Лікареві на замітку. Про що можуть запитувати пацієнти у зв’язку з вакцинацією проти ВПЛ? | Ukrainian Medical Journal

На державному рівні в нашій країні ведеться підготовка до включення щеплення проти вірусу папіломи людини (ВПЛ) у загальнонаціональну програму вакцинації. Медичним працівникам у цих умовах буде корисна інформація щодо аспектів вакцинації, важливих з практичної точки зору. Зокрема, щодо протипоказань, віку пацієнтів, інтервалу між дозами та важливості повернення до питання імунізації у спілкуванні з батьками, що раніше виявляли незгоду. Уміння орієнтуватися в цих технічних аспектах пропонуємо перевірити за допомогою вікторини. Наприклад, на вашу думку, чи можна одночасно щепити проти ВПЛ та інших інфекцій, скорочувати інтервали між введеннями, пропонувати щеплення матерям, які годують грудьми?

За даними Міжнародного агентства з дослідження раку (International Agency for Research on Cancer — IARC), близько 12% нових випадків онкопатології у всьому світі пов’язані з інфекційними агентами, серед них майже 65% — із вірусами [1]. Останні, разом із бактеріями та найпростішими, вважаються біологічними агентами 1-ї групи (тобто канцерогенними для людини). При цьому майже половину випадків онкопатології, пов’язаної з вірусами, віднесено на рахунок вірусу папіломи людини (ВПЛ) високого ризику. Хоча ВПЛ найчастіше асоціюється з раком шийки матки (РШМ), ця інфекція також може викликати низку інших злоякісних новоутворень як у чоловіків, так і у жінок. Серед них рак прямої кишки, зовнішніх статевих органів в осіб обох статей, а також плоскоклітинний рак голови та шиї. У всьому світі 4,5% усіх випадків злоякісних новоутворень викликані ВПЛ, включаючи 8,6% випадків раку у жінок (третя за поширеністю причина з високою смертністю) та 0,8% — у чоловіків [2]. Нещодавно опубліковано результати метааналізу, який свідчить про роль ВПЛ у розвитку раку сечового міхура [3].

Докази того, що деякі види онкопатології пов’язані з певними вірусними інфекціями, дали змогу розробити заходи із управління ними. Так, оскільки розвиток РШМ залежить від інфекційного чинника більш ніж на 90% (рис. 1), його можна майже викорінити шляхом вакцинації. Деякі країни, такі як Австралія, меншою мірою Канада та Великобританія, вже наближаються до амбітної мети із ліквідації РШМ (≤4 випадків на 100 000 жінок за визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ)) [4–6].

Рисунок 1. Частка пов’язаних із ВПЛ випадків раку сечостатевих органів різної локалізації [7]

Результати аналізу 2020 р. свідчать, що протягом століття в 78 країнах, які найбільше постраждали від цієї хвороби (включаючи Україну!), за досягнення цільових показників вакцинації кількість випадків РШМ може знизитися на 89% (рис. 2). Досягнення цілей і щодо скринінгу та лікування РШМ зумовить зниження захворюваності на 97%, запобігаючи 72 млн випадків протягом наступного століття [8].

Рисунок 2. Прогноз щодо динаміки зниження захворюваності на РШМ після запровадження вакцинації проти ВПЛ за 3 сценаріями

1-й сценарій. Лише вакцинація (дівчаток віком 9 років (плюс надолужуюча вакцинація різновікової когорти до 14 років), що досягає 90% охоплення в перший рік (2020). 2-й. Вакцинація та однократний скринінг: додається один скринінговий захід у віці 35 років, припускаючи наростання охоплення ним з часом (45% у 2023 р., 70% у 2030 р. та 90% у 2045 р.). 3-й. Вакцинація та двократний скринінг: сценарій 1-й плюс два обстеження у віці 35 і 45 років, із аналогічною динамікою збільшення охоплення скринінгом з часом [8].

Втім, незважаючи на створення умов для забезпечення проведення щеплень, дуже небагато країн досягли навіть 70% охоплення [9]. На думку зарубіжних авторів, пацієнти потребують перш за все роз’яснювальної роботи, яка має включати з’ясування та розв’язання основних проблем, а також повторну пропозицію щодо щеплення у разі попередньої відмови. Повідомляють, що 70% батьків, які спочатку вирішили не вакцинувати свою дитину, пізніше погоджуються на вакцинацію або планують невдовзі повернутися до цього питання [10]. Сподіваємося, що серед запропонованих запитань та відповідей читач знайде для себе дещо цікаве.

Запитання 1. Навіщо вакцинуватися, якщо організм здатний самотужки позбавитися від інфекції?

ВПЛ — дуже древній у філогенетичному відношенні вірус, який супроводжує людство із доісторичних часів. Він дуже добре пристосувався до передачі між особами в людській популяції, залишаючись в активному (вірулентному) стані близько 2 років після зараження. Переважна більшість людей, не маючи симптомів, не знають про свій інфекційний статус та можуть передавати вірус іншим. Протягом життя ВПЛ інфікуються близько 70–80% людей. При цьому у близько 10–20% осіб розвивається персистуюча інфекція ВПЛ із підвищеним ризиком формування передракових станів [11]. Серед 13 типів ВПЛ високого ризику 7, а саме 16-, 18-, 31-, 33-, 35-, 52- і 58-й, мають приблизно 20% частоту прогресування до цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) 3-го ступеня (CIN3) або вище протягом 5 років і вважаються такими, що мають особливо високий ризик [12].

Програми скринінгу здатні виявляти людей з інфекцією та/або її наслідками у вигляді уражень епітелію шийки матки, проте немає засобів точної оцінки вірогідності розвитку РШМ. Дівчата та жінки змушені проходити інвазивне лікування, зокрема, конізацію та лазерну вапоризацію шийки матки, відчуваючи при цьому невпевненість та стрес. Подібні втручання, до того ж, не завжди безпечні щодо майбутньої репродуктивної функції [13, 14].

Запитання 2. Але вакцинація не відміняє необхідності скринінгу. У чому тоді перевага?

Типи ВПЛ високого ризику, проти яких захищає 9-валентна вакцина Гардасил^® 9, відповідальні приблизно за 90% РШМ та 75–85% CIN 2/3. Показники щодо квадривалентної Гардасил^® — трохи нижчі.

І хоча скринінг продовжує мати значення й після запровадження вакцинації, його значення зменшується (див. рис. 1). Тому ВООЗ, формулюючи цілі щодо елімінації РШМ, зазначає про необхідність лише 2-разового скринінгу протягом життя: до досягнення віку 35 років та повторно — у віці 45 років [15]. Нагадаємо, згідно з діючим вітчизняним уніфікованим протоколом, рекомендований «цитологічний скринінг на РШМ не рідше одного разу на 3 роки» [16].

Що стосується методу скринінгу, то ВООЗ тепер схвалює тестування на підтипи ВПЛ високого ризику як найбільш економічно ефективну стратегію та підтримує самостійне взяття проб для зручності [4, 17]. Таким чином, вимоги до скринінгу завдяки вакцинації спрощуються.

Також слід пам’ятати, що для пов’язаного з ВПЛ раку інших локалізацій методи скринінгу взагалі не передбачені.

Запитання 3. Можливо, для запобігання небезпечним наслідкам інфекції ВПЛ достатньо вести здоровий спосіб життя? Тоді імунітет буде досить сильним для протидії.

Невідомо точно, як довго триває імунітет після зараження ВПЛ, але вірус має чисельні типи, і ризик зараження зберігатиметься, навіть якщо раніше був контакт з іншим типом.

Слід також зауважити, що персистенція вірусу відбувається у досить великої частки людей — кожного 10-го серед інфікованих. І, як зазначено вище, існує значна невизначеність стосовно того, як буде «поводитися» патологічний процес у тканині епітелію. Адже формування пухлини не є односпрямованим, а характеризується повторюваними прогресією та регресією, а також двоспрямованими змінами [18]. За часом на це потрібні роки та навіть десятиліття, тому не можна бути впевненим у хорошому загальному стані здоров’я весь цей час.

До того ж є певні проблеми з діагностикою ракових та передракових уражень. Так, РШМ, асоційований з ВПЛ, включає плоскоклітинний рак, аденокарциному і дрібноклітинний рак. Плоскоклітинний, на частку якого припадає близько 70% всіх випадків РШМ, розвивається через CIN, яку можна розділити на три: CIN1, CIN2 і CIN3, або дві стадії: плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження низького ступеня (low-grade squamous intraepithelial lesions — LSIL, CIN1) і плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження високого ступеня (high-grade squamous intraepithelial lesions — HSIL, CIN2–3).

Аденокарцинома, на відміну від плоскоклітинного раку, не має форм поступового прогресування, а що стосується дрібноклітинного раку, відповідні передракові ураження взагалі ще не виявлені, і клітина походження досі невідома [18].

Таким чином, у природному перебігу інфекції ВПЛ вистачає «темних плям», що ускладнює покладання на захисні сили організму та сучасні засоби діагностики.

Запитання 4. Можливо, якщо мати моногамні стосунки, ризик зараження не такий вже й високий, і ним можна знехтувати?

По-перше, невідомо, як будуть поводитися діти в дорослому житті, а по-друге, є певний ризик передачі ВПЛ навіть через ендовагінальні ультразвукові датчики, які не були належним чином продезінфіковані. Нарешті, ВПЛ 16-го типу залишається заразним протягом 7 днів на вологих поверхнях, а зразки ВПЛ виявлялися в неочищених стічних водах та осаді стічних вод [2].

Отримано дані про погіршену здатність чоловіків формувати імунну відповідь на інфекцію ВПЛ та більш легку передачу вірусу від чоловіка до жінки, ніж навпаки [11]. У чоловіків відзначається стійкий позитивний зв’язок між показниками сексуального анамнезу, включаючи тривалість життя та кількість сексуальних партнерів, з виявленням ВПЛ. Серед гомосексуальних чоловіків, за даними метааналізу та систематичного огляду, поширеність ВПЛ сягає 78% [19]. Зважаючи на зазначені епідеміологічні та імунологічні особливості, чоловіків розглядають як резервуар для ненавмисної передачі інфекції жінкам [20, 21].

Тобто ризик тяжких наслідків інфікування ВПЛ важко прогнозувати: він є розтягнутий за часом та зумовлений цілим рядом подій, частина з яких не пов’язані одна з одною.

Запитання 5. Чим відрізняється імунітет після щеплення та в результаті інфекції?

Профілактичні вакцини активують гуморальний імунітет із виробленням віруснейтралізуючих антитіл, пригніченням проникнення вірусів у клітини хазяїна. За допомогою цих механізмів забезпечується ефективний захист від ВПЛ-інфекції.

На сьогодні щеплення є найкращим і найбільш економічно ефективним варіантом профілактики. Усі вакцини, які зараз використовуються, базуються на вірусоподібних частинках (virus-like particles — VLP) високоімуногенного білка L1 [2]. 4-валентна Gardasil була першою вакциною, яку схвалено (у 2006 р.) в США та ЄС [3]. 2-валентна вакцина Cervarix, спрямована проти ВПЛ 16- і 18-го типу, була схвалена у 2007 р. Походження антигенів у цих вакцинах різне: білок Cervarix виробляється в клітинах комах, інфікованих бакуловірусом, тоді як білки Gardasil — пекарських дріжджів (Saccharomyces cerevisiae) [22]. У 2014–2015 рр. у США та ЄС відбулося схвалення Gardasil 9, яка додатково включає 5 VLP L1, зокрема онкогенні типи ВПЛ 31-, 33-, 45-, 52- і 58-й. У 2020 р. 9-валентна вакцина отримала показання до профілактики деяких видів раку голови та шиї, спричинених ВПЛ.

Декілька досліджень виявили, що вакцинація проти ВПЛ генерує в 10–100 разів вищі титри специфічних нейтралізуючих антитіл проти антигенів ВПЛ, ніж природна інфекція [23]. Однак рівні вироблених антитіл залежать від статі та віку вакцинованих осіб і типу вакцини. Порівняння сероконверсії у чоловіків і жінок віком до 30 років продемонструвало вищі титри специфічних антитіл серед жінок віком 9 і 15 років порівняно з жінками, які отримали вакцину у віці 16 і 26 років [23, 24].

Запитання 6. Чи співпадають очікування від ефективності вакцин проти ВПЛ, що були на початку їх запровадження, та результати їх застосування в реальному світі?

4 подовжених дослідження (тобто після закінчення запланованих термінів спостереження) оцінювали ефективність і безпеку 4-валентної вакцини Gardasil у всьому світі. Учасників передреєстраційних випробувань спостерігали протягом 10–14 років [25–28]. Аналіз подовженого спостереження учасників усіх 4 досліджень відповідно до протоколу свідчить про відсутність випадків HSIL серед осіб, вакцинованих на початку базового дослідження [29].

Навіть серед жінок віком до 45 років — учасниць FUTURE III, у протокольному аналізі 4-валентна вакцина проти ВПЛ продемонструвала 94,1% ефективність проти дисплазії шийки матки (будь-якого ступеня), пов’язаної з вакцинними типами ВПЛ 6-/11-/16-/18-м [30].

У систематичному огляді реальних досліджень, проведених у Канаді, вакцинація 4-валентною вакциною була пов’язана зі зниженням частоти CIN2+ на 86% у віковій когорті, що підлягала вакцинації [31], а в Данії — CIN2/3 — на 73% [32].

У країнах, що запровадили масову вакцинацію, відмічена загальна тенденція до зниження інфікування вакцинними типами ВПЛ паралельно зі збільшенням охоплення вакцинацією, особливо серед молодших вікових когорт (рис. 3).

Рисунок 3. Зменшення поширеності вакцинних типів ВПЛ у вікових когортах, що отримали щеплення 4-валентною вакциною, при різних показниках охоплення вакцинацією в різних країнах [9, 33–45]

*Diller, 2018 — Охоплення залежно від вікової когорти.

Запитання 7. Наскільки вакцинація є безпечною?

Сприятливий профіль безпеки вакцинації проти ВПЛ, який виявили під час ключових клінічних випробувань, підтверджений результатами подовженого спостереження та дослідженнями за даними реальної клінічної практики [46–49]. Зокрема, підвищеного ризику серйозних побічних ефектів не виявлено в результаті Кокранівського огляду даних 26 клінічних досліджень (73 428 учасників) [50]. Аналіз опублікованих усіма мовами результатів досліджень усіх типів (клінічних випробувань, постмаркетингових даних систем спонтанної звітності, популяційних обсерваційних досліджень та опису випадків) дозволив дійти висновку, що «усі вакцини демонструють прийнятний профіль безпеки; реакції в місці ін’єкції були дещо більш поширеними для 9-валентної, ніж 4-валентної вакцини. Немає чітких доказів підвищеного ризику будь-якої серйозної побічної реакції, включаючи демієлінізуючі синдроми або неврологічні стани, такі як комплексний регіонарний біль або синдром постуральної ортостатичної тахікардії. Співвідношення ризик-користь для вакцин проти ВПЛ залишається дуже сприятливим» [51].

Жодних серйозних пов’язаних з вакциною побічних реакцій за час спостереження не виявлено у підлітків з аутоімунними захворюваннями, такими як ювенільний дерматоміозит та системний червоний вовчак [52, 53].

Таким чином, вакцина Гардасил^® у клінічних дослідженнях продемонструвала тривалу ефективність протягом більш ніж десятиріччя у дівчат, жінок і чоловіків. Вакцинація підлітків є ідеальною, але вік не має бути перешкодою для вакцинації. Залишаються питання щодо використання разом із вакцинацією скринінгу для зменшення розповсюдженості захворювань, пов’язаних із ВПЛ. Пацієнти відчувають вплив на якість життя, пов’язану з процедурами скринінгу, та несуть тягар подальшого лікування передракових і ракових захворювань, пов’язаних з ВПЛ. Довготривала ефективність вакцин проти ВПЛ може призвести до значних переваг порівняно з самим скринінгом з точки зору як психосоціального, так і фізичного благополуччя та економії коштів, оскільки потреба в медичній допомозі зменшується [2, 10, 12].

ВІКТОРИНА

Наприкінці пропонуємо читачам відповісти на декілька запитань вікторини, що ґрунтується на інструкції для медичного застосування Гардасил^®.

1. 11-річна дівчинка звернулася для отримання 2-ї дози вакцини Гардасил^®. Мати повідомила, що 2 дні тому у дівчинки з’явилися субфебрильна температура тіла та рідкі виділення з носа. При обстеженні температура тіла — 37 °С, інші результати в нормі. Про що має повідомити лікар?

 А. У дівчинки — інфекція верхніх дихальних шляхів; щеплення слід виконати, коли нормалізується температура тіла.

 Б. У дівчинки — інфекція верхніх дихальних шляхів, але згідно з інструкцією для медичного застосування вона може отримати щеплення.

 В. У дівчинки — інфекція верхніх дихальних шляхів, яка є протипоказанням до щеплення.

 Г. Правильні відповіді — А та В.

2. В анамнезі у підлітка — госпіталізація з приводу гіперчутливості до пекарських дріжджів. Чи може він отримати щеплення вакциною Гардасил^®?

 А. Тяжкі алергічні реакції на дріжджі вважаються протипоказанням до введення вакцини.

 Б. Вакцинний білок виробляють клітини комах, і дріжджі не мають відношення до цієї вакцини.

3. Дівчата та жінки мають отримувати вакцину Гардасил^®, тільки перебуваючи у віковому діапазоні 9–26 років, бо докази користі вакцинації у більш дорослому віці відсутні.

 А. Так.

 Б. Ні.

4. Хлопчики та чоловіки в Україні не можуть отримувати вакцину Гардасил^®, оскільки не затверджене відповідне показання.

 А. Так.

 Б. Ні.

5. 18-річна вагітна звернулася з проханням про вакцинацію через побоювання заразитися через незахищений секс. Як вирішується питання щодо щеплення в цій ситуації?

 А. Відкладають до завершення вагітності.

 Б. Вакцинують, адже вагітність не є протипоказанням.

6. Яку кількість доз вакцини Гардасил^® рекомендовано вводити дітям віком від 14 років та дорослим?

 А. Дві дози.

 Б. Три дози.

7. У 10-річної дитини розпочато вакцинацію Гардасил^® за 3-дозовою схемою: другу дозу введено через 2 міс після першої. Незадовго до запланованої дати введення останньої дози лікар зауважив, що у цьому віковому діапазоні достатньо 2-дозового щеплення. Чи можна відмовитися від введення 3-ї дози?

 А. Можна, оскільки дійсно діти віком 9–13 років включно мають отримувати вакцину Гардасил^® за схемою із двох доз.

 Б. Ні. Якщо другу дозу вводять раніше, ніж через 6 міс після першої, то слід обов’язково ввести 3-тю дозу.

8. Вакцинація Гардасил^® 9 забезпечує захист від більшості типів ВПЛ, що викликають небезпечний для життя рак та гострокінцеві кондиломи як у чоловіків, так і у жінок, якщо вакцинація проводиться відповідно до рекомендацій.

 А. Так.

 Б. Ні.

9. Гардасил^® можна вводити одночасно з комбінованою бустерною вакциною проти дифтерії (d) і правця (T) з коклюшним [ацелюлярний компонент] (aР) та/або поліомієлітним [інактивованим] (IPV) компонентом (вакцини dTaР, dT-IPV, dTaР-IPV).

 А. Так.

 Б. Ні.

10. Батьки дитини раніше повідомляли про небажання вакцинувати її проти ВПЛ. Чи слід у черговий раз піднімати це питання під час консультації?

 А. Коли батьки вирішують не вакцинувати свою дитину проти ВПЛ, малоймовірно, що вони змінять своє рішення.

 Б. Наявні дані свідчать про те, що 70% батьків, які спочатку вирішили не вакцинувати свою дитину, пізніше погоджуються на вакцинацію або планують невдовзі переглянути своє рішення.

Правильні відповіді

1	Б
2	А
3	Б
4	Б
5	А
6	Б
7	Б
8	А
9	А
10	Б

Список використаної літератури

1. Galati L., Chiantore M.V., Marinaro M. et al. (2024) Human Oncogenic Viruses: Characteristics and Prevention Strategies — Lessons Learned from Human Papillomaviruses. Viruses, 16(3): 416. doi.org/10.3390/v16030416.
2. Milano G., Guarducci G., Nante N. et al. (2023) Human Papillomavirus Epidemiology and Prevention: Is There Still a Gender Gap? Vaccines, 11(6): 1060.
3. Sun J.X., Xu J.Z., Liu C.Q. et al. (2023) The association between human papillomavirus and bladder cancer: Evidence from meta-analysis and two-sample mende-lian randomization. J. Med. Virol., 95(1): e28208. doi: 10.1002/jmv.28208.
4. Hall M.T., Simms K.T., Lew J.B. et al. (2019) The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. Lancet Public. Health, 4(1): e19–e27. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30183-X. Epub 2018 Oct 2. PMID: 30291040.
5. Caird H., Simkin J., Smith L. et al. (2022) The Path to Eliminating Cervical Cancer in Canada: Past, Present and Future Directions. Curr. Oncol., 29(2): 1117–1122.
6. Falcaro M., Castañon A., Ndlela B. et al. (2021)The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepi-thelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet, 398(10316): 2084–2092. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02178-4.
7. Cobos C., Figueroa J.A., Mirandola L. et al. (2014) The role of human papilloma virus (HPV) infection in non-anogenital cancer and the promise of immuno-therapy: a review. Int. Rev. Immunol., 33(5): 383–401. doi: 10.3109/08830185.2014.911857.
8. Brisson M., Kim J.J., Canfell K. et al. (2020) Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet, 22; 395(10224): 575–590. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30068-4.
9. Wang W. (Vivian), Kothari S., Skufca J. et al. (2022). Re-al-world impact and effectiveness of the quadrivalent HPV vaccine: an updated systematic literature re-view. Expert Review of Vaccines, 21(12): 1799–1817.
10. Kopp S.A., Turk D.E. (2023) Human Papillomavirus Vaccinations: Provider Education to Enhance Vaccine Uptake. Clinical. Pediatrics, 62(8): 840–848.
11. Schiffman M., Doorbar J., Wentzensen N. et al. (2016) Carcinogenic Human Papilloma-virus Infection. Nat. Rev. Dis. Prim., 2: 16086. doi: 10.1038/nrdp.2016.86.
12. Matsumoto K., Oki A., Furuta R. et al. (2011) Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillo-mavirus genotyping: a prospective cohort study. Int. J. Cancer, 128: 2898–2910.
13. Kyrgiou M., Athanasiou A., Paraskevaidi M. et al. (2016) Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMJ, 354: i3633.
14. Wuntakal R., Castanon A., Landy R. et al. (2015) How many preterm births in England are due to excision of the cervical transformation zone? Nested case control study. BMC Pregnancy Childbirth., 15: 232.
15. Singh D., Vignat J., Lorenzoni V. et al. (2023) Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob. Health, 11(2): e197–e206.
16. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Дисплазія шийки матки. Рак шийки матки. Наказ МОЗ України від 02.04.2014 р. № 236.
17. The Lancet Infectious Diseases (2024). A blueprint for elimination of cervical cancer. Lancet Infect. Dis., 24(1): 1. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00764-8.
18. Kusakabe M., Taguchi A., Sone K. et al. (2023) Carcinogenesis and management of human papillomavirus-associated cervical cancer. Int. J. Clin. Oncol., 28(8): 965–974.
19. Farahmand M., Monavari S.H., Tavakoli A. (2021) Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infec-tion in different anatomical sites among men who have sex with men: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol., 31(6): e2219. doi: 10.1002/rmv.2219.
20. Quinlan J.D. (2021) Human Papillomavirus: Screening, Testing, and Prevention. Am. Fam. Physician., 104(2): 152–159.
21. Davarmanesh M., Jazayeri S.M., Dezfulian M. et al. (2020) High risk genotype distribution of human papillomavirus (HPV) according to age groups in Iranian asymptomatic men. Infect Agent Cancer, 15: 29. doi: 10.1186/s13027-020-00296-6.
22. Markowitz L.E., Schiller J.T. (2021) Human Papillomavirus Vaccines. J. Infect. Dis., 224(12 Suppl. 2): S367–S378. doi: 10.1093/infdis/jiaa621.
23. Yousefi Z., Aria H., Ghaedrahmati F. et al. (2022) An Update on Human Papilloma Virus Vaccines: History, Types, Protection, and Efficacy. Front Immunol., 12: 805695.
24. Harper D.M., DeMars L.R. (2017) HPV Vaccines–a Review of the First Decade. Gynecol. Oncol., 146(1): 196–204. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004.
25. Maldonado I., Plata M., Gonzalez M. et al. (2022) Effectiveness, immunogenicity, and safety of the quadrivalent HPV vaccine in women and men aged 27–45 years. Hum. Vacci.n Immunother., 18(5): 2078626. doi: 10.1080/21645515.2022.2078626.
26. Goldstone S.E., Giuliano A.R., Palefsky J.M. et al. (2022) Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent HPV vaccine in men: results of an open-label, long-term extension of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect. Dis., 22(3): 413–425. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00327-3.
27. Kjaer S.K., Nygård M., Sundström K. et al. (2020) Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four Nordic countries. EClinicalMedicine, 23: 100401. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100401.
28. Ferris D.G., Samakoses R., Block S.L. et al. (2017) 4-Valent Human Papillomavirus (4vHPV) vaccine in preadolescents and adolescents after 10 years. Pediatrics, 140(6).
29. Goldstone S.E. (2023) Human papillomavirus (HPV) vaccines in adults: Learnings from long-term follow-up of quadriva-lent HPV vaccine clinical trials. Hum. Vaccin. Immunother., 19(1): 2184760. doi: 10.1080/21645515.2023.2184760.
30. Castellsagué X., Muñoz N., Pitisuttithum P. et al. (2011) End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombi-nant vaccine in adult women 24–45 years of age. Br. J. Cancer, 105(1): 28–37.
31. Steben M., Tan Thompson M., Rodier C. et al. (2018) A review of the impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: 10 years of clinical experi-ence in Canada. J. Obstet. Gynaecol. Can., 40(12): 1635–45.
32. Baldur-Felskov B., Dehlendorff C., Munk C. et al. (2014) Early impact of human papillomavirus vaccination on cervi-cal neoplasia–nationwide follow-up of young Danish women. J. Natl. Cancer. Inst., 106(3): djt460. doi: 10.1093/jnci/djt460.
33. Dillner J., Nygård M., Munk C. et al. (2018) Decline of HPV infections in Scandinavian cervical screening populations after introduction of HPV vaccination programs. Vaccine, 36(26): 3820–3829. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.05.019.
34. Berenson A.B., Hirth J.M., Chang M. (2017) Change in human papillomavirus prevalence among U.S. Women Aged 18–59 Years, 2009–2014. Obstet. Gynecol., 130(4): 693–701.
35. Hirth J.M., Kuo Y.F., Starkey J.M. et al.(2019) Regional variations in human papillomavirus prevalence across time in NHANES (2003–2014). Vaccine, 37(30): 4040–4046.
36. Markowitz L.E., Naleway A.L., Lewis R.M. et al. (2019) Declines in HPV vaccine type prevalence in women screened for cervical cancer in the United States: evidence of direct and herd effects of vaccination. Vaccine, 37(29): 3918–3924.
37. McClung N.M., Gargano J.W., Park I.U. et al. (2019) HPV-IMPACT Work-ing Group. Estimated Number of Cases of High-Grade Cervical Lesions Diagnosed Among Women — United States, 2008 and 2016. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 68(15): 337–343. doi: 10.15585/mmwr.mm6815a1.
38. Tarney C.M., Klaric J., Beltran T. et al. (2012) Prevalence of Human Papillomavirus in Self-Collected Cervicovaginal Swabs in Young Women in the United States Between 2003 and 2012. Obstet. Gynecol., 128(6): 1241–1247.
39. Hirth J., McGrath C.J., Kuo Y.F. et al. (2018) Impact of human papillomavirus vaccination on racial/ethnic disparities in vaccine-type human papillomavirus prevalence among 14–26 year old females in the U.S. Vaccine, 36(50): 7682–7688.
40. Oliver S.E., Unger E.R., Lewis R. et al. (2017) Prevalence of human papillomavirus among females after vaccine introduc-tion-national health and nutrition examination survey, United States, 2003–2014. J. Infect. Dis., 216(5): 594–603.
41. Kahn J.A., Widdice L.E., Ding L. et al. (2016) Substantial Decline in Vaccine-Type Human Papillomavirus (HPV) Among Vac-cinated Young Women During the First 8 Years After HPV Vaccine Introduction in a Community. Clin. Infect. Dis., 63(10): 1281–1287.
42. Jacot-Guillarmod M., Pasquier J., Greub G. et al. (2017) Impact of HPV vaccination with Gardasil(R) in Switzerland. BMC Infect. Dis., 17(1): 790.
43. McGregor S., Saulo D., Brotherton J.M.L. et al. (2018) Decline in prevalence of human papillomavirus infection following vaccination among Australian Indigenous women, a population at higher risk of cervical cancer: the VIP-I study. Vaccine, 36(29): 4311–4316.
44. Machalek D.A., Chow E.P., Garland S.M. et al. (2017) Human Papillomavirus Prevalence in Unvaccinated Heterosexual Men After a National Female Vaccination Program. J. Infect. Dis., 215(2): 202–208.
45. Feiring B., Laake I., Christiansen I.K. et al. (2018) Substantial decline in prevalence of vaccine-type and nonvaccine-type human papillomavirus (HPV) in vaccinated and unvaccinated girls 5 years after implementing HPV Vaccine in Norway. J. Infect. Dis., 218(12): 1900–1910.
46. Kim M., Kim S., Shin J.Y. (2020) Post-approval Safety Monitoring of Quadrivalent and Bivalent Human Papillomavirus Vac-cines Based on Real-world Data from the Korea Adverse Events Reporting System (KAERS). Clin. Drug Investig., 40(8): 727–735. doi: 10.1007/s40261-020-00930-6.
47. Li M., Zhao C., Zhao Y. et al. (2023) Immunogenicity, efficacy, and safety of human papillomavirus vaccine: Data from China. Front. Immunol., 14: 1112750.
48. Soliman M., Oredein O., Dass C.R. (2021) Update on Safety and Efficacy of HPV Vaccines: Focus on Gardasil. Int. J. Mol. Cell. Med., Spring, 10(2): 101–113.
49. Genovese C., LA Fauci V., Squeri A. et al. (2018) HPV vaccine and autoimmune diseases: systematic re-view and meta-analysis of the literature. J. Prev. Med. Hyg., 59(3): E194–E199. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2018.59.3.998.
50. Arbyn M., Xu L., Simoens C. et al. (2018) Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to pre-vent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst. Rev., 5(5): CD009069. doi: 10.1002/14651858.CD009069.pub3.
51. Phillips A., Patel C., Pillsbury A. et al. (2018) Safety of Human Papillomavirus Vaccines: An Updated Review. Drug Saf., 41(4): 329–346.
52. Grein I.H.R., Pinto N.B.F., Groot N. et al. (2020) Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with juvenile dermatomyositis: a real-world multicentre study. Pediatr. Rheumatol. Online J., 18(1): 87.
53. Rotstein Grein I.H., Pinto N.F., Lobo A. et al. (2020) Safety and immuno-genicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with childhood systemic lupus ery-thematosus: a real-world interventional multi-centre study. Lupus, 29(8): 934–942. doi: 10.1177/0961203320928406.