Антиішемічні та антигіперглікемічні ефекти блокади пізнього потоку натрію

Значна потреба в оптимізації ведення хворих

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є найпоширенішою серцево-судинною патологією, а також основ­ною причиною захворюваності, смертності та зниженої якості життя у хворих кардіологічного профілю [4]. Основна мета лікування при цьому — зменшення вираженості симптомів, зниження ризику несприятливих серцевих подій і підвищення якості життя [5].

Однак незважаючи на високий рівень охоплення лікуванням (за даними аналізу регістру пацієнтів з 20 європейських країн, 9 із 10 пацієнтів лікуються статинами, бета-адреноблокаторами (БАБ) та антиагрегантами), у переважної більшості хворих усе ще відмічають неконт­рольовані фактори ризику та високу частоту госпіталізації [6] (рис. 1). Зокрема, рівень глікозильованого гемоглобіну (Hb1Ac) залишався підвищеним (>7%) більш ніж у половини усіх пацієнтів.

Рисунок 1. Результати 1-річного спостереження пацієнтів за даними європейського реєстру «Хронічна ішемічна хвороба серця, тривале (спостереження)» (Chronic Ischemic Cardiovascular Disease Long-Term — CICD-LT) [6, 7]

Між тим, супутній цукровий діабет (ЦД) у цих хворих незалежно пов’язаний зі смертністю та серцево-судинними подія­ми, включаючи серцеву недостатність, інфаркт міокарда та інсульт. Про це свідчить аналіз даних іншого реєстру — CLARIFY (prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease), в якому беруть участь 45 країн, включаючи європейські [8]. Перебіг ІХС у пацієнтів із ЦД є більш тяжким, включаючи частіші напади стенокардії, нижчий рівень життя, стану соматичного та психічного здоров’я [9, 10].

Враховуючи вищезазначене, контроль глікемії та зниження рівня HbA1c до ≤7%, поряд із нормалізацією артеріального тиску та корекцією гіперліпідемії, є ключовою метою вторинної профілактичної терапії у пацієнтів з ІХС, забезпечуючи запобігання розвитку мікроангіопатії, нейропатії та макросудинних ускладнень [3].

Ранолазин у центрі кардіодіабетологічної уваги

Ранолазин є блокатором пізнього натрієвого потоку натрієвих каналів, схваленим Управлінням з конт­ролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування стабільної стенокардії у 2006 р., а у країнах Європи — з 2008 р. Механізм його дії при ішемії полягає у пригніченні пізньої фази потоку натрію в кардіоміоциті, що сприяє запобіганню перевантаженню клітин кальцієм та натрієм, зниженню потреби міокарда в кисні, зменшенню кількості та тривалості ангінозних нападів та підвищенню толерантності до фізичних навантажень [11, 12].

Доведено, що ранолазин ефективний у лікуванні стабільної стенокардії як у монотерапії [13, 14], так і в комбінації з іншими антиангінальними препаратами [15, 16].

Згідно з рекомендаціями Американської колегії кардіо­логів/Американської асоціації серця (American College of Cardiology — АСС/American Heart Association — АНА) ранолазин рекомендований (клас рекомендацій 1) пацієнтам з ІХС при збереженні симптомів, незважаючи на терапію БАБ, блокаторами кальцієвих каналів (БКК) або нітратами пролонгованої дії [17]. Клінічні дослідження свідчать про його ефективність у людей обох статей як з типовими, так і атиповими симптомами [18].

З точки зору проведеного S.K. Padala та співавторами огляду сучасної антиангінальної терапії, ранолазин особ­ливо підходить, тобто є «ідеальним кандидатом», у наступних клінічних ситуаціях [19]:

• стенокардія, незважаючи на прийом БАБ та/або БКК;
• непереносимість нітратів та БАБ;
• брадикардія та/гіпотензія, що перешкоджають застосуванню БАБ та БКК;
• ЦД.

Дійсно, у пацієнтів із погано контрольованим ЦД 2-го типу ранолазин може знизити рівень глюкози натще та HbA1c [10, 20, 21].

Щоб перевірити ефективність ранолазину у пацієнтів із ЦД 2-го типу, ІХС та стабільною стенокардією, у яких симптоми залишаються, незважаючи на лікування іншими препаратами, проведене дослідження TERISA. Воно організоване колективом дослідників із США, яких очолив видатний кардіолог Michail Kosiborod, професор медицини, директор групи кардіо­метаболічних досліджень одного з найбільших науково-дослідних кардіоваскулярних центрів США — Середньоамериканського інституту серця Святого Луки (Saint-Luke’s Mid America Heart Institute) [22].

TERISA, за свідченням авторів, стало першим та поки єдиним дослідженням, спеціально спланованим у проспективному рандомізованому дизайні для визначення ефективності антиангінальної медикаментозної терапії у пацієнтів із ЦД 2-го типу — терапевтично складної групи пацієнтів із високим ризиком.

Аналогічні результати до цього спостерігали в інших дослідженнях. Так, пост-хок аналіз рандомізованого дослідження CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina), у якому оцінювали ранолазин у комбінації з БАБ та БКК порівняно з плацебо у пацієнтів зі стабільною стенокар­дією, показав, що ранолазин однаково знижував частоту стенокардії у пацієнтів з ЦД 2-го типу та без нього [21].

Крім того, підгруповий аналіз дослідження MERLIN-TIMI свідчить, що ранолазин у комбінації з цукрознижувальною терапією знижує рівень глікемії натще та HbА1С у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підвищення сегмента ST та погано конт­рольованим ЦД [10]. Так, у пацієнтів із ЦД і рівнем HbA1c ≥8–10% при рандомізації (n=171) виявлено абсолютне зниження рівня HbA1c у групі ранолазину на 1,2% (95% довірчий інтервал (ДІ) –1,4…–1,0), а з поправкою на плацебо (n=182) — на 0,59% (95% ДІ –0,99…–0,20, р<0,001). У пацієнтів із рівнем глікемії натще 8,3–22,2 ммоль/л під час рандомізації ранолазин (n=131) порівняно з плацебо (n=147) знизив цей показник на 1,4 ммоль/л (95% ДІ –43,3…–8,1, p=0,001). При цьому чим вищими були показники HbA1c і глікемії натще під час рандомізації, тим більше змінювалися ці показники під впливом ранолазину (HbA1c, p=0,046; глікемія, p<0,001) (рис. 2А, Б).

Рисунок 2. Зв’язок між HbA1C (А) та глікемією натще (Б) при рандомізації та зміною цих показників через 4 міс у групах ранолазину та плацебо [10]

Дослідження TERISA включало 949 учасників із середнім віком 63,6 року, 39% жінок, середньою тривалістю ЦД 2-го типу 7,5 року та середнім HbA1c при включенні 7,3%. Серед них було майже порівну пацієнтів, які отримували 1 або 2 антиангінальні препарати, та більше 90% — антигіперглікемічну терапію.

Хоча у пацієнтів, які отримували плацебо, відмічено суттєве зменшення кількості нападів стенокардії, їх тижнева частота була значно нижчою в групі ранолазину, ніж у групі плацебо, протягом 2–8 тиж після рандомізації (3,8 епізоду проти 4,3) (95% ДІ 4,01–4,52; p=0,008) (рис. 3А, Б).

Рисунок 3. Досягнення первинної (частота нападів стенокардії) (А) та вторинної (частота застосування нітрогліцерину сублінгвально у середньому протягом тижня) (Б) кінцевих точок у дослідженні TERISA [22]

Інтригуючі висновки дав аналіз підгруп TERISA, завдяки якому виявлено вищу ефективність ранолазину щодо частоти нападів стенокардії порівняно з плацебо серед пацієнтів із вищим рівнем HbA1c (рис. 4). Швидше за все, вплив ранолазину на вуглеводний обмін (інгібування секреції глюкагону, підвищення секреції інсуліну та збереження функції β-клітин підшлункової залози) забезпечує кращу реалізацію антиішемічної дії.

