуються для симптоматичного лікування ХХН, але розглядаються в досить вузькому діапазоні показань, незважаючи на низку переваг, серед яких м’який терапевтичний ефект і сприятливий профіль побічних дій. Особливо великий емпіричний та експериментальний досвід застосування в лікуванні захворювань нирок та сечовидільної системи накопичено щодо фітонірингових препаратів. Проте доказової бази щодо лікування ХХН ще недостатньо.
Нагадаємо, що фітоніринг (англ. phyto — рослина, engineering — розробка, технологія) — самостійний фітотерапевтичний напрямок, який створено в Німеччині. Ця науково-технологічна концепція нерозривно пов’язана з діяльністю німецької компанії «Bionorica SE», якій належать патентні права на ексклюзивне використання терміну «фітоніринг» в усьому світі. Концепція фітонірингу дозволяє отримати фітопрепарат із чітко регламентованою та виміряною активністю діючих речовин в одиниці продукту [18].
Комплексна активність препарату Канефрон® Н
Відомий у клінічній практиці комбінований фітоніринговий препарат Канефрон® Н (Bionorica SE, Німеччина) застосовують у комплексному лікуванні запальних захворювань сечовивідних шляхів та профілактиці утворення сечових каменів, у тому числі після їх видалення. Такі показання до застосування зумовлені складом спеціального екстракту BNO 1040 від Bionorica, терапевтична ефективність якого не може бути екстрапольована на інші засоби з тих самих ботанічних видів рослин через особливості умов вирощування та виробництва (ось чому серед фітопрепаратів не буває генериків).
Компоненти, що входять до складу рослинного лікарського засобу, виявляють комплексну активність, що полягає у протизапальній, антиоксидантній, спазмолітичній та знеболювальній дії. Також Канефрон® Н викликає антибактеріальний і діуретичний ефекти, які зумовлені речовинами, що містяться в рослинних компонентах препарату.
Основними перевагами препарату Канефрон® Н є висока ефективність при різних видах патології нирок і сечових шляхів, безпека і можливість застосування у період вагітності. Основні дослідження, як клінічні [22–25], так і доклінічні [19–21], підтверджують ефективність препарату при ураженнях нирок із різною етіологією та патогенезом (табл. 5).
Таблиця 5. Механізми дії та основні ефекти застосування препарату Канефрон® Н під час доклінічних та клінічних досліджень
| Клінічна або експериментальна патологія | Механізми дії | Основні ефекти |
|---|---|---|
| Модель мембранозного гломерулонефриту [19] | Протизапальний
Імунотропний, покращення видільної та фільтраційної функцій нирок |
Зниження гематурії, лейкоцитурії, а також рівня уремічних токсинів і кріоглобулінів у крові.
Збільшення кількості CD8+ лімфоцитів |
| Модель імунокомплексного гломерулонефриту [20] | Відновлення нефрону на молекулярному рівні
Модуляція нейротрансмісії у зв’язку із зменшенням запалення |
Позитивна динаміка в структурі нефрона при гістологічному дослідженні (переважали клубочки нормальної будови, патологічні включення та імунні комплекси не візуалізувалися)
Зниження протеїнурії, азотемії |
| Тваринні моделі циститу та простатиту [21] | Протизапальний, знеболювальний | Пригнічення утворення простагландину Е2 і лейкотрієну В4 |
| Пацієнти з діабетичною нефропатією та ХНН I–II стадії [22] | Антиоксидантний, попередження оксидативного стресу | Зниження мікроальбумінемії та покращення показників антиоксидантного захисту |
| Стеатогепатит і ХНН I–II стадії [23] | Покращення видільної функцій нирок | Підвищення швидкості клубочкової фільтрації |
| Субклінічна подагрична нефропатія [24] | Покращення видільної та детоксикаційної функцій нирок | Зниження мікропротеїнурії та рівня сечової кислоти в крові |
| Хронічний гломерулонефрит та вторинна артеріальна гіпертензія [25] | Покращення видільної та фільтраційної функцій нирок | Нормалізація сечового осаду, зниження артеріального тиску, підвищення діурезу |
Дані дослідження надають докази для етіопатогенетичного обґрунтування застосування в комплексній терапії уражень нирок різного генезу препарату Канефрон® Н. Його фармакологічні властивості визначаються комплексом біологічно активних речовин (флавоноїди, фенольні кислоти, ефірні олії). Відомо, зокрема, що розмаринова кислота пригнічує неспецифічну активацію комплементу і ліпоксигенази і, як наслідок, синтез лейкотрієнів, а також розриває ланцюг вільнорадикальних реакцій [3, 26]. Дитерпени та поліфеноли листя розмарину зумовлюють антиоксидантну, антибактеріальну, противірусну, протизапальну дію [27]. У той же час фуранокумарини кореня любистку чинять спазмолітичну та сечогінну дію, тому їх використовують для іригаційної терапії при запальних процесах нижніх сечових шляхів [28].
Модель аутоімунного гломерулонефриту
Чи буде дію системних кортикостероїдів, що зазвичай застосовують при гломерулонефриті, підсилено завдяки включенню у схему лікування препарату Канефрон® Н? Синергічний ефект такої комбінації продемонстрований in vivo з використанням моделі мембранозного гломерулонефриту (Геймана) [19]. Він полягав у достовірно більшому зниженні рівнів:
- гематурії та лейкоцитурії (табл. 6),
- уремічних токсинів (продуктів глибокого окиснення білків, включаючи карбонільні),
- кріоглобулінів у крові.
Таблиця 6. Вплив терапії преднізолоном та його комбінації з препаратом Канефрон® Н на функцію нирок при аутоімунному гломерулонефриті (АІГ) in vivo (середнє ± SEM, n=8 у кожній групі) [15]
| Група тварин | Діурез (мл/добу) |
ШКФ (мл/хв) |
Білок (г/ммоль) |
Еритроцити (х10(3)/мл) |
Лейкоцити (х10(3)/мл) |
Циліндри (од/мл) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Здорові | 13,3±0,6 | 4,5±0,32 | 0,13±0,01 | 1,87±0,69 | 8,6±1,3 | 10,0±4,2 |
| АІГ | 5,6±0,5* | 0,63±0,13* | 1,05±0,14* | 27,25±5,47* | 324,4±50,6* | 102,5±25,9* |
| АІГ + преднізолон | 10,5±0,9*+ | 2,98±0,45*+ | 0,43±0,03*+ | 15,12±1,25*+ | 197,0±29,2*+ | 23,6±3,2+ |
| АІГ + преднізолон + Канефрон® Н | 12,5±1,1+ | 3,24±0,23*+ | 0,29±0,05*+ | 5±0,75*+# | 82,6±7,7*+# | 19±3,8+ |
Імунологічний ефект комбінації полягав у статистично значущому збільшенні кількості CD8+ лімфоцитів.
Аналіз отриманих даних дозволяє припустити підвищення ефективності терапії гломерулонефриту завдяки додаванню препарату Канефрон® Н до звичайного лікування кортикостероїдами. Така комбінація, на думку авторів, може бути корисною у клінічній нефрологічній практиці, зокрема для пацієнтів з аутоімунними захворюваннями нирок, і потребує подальших досліджень.
Нефропротекторна і антиоксидантна активність при цукровому діабеті, стеатогепатиті та подагрі
Колектив дослідників з Тернопільського національного медичного університету (ТНМУ) імені І.Я. Горбачевського кілька років тому повідомив про результати відкритого порівняльного дослідження тривалістю 6 міс [22]. Пацієнти з діабетичною нефропатією отримували Канефрон® Н у добовій дозі 2 таблетки 3 рази на добу. Контрольна група отримувала лише стандартну терапію. Усіх пацієнтів (n=59) із встановленою мікроальбумінурією та ХНН І–ІІ стадії спостерігали протягом 6 міс.
Після закінчення цього періоду мікроальбумінурія суттєво знизилася (оцінюється за виведенням альбуміну протягом 24 год) у групі супутнього лікування препаратом Канефрон® Н зі зниженням рівня до нормоальбумінурії у половини із цих пацієнтів. Зниження (порівняння до/після лікування) становило 75,2% у групі дослідження та 49,4% у групі контролю.
Крім того, достовірно знизилося порівняно з вихідним рівнем відношення альбумін / креатинін: на 46,4% в основній групі та на 30% — у контрольній. Виявлений вплив на кожен параметр мікроальбумінурії був достовірно більшим (p<0,01) у групі дослідження порівняно з групою контролю (табл. 7). Пацієнти обох груп лікувалися інгібітором АПФ, тому зниження вмісту альбуміну в сечі в групі, що отримувала препарат Канефрон® Н, не можна пояснити зниженням артеріального тиску, зауважили автори.
Таблиця 7. Рівень мікроальбумінурії на вихідному етапі та після 6 міс терапії препаратом Канефрон® Н при ХХН[22]
| Параметр | Група лікування (n=36) | Контрольна група (n=23) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| До | Після лікування | До | Після лікування | Значення р | |
| Мікроальбумінурія, мг/дл | 5,86±0,78 | 1,8±0,13; Р1<0,01 | 8,08±1,22 | 4,94±0,62; Р2<0,05 | <0,01 |
| Мікроальбумінурія, мг/24 год | 138,17±19,23 | 34,25±3,45; Р1<0,01 | 180,71±24,58 | 91,37±11,69; Р2<0,01 | <0,01 |
| Альбумін/креатинін, мг/ммоль | 7,39±0,8 | 3,96±0,36; Р1<0,01 | 10,54±1,54 | 7,38±0,79; Р2<0,05 | <0,01 |
Комбінована терапія також призвела до достовірного зниження концентрації малонового діальдегіду на 38,6%. Інші показники антиоксидантного захисту — активності каталази, супероксиддисмутази (СОД) та концентрації тіолових груп (SH-) підвищилися на 56,1; 26,7 та 33,3% відповідно порівняно з вихідними значеннями (усі р<0,01) в основній групі. У той самий час у контрольній групі ці показники істотно не змінилися.
У дослідженні за участю хворих на стеатогепатит і ХНН I–II стадії на фоні комбінованого застосування препарату Канефрон® Н і S-аденозилметіоніну (SAM) відмічено достовірне покращення видільної функції нирок [23]. Так, комбінована терапія сприяла корекції зниженої ШКФ зі зростанням у 1,2 раза (р<0,05) на 30-й день лікування та у 1,3 раза (р<0,05) — на 90-й.
Ще одна група вчених з ТНМУ імені І.Я. Горбачевського провела порівняльне дослідження із лікування субклінічної подагричної нефропатії із застосуванням препарату Канефрон® Н у комбінованому лікуванні [24]. Пацієнти основної (n=25) та контрольної груп (n=25), у більше ніж половини з яких виявили мікроальбуміно- та/або мікроглобулінопатію, отримували лікування алопуринолом та нестероїдними протизапальними препаратами, а основної — також препарат Канефрон® Н. Через 6 міс лікування у учасників основної групи відмічено статистично значуще покращення усіх досліджуваних параметрів; контрольної — лише сечової кислоти у плазмі крові (табл. 8). При цьому вираженість мікропротеїнурії у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування із включенням препарату Канефрон® Н, зменшилася в середньому у 2 рази. За висновком авторів, рослинний препарат, що викликає урикозуричний ефект, може бути рекомендований у лікуванні субклінічної подагричної нефропатії.
Таблиця 8. Зміна досліджуваних параметрів через 6 тиж комбінованого лікування препаратом Канефрон® Н та стандартною терапією (основна група) та лише стандартною терапією (контрольна група) у пацієнтів із субклінічною подагричною нефропатією [24]
| Показники | Основна група (n=25) | Контрольна група (n=25) | Значення р | ||
|---|---|---|---|---|---|
| До | Після | До | Після | ||
| Мікроальбумінурія, мг/л | 131,81±3,45 | 62,38±2,99* | 114,72±3,91 | 122,19±2,11 | <0,05 |
| Мікроглобулінурія, мг/л | 20,08±2,06 | 13,37±3,32* | 22,36±3,12 | 21,19±2,94 | <0,05 |
| Сечова кислота у плазмі крові, мкмоль/л | 0,556±0,08 | 0,457±0,06* | 0,562±0,12 | 0,498±0,23** | <0,05 |
| Сечова кислота у сечі, ммоль/л/добу | 5,21±1,18 | 6,72±1,34* | 5,02±1,09 | 5,08±1,02 | <0,05 |
Прицільна оцінка нефропротекторних властивостей
Спираючись на чисельні результати попередніх досліджень, колектив авторів з Національного фармацевтичного університету (НФаУ) провів серію досліджень на тваринних моделях, результати яких мають лягти в основу подальшого розширення доказової бази препарату Канефрон® Н та включення до його показань лікування ХХН [2, 3].
Перший етап досліджень виконано за допомогою тваринної моделі ниркової недостатності (НН), що розвинулася під впливом хромату калію [2]. Серед щурів контрольної групи (без лікування) (n=12) 25% загинуло, також відмічено зменшення маси тіла, діурезу, канальцевої реабсорбції та кліренсу креатиніну у 2,8 раза порівняно із контрольною групою без втручання (інтактною) (n=10). При цьому спостерігалася виражена протеїнурія, яка досягала 23,0 мг/добу.
Починаючи з 2-ї доби експерименту, тварини з груп лікування отримували:
- 1-ша група (n=10) — Канефрон® Н у дозі 33,0 мг/кг маси тіла (середня терапевтична доза для людини, екстрапольована згідно з рекомендаціями Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) [29],
- 2-га група (n=10): преднізолон 1,9 мг/кг маси тіла (cередня ефективна доза (ED50) для протизапальної активності);
- 3-тя група (n=10): оральний розчин екстракту пагонів леспедези двокольорової (Cormus Lespedeza bicolor Turcz.; препарат леспедези) 3,0 мл/кг маси тіла (середня терапевтична доза для людини, екстрапольована згідно з рекомендаціями FDA) [29].
При застосуванні Канефрон® Н летальних результатів не зафіксовано, виявлено достовірне збільшення маси тіла та видільної функції нирок порівняно з нелікованими тваринами. Це проявлялося у збільшенні діурезу (p<0,05), канальцевої фільтрації, зниженні протеїнурії в 1,5 раза та підвищенні кліренсу креатиніну в 1,7 раза (табл. 9).
Таблиця 9. Вплив Канефрон® Н на перебіг ниркової недостатності (НН) у щурів [2]
| Групи тварин | Маса тіла, г | Діурез, мл/добу | Протеїнурія, мг/добу |
Кліренс креатиніну, мл/добу |
Тубулярна реабсорбція (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Інтактний контроль (n=10) | 196,0±3,8 | 5,3±0,4 | 1,5±0,1 | 553,9±9,4 | 99,04±0,08 |
| Контрольна патологія (n=9) | 168,2±3,3а | 4,1±0,2а | 23,0±0,8а | 197,0±4,8а | 97,92±0,12а |
| Канефрон® Н 33,0 мг/кг маси тіла (n=10) | 201,9±2,5б | 5,7±0,3б | 14,9±0,3а,б | 332,0±10,7а,б | 98,28±0,06а,б |
| Преднізолон 1,9 мг/кг маси тіла (n=9) | 211,4±5,3а, б | 4,2±0,3а, в | 13,6±0,7а,б | 229,2±9,7а,б,в | 98,17±0,09а |
| Леспедеза 3,0 мл/кг маси тіла (n=9) | 208,0±3,6а,б | 6,5±0,4а,б | 17,1±0,8а,б,в | 310,0±13,6а,б | 97,88±0,14а, в |
Під впливом референтного препарату преднізолону зафіксовано нижчий рівень загальної ефективності порівняно з Канефрон® Н. Очікувалося, що преднізолон продемонструє виражену антипротеїнуричну дію зі зниженням протеїнурії в 1,7 раза, але він підвищив кліренс креатиніну лише на 16,3% (p<0,05) (див. табл. 9). Рослинний препарат порівняння (екстракт леспедези) чинив виражену діуретичну дію, підвищуючи діурез і кліренс креатиніну у 1,6 раза (p<0,05). Крім того, під його впливом відмічено зниження протеїнурії в 1,3 раза (p<0,05) (див. табл. 9). Порівняно з преднізолоном Канефрон® Н підвищував діурез на 35,7% і кліренс креатиніну на 44,9% (p<0,05). Як і очікувалося, Канефрон® Н поступався препарату леспедези за своєю діуретичною активністю, але був на 86,9% ефективнішим у зниженні рівня протеїнурії (р<0,05).
Під впливом Канефрон® Н у досліджуваних тварин відбулися позитивні зміни показників азотистого обміну. Препарат підвищив (p<0,05) екскрецію креатиніну з сечею на 17,4%, сечовини на 15,7% і кліренсу сечовини в 1,7 раза відповідно. У результаті рівень креатиніну і сечовини крові знизився (p<0,05) у 1,4–1,5 раза, що свідчить про зменшення проявів азотемії та нормалізацію азотистого обміну.
Порівняно з преднізолоном підвищення кліренсу сечовини під впливом Канефрон® Н було більшим на 45,3% (p<0,05). Канефрон® Н також перевищував преднізолон (p<0,05) на 21,9 і 26,0% за впливом на креатинін і сечовину у крові відповідно. Крім того, Канефрон® Н підвищував кліренс сечовини на 22,0% більш значуще, ніж препарат леспедези (p<0,05) [2].
Під впливом Канефрон® Н рівень загального білка та альбуміну у крові підвищувався на 9,7 і 28,0% відповідно (p<0,05), що зумовлено антипротеїнуричною дією Канефрон® Н. У тварин, що отримували преднізолон, відмічено підвищення (p<0,05) рівня загального білка та альбуміну у крові на 6,8 та 35,0% відповідно. Проте у групі, що отримувала інший рослинний препарат, істотного впливу на виведення білка та метаболізм не виявлено [2].
Вплив Канефрон® Н на масу та структуру нирок
Внаслідок активних запально-деструктивних процесів у групі без лікування виявлено достовірне підвищення вагового коефіцієнта нирок на 42,0% (р<0,05). Під впливом Канефрон® Н цей показник знизився до рівня інтактного контролю (р<0,05). Крім того, Канефрон® Н сприяв збереженню цитоархітектоніки ниркової тканини — як клубочкового, так і тубулярного компонентів нефрону. Під його впливом зменшувалися товщина стінки боуменової капсули та кількість мезангіальних клітин, добре зафарбовувалася щіточна облямівка епітеліальних клітин канальців, гіалінові відкладення практично не виявлялися. Частота гломерулярного склерозу знизилася на 39,4%, тубулярних уражень — на 48,8% (p<0,05).
Препарат порівняння преднізолон мав такий самий рівень впливу на клубочки, як і Канефрон® Н, але поступався за дією на канальцеву зону ниркової тканини, і під його впливом частота ураження канальців була на 36,4% вищою (р<0,05). Препарат леспедези слабше впливав на нефронові клубочки порівняно з Канефрон® Н. При цьому відмічені потовщення зовнішнього шару боуменової капсули та активна проліферація мезангіальних клітин; індекс гломерулосклерозу становив 2,9, що на 45% вище, ніж з Канефрон® Н (p<0,05), і дорівнює такому у групі без лікування [2].
За висновками авторів, Канефрон® Н чинить виражену позитивну дію на перебіг НН. При його застосуванні спостерігається покращення фізичного стану та підвищення виживання тварин до 100% (проти 75% у групі втручання без лікування).
Водночас у щурів виявлено підвищення екскреторної функції нирок, достовірне збільшення діурезу, підвищення інтенсивності клубочкової фільтрації та канальцевої реабсорбції, зменшення протеїнурії.
Крім того, завдяки антипротеїнуричній дії Канефрон® Н відмічено підвищення вмісту загального білка в крові переважно за рахунок альбуміну, що пояснюється не тільки зниженням екскреції білка із сечею, а й підвищенням вибірковості протеїнурії. У цілому все вищезазначене свідчить про підвищення стійкості нефронів до несприятливих умов, відновлення їх фільтраційно-реабсорбційної функції. Про високу об’єктивність отриманих результатів свідчать дані гістологічної оцінки, які підтверджують нефропротекторні властивості Канефрон® Н, а також демонструють хороше збереження під його впливом цитоархітектоніки ниркової тканини, зниження бальної оцінки склерозу клубочків та канальців. Гіпоазотемічна дія Канефрон® Н пояснюється поліпшенням внутрішньоклубочкової гемодинаміки.
Також встановлено, що Канефрон® Н, ймовірно, перевищує ефективність преднізолону за впливом на видільну функцію нирок, елімінацію азоту та рівень азотемії у крові. Він також значно перевищує ефективність препарату леспедези з точки зору впливу на протеїнурію, кліренс сечовини і білковий обмін.
У зв’язку з цим фармакодинамічний спектр Канефрон® Н поєднує найбільш корисні ефекти препаратів порівняння — нефропротекторну, гіпоазотемічну, протизапальну, антипротеїнуричну, сечогінну дії. Таким чином, Канефрон® Н має більш збалансовані фармакологічні властивості для лікування патології нирок, ніж препарати порівняння.
Провідні механізми нефропротекції
Ключовим фармакологічним ефектом, що лежить в основі нефропротекторних властивостей Канефрон® Н, є, ймовірно, протизапальний. З огляду на це фахівці НФаУ провели другий етап дослідження — вивчення протизапальних властивостей Канефрон® Н на моделі запалення лап у щурів, спричиненого різними флогогенами (зимозан, гістамін та серотонін) [3].
Завдяки тому, що Канефрон® Н виявив найвищий рівень активності на моделі зимозан-індукованого набряку, зроблено висновок, що найважливішою в механізмі його протизапальної дії є здатність пригнічувати ліпоксигеназний шлях арахідонової кислоти та утворення лейкотрієну. Ймовірно, це пов’язано з наявністю в його складі флавоноїдів. Також продемонстровано здатність Канефрон® Н пригнічувати прозапальну дію гістаміну та серотоніну, особливо на початку запалення, що також, можливо, пов’язано з його антилейкотрієновою активністю.
Отже, експериментальні дослідження [2, 3] показали, що:
- фітоніринговий препарат Канефрон® Н чинить значну протизапальну дію та гальмівний вплив на ексудативне запалення, викликане різними флогогенами (зимозан, гістамін, серотонін);
- наявність флавоноїдів у складі, швидше за все, зумовлює переважний вплив на ліпоксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти, що призводить до протизапальної активності.
Канефрон® Н можна розглядати як перспективний протизапальний засіб завдяки його антилейкотрієновій активності та пригнічувальній дії на ліпоксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти. Цей механізм дуже корисний при лікуванні ХХН, оскільки запалення є невід’ємною частиною її патогенезу.
Ще одним ефектом препарату Канефрон® Н, що сприяє покращенню функції нирок при патології, є антиоксидантний. Біофлавоноїди у складі препарату спряють відновленню рівноваги між перекисним окисненням ліпідів та системою антиоксидантного захисту [27], що підтверджується нормалізацією таких показників, як концентрація малонового діальдегіду, супероксиддисмутази (СОД) та концентрації тіолових груп (SH-) в учасників клінічного дослідження [22].
Вазодилататорний ефект листя розмарину та коренів любистка сприяє посиленню притоку крові до ниркових клубочків з одночасним зниженням реабсорбції води в ниркових канальцях. У результаті посилення діурезу підвищується інтенсивність виведення продуктів катаболізму з сечею. Зниження проникності клубочкових капілярів призводить до зменшення вираженості протеїнурії [25].
Отже, за висновками дослідників НФаУ, доцільним є подальше вивчення Канефрон® Н у доклінічних та клінічних дослідженнях з метою розширення доказової бази, а також пошуку можливих безпечних та ефективних комбінацій з препаратами, що потенціюють його дію, запроваджуючи новий комплексний підхід до терапії патології нирок [2, 3].
Розширення сфери застосування
Добре доведено, що застосування комплексного рослинного препарату Канефрон® Н як при гострому неускладненому циститі, так і для тривалої підтримувальної фітотерапії рецидивуючого циститу має високу ефективність щодо прискорення одужання і попередження хронізації [30-33]. Відповідні докази отримано як щодо моно-, так і комбінованої терапії. Зважаючи на нефропротекторні ефекти препарату Канефрон® Н, застосування його для лікування та профілактики інфекцій нижніх сечових шляхів у пацієнтів з коморбідним цукровим діабетом, гіпертонічною хворобою, подагрою тощо має додатковий сенс.
Зокрема, зниження ризику розвитку урогенітальних інфекцій на фоні хронічної глюкозурії — побічного ефекту іНЗКТГ-2, за допомогою препарату Канефрон® Н є клінічно та патогенетично обґрунтованим. Про це свідчать, зокрема, результати нещодавно опублікованого дослідження за участю жінок із хронічним циститом на фоні цукрового діабету 2-го типу, яким призначено іНЗКТГ-2 [34]. Це важливо як з огляду на необхідність ширшого впровадження раціонального застосування протимікробних препаратів, так і поетапного, комплексного попередження прогресування ураження нирок — стратегії «малих кроків».
Віддалена перевага використання Канефрон® Н для лікування ХХН полягає в тому, що арсенал препаратів для терапії цього нозологічного комплексу поповниться рослинним засобом з достатньою доказовою базою, комплексною дією, високою ефективністю та безпекою. Зазначені характеристики дозволять включити Канефрон® Н в схему лікування ХХН на будь-якій стадії захворювання з очікуваною ефективністю, підвищивши комплаєнс пацієнтів і довіру лікаря до цього засобу. Це сприятиме розширенню показань до застосування препарату для збільшення можливостей пацієнтів і лікарів у лікуванні ХХН [2, 3].
Список використаної літератури
- 1. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration (2020) Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet, 395: 709–733.
- 2. Shebeko S.K., Chernykh V.V., Zupanets K.O. (2020) Nephroprotective Effect of the Herbal Composition BNO 2103 in Rats with Renal Failure. Sci. Pharmac., 88(4): 47.
- 3. Chernykh V., Shebeko S., Zupanets I. (2022) Effect of phytoneering remedy BNO 2103 on the course of experimental exudative inflammation caused by different phlogogens. Zaporozhye Medical J., 24: 84–90.
- 4. Sozio S.M., Pivert K.A., Caskey F.J. et al. (2021) The state of the global nephrology workforce: a joint ASN-ERA-EDTA-ISN investigation. Kidney Int., 100(5): 995–1000.
- 5. Kidney Disease (2024) Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int., 105(4S): S117–S314.
- 6. Raikou V.D. (2024) Renoprotective strategies. World J. Nephrol., 13(1): 89637.
- 7. Hull K.L., Adenwalla S.F., Topham P. et al. (2022) Indications and considerations for kidney biopsy: an overview of clinical considerations for the non-specialist. Clin. Med. (Lond), 22(1): 34–40.
- 8. Tienda-Vázquez M.A., Morreeuw Z.P., Sosa-Hernández J.E. et al. (2022) Nephroprotective Plants: A Review on the Use in Pre-Renal and Post-Renal Diseases. Plants, 11(6): 818.
- 9. Perico N., Codreanu I., Schieppati A. et al. (2005) The future of renoprotection. Kidney Int Suppl.,(9): S95–S101. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.09716.x.
- 10. Hebert L.A., Wilmer W.A., Falkenhain M.E. et al. (2001) Renoprotection: one or many therapies? Kidney Int., 59(4): 1211–1226.
- 11. KDIGO Conference Participants (2022) Genetics in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int., 101(6): 1126–1141. doi: 10.1016/j.kint.2022.03.019.
- 12. Bacchetta J., Lieske J.C. (2022) Primary hyperoxaluria type 1: novel therapies at a glance. Clin. Kidney J., 15(Suppl. 1): i17–i22. doi: 10.1093/ckj/sfab245.
- 13. Yea J.H., Yoon Y.M., Lee J.H. et al. (2021) Exosomes isolated from melatonin-stimulated mesenchymal stem cells improve kidney function by regulating inflammation and fibrosis in a chronic kidney disease mouse model. J. Tissue Eng., 12: 20417314211059624.
- 14. Donate-Correa J., Tagua V.G., Ferri C. et al. (2019) Pentoxifylline for Renal Protection in Diabetic Kidney Disease. A Model of Old Drugs for New Horizons. J. Clin. Med., 8(3): 287. doi: 10.3390/jcm8030287.
- 15. Chang C.L., Lin Y., Bartolome A.P. et al. (2013) Herbal therapies for type 2 diabetes mellitus: chemistry, biology, and potential application of selected plants and compounds. Evid. Based Complement Alternat. Med.; 2013: 378657.
- 16. Dragoș D., Manea M.M., Timofte D. et al. (2020) Mechanisms of Herbal Nephroprotection in diabetes mellitus. J. Diabetes Res., Jun 30; 2020: 5710513.
- 17. Klahr S., Levey A.S., Beck G.J. et al. (1994) The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N. Engl. J. Med., 330(13): 877–884.
- 18. Бойко Г.Б., Однокоз Т.О. (2013) Можливості сучасної фітонірингової терапії в лікуванні гінекологічних захворювань. Укр. мед. часопис. umj.com.ua/uk/publikatsia-57201-mozhlivosti-suchasnoi-fitoniringovoi-terapii-v-likuvanni-ginekologichnix-zaxvoryuvan?search=%D1%84%D1%96%D1%82%D0%BE%D0%BD%D1%96%D1%80%D0%B8%D0%BD%D0%B3.
- 19. Sivak K., Lesiovskaya E., Stosman K. et al. (2016) Efficiency of Canephron N in complex treatment of experimental Heymann’s glomerulonephritis. Clinical. Phytosci., 2: 5. doi: 10.1186/s40816-016-0021-8.
- 20. Kolomeets N., Shulkina S., Trushin M. (2017) Complex Phytochemical Preparation (Herba centaurii, Radix levistici and Folia rosmarini) Protects Kidney during Glomerulonephritis. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 9 (7): 1072–1078.
- 21. Nausch B., Pace S., Pein H. et al. (2019) The standardized herbal combination BNO 2103 contained in Canephron® N alleviates inflammatory pain in experimental cystitis and prostatitis. Phytomedicine, 60: 152987.
- 22. Martynyuk L., Martynyuk L., Ruzhitska O. et al. (2014) Effect of the herbal combination Canephron N on diabetic nephropathy in patients with diabetes mellitus: results of a comparative cohort study. J. Altern. Complement. Med., 20(6): 472–478.
- 23. Antoniv A. (2018) Optimization of Treating Nonalcoholic Steatohepatitis with Obesity and Chronic Kidney Disease of the I–II Stages. JMBS, 3: 83–87.
- 24. Smiyan S., Franchuk М., Komorovsky R. (2016) Effectiveness of CANEPHRON® N in the complex management of subclinical gouty nephropathY. Int. J. Med. Res., 2.
- 25. Alibekova R.I., Azimbaeva I.M., Smagulova J.I., et al. (2013) The role of herbal preparations in the treatment of secondary arterial hypertension in chronic kidney diseases. Science and Healthcare, (4): 41–43.
- 26. Ma Z., Lu Y., Yang F. et al. (2020) Rosmarinic acid exerts a neuroprotective effect on spinal cord injury by suppressing oxidative stress and inflammation via modulating the Nrf2/HO-1 and TLR4/NF-κB pathways. Toxicol. Appl. Pharmacol., 19; 397: 115014.
- 27. Colica C., Di Renzo L., Aiello V. et al. (2018) Rosmarinic Acid as Potential Anti-Inflammatory Agent. Rev. Recent. Clin. Trials, 13(4): 240–242.
- 28. Nausch B., Röhrl J. Koeberle A. et al. (2017) Canephron N reduced immune cell recruitment in experimental cystitis. European Urology Supplements, 16: e230–e231.
- 29. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Available online: http://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/estimating-maximum-safe-starting-dose-initial-clinical-trials-therapeutics-adult-healthy-volunteers.
- 30. Литвинець Є.А., Зеляк М.В., Соломчак Д.Б. та ін. (2004) Стан перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту при патології сечовидільної системи та доцільність використання біофлавоноїдів у комплексному лікуванні. Галиц. лікар. вісн., 3: 110–113.
- 31. Wagenlehner F.M., Abramov-Sommariva D., Höller M. et al. (2018) Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol. Int., 101(3): 327–336.
- 32. Shatylko T.V., Gamidov S.I., Popkov V.M. et al. (2021) The efficiency of combined regimens for the treatment of urinary tract infections in women using the herbal drug Canephron N. Urologiia, 6: 51–56.
- 33. Davidov M.I., Bunova N.E. (2018) Comparative assessment of Canephron N and ciprofloxacin as monotherapy of acute uncomplicated cystitis in women. Urologiia, 4: 24–32.
- 34. Tsygankova O.V., Timoshchenko O.V., Apartseva N.E. et al. (2024) Long-term uroseptic and metabolic effects of a herbal medicinal preparation in women with type 2 diabetes taken gliflosins. Terapevticheskii Arkhiv., 96 (4): 364–369.