Рисунок 4. Аналіз підгруп щодо досягнення первинної кінцевої точки (відношення шансів щодо зниження тижневої частоти нападів стенокардії) [22]

Найвірогіднішим є взаємне доповнення цих механізмів, тобто антиангінальний ефект ранолазину, опосередкований інгібуванням пізнього натрієвого потоку натрієвих каналів, може бути посилений його антигіперглікемічними властивостями.

Дійсно, гіперглікемія може погіршувати перфузію міокарда через мікросудинну та ендотеліальну дисфункцію, підвищення агрегації тромбоцитів, а також оксидативного стресу — шкідливі ефекти, вираженість яких можна зменшити за допомогою кращого контролю рівня глюкози [23].

З іншого боку, є докази того, що кардіоміоцити, які піддавалися ex vivo впливу високої концентрації глюкози або були виділені із сердець тварин з ЦД, мають підвищену активність Са²⁺/кальмодулінзалежної протеїнкінази II (Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II — CaMKII), яка, як відомо, збільшує пізній натрієвий потік натрієвих каналів [24]. Таким чином, ранолазин, який інгібує саме цей процес, виявляє більший терапевтичний ефект у пацієнтів із поганим контролем глікемії.

Отже, у пацієнтів із ЦД 2-го типу, ІХС та нападами стенокардії на фоні прийому 2 антиангінальних препаратів ранолазин достовірно знижує частоту стенокардії та застосування нітратів короткої дії, є безпечним і добре переноситься.

Уточнення впливу ранолазину на вуглеводний обмін

Вплив ранолазину на рівень HbA1c, хоча і був встановлений принаймні у 4 клінічних дослідженнях, потребував уточнення з використанням рандомізованого проспективного дизайну. З цією метою проведено перше подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження з оцінки безпеки та ефективності монотерапії ранолазином у пацієнтів з ЦД 2-го типу та неадекватним контролем глікемії лише за допомогою дієти та фізичних вправ [25]. Щодо рівня відповідної дослідницької групи достатньо лише зауважити, що її очільник живе із ЦД 1-го типу та присвячує свою понад 50-річну медичну кар’єру серцево-судинним захворюванням у пацієнтів з ЦД. На сьогодні Роберт Екель (Robert H. Eckel) був співпрезидентом як АНА, так і Американської діабетологічної асоціа­ції (American Diabetes Association — ADA).

Серед учасників дослідження (n=465; із початковим рівнем HbA1c 7–10 і глюкози в сироватці натще 7,2–13,3 ммоль/л) прийом ранолазину забезпечував більше зниження HbA1c на 24-му тижні від базового (первинна кінцева точка) порівняно з плацебо (середня різниця –0,56% (–6,1 ммоль/моль); р<0,0001). Крім того, частка суб’єктів, які досягли HbA1c <7,0%, була більшою при прийомі ранолазину, ніж плацебо (41,2% проти 25,6%; р=0,0004). Ранолазин асоціювався зі зниженням рівня глюкози натще (середня різниця –0,4 ммоль/л; р=0,0266) і 2-годинного постпрандіального рівня глюкози (середня різниця –1,1 ммоль/л; р=0,0008 порівняно з плацебо). Також учасники, які приймали ранолазин, мали тенденцію до більшого зниження рівня інсуліну натще порівняно з вихідним рівнем (р=0,0507), більшого зниження рівня глюкагону натще (р=0,0003) і меншої площі під кривою зміни концентрації глюкагону протягом 3 год після прийому їжі (р=0,0031 порівняно з плацебо). Ранолазин був безпечним і добре переносився. Загальна кількість пацієнтів, у яких відмічали небажані явища (НЯ), була однаковою у групах (38,4% плацебо та 41,8% ранолазину); при цьому серйозних НЯ, пов’язаних із прийомом препарату, не виявлено.

Отже, порівняно з плацебо, монотерапія ранолазином протягом 24 тиж у пацієнтів із ЦД 2-го типу та неадекватним контролем глікемії лише за допомогою дієти та фізичних вправ достовірно знижувала HbA1c та забезпечувала деяке покращення інших показників вуглеводного обміну.

Додаткова цінність ранолазину у пацієнтів з ЦД

Cтупінчастий підхід, коли спочатку призначають засоби 1-ї лінії (здебільшого БАБ та БКК), з плином часу поступається диференційованому призначенню антиангінальних засобів, за якого представники колишньої 2-ї лінії мають такий самий пріоритет. В основі лежать результати мережевого метааналізу 46 рандомізованих і 71 порівняльних досліджень, які підтвердили користь початкової комбінації бета-блокатора та БКК [26, 27]. Той самий метааналіз показав, що кілька додаткових протиішемічних препаратів 2-ї лінії (нітрати тривалої дії, ранолазин, триметазидин і, меншою мірою, івабрадин) можуть виявитися корисними в комбінації з БАБ або БКК в якості терапії 1-ї лінії [26].

Рисунок 5. Вплив ранолазину на HbA1c під час лікування(А) та вплив ранолазину на частку учасників, які досягли HbA1c <7,0% (Б) (плацебо, n=229; ранолазин, n=227)

*р=0,0046 порівняно з плацебо; ^†р<0,0001 порівняно з плацебо; ^‡р=0,0004 порівняно з плацебо [26].

Що стосується ранолазину — першого у своєму класі антиангінального препарату з гіпоглікемізуючими властивостями, який не впливає на частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск [15, 25], безумовної уваги при визначенні пацієнтів із найбільшою потенційною користю заслуговує його вплив на вуглеводний обмін.

Як зазначено вище, ранолазин, по-перше, ефективно лікує стенокардію у пацієнтів із ЦД 2-го типу, по-друге — достовірно знижує HbA1c та покращує деякі інші показники вуглеводного обміну. Про це свідчать результати рандомізованих плацебо-контрольованих проспективних клінічних досліджень, які було спеціально сплановано для вивчення особ­ливостей клінічної дії препарату у пацієнтів з ЦД 2-го типу [22, 25].

Висновки з цих досліджень дозволяють стверджувати, що терапія ранолазином може мати додаткову цінність у пацієнтів із стенокардією на фоні ЦД 2-го типу.

Дійсно, ранолазин чинить клінічно значущий позитивний вплив як на симптоми стенокардії, так і контроль глікемії. При цьому цілий ряд досліджень показав, що препарат знижує рівень HbA1c, особливо у пацієнтів з вищим його рівнем [10, 15, 22, 25].

Саме завдяки комбінованому антиішемічному та гіпоглікемізуючому ефектам ранолазин може вважатися препаратом вибору для лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та стабільною стенокардією [28].

Ранолазин при ЦД 2-го типу у сучасних настановах

Оцінці ризику та лікування пацієнтів саме з цією непростою комбінованою патологією ESC присвятило окрему настанову, опубліковану у 2023 р., — «Рекомендації ESC щодо лікування серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діабетом» [3]. У ній йде мова про комплексний скринінг, стратифікацію ризиків, визначення пріоритетів у веденні хворих та рекомендації щодо конкретних методів з урахуванням міждисциплінарного підходу.

Зокрема, наведено аргументи для вибору фармакотерапії. Зазначено, що її потребують насамперед хворі, які не можуть вважатися кандидатами на реваскуляризацію внаслідок дифузного характеру ураження коронарних артерій [3]. Полегшення симптомів може бути досягнуто шляхом збільшення постачання міокарда киснем за допомогою нітратів тривалої дії або БКК, або шляхом зменшення потреби в кисні за допомогою бета-блокаторів, недигідропіридинових БКК, ранолазину або івабрадину.

Стосовно ранолазину в настанові ESC зазначено: «препарат зменшує вираженість ішемії міокарда на клітинному рівні, крім цього виявляє унікальний ефект зниження HbA1c, особливо у пацієнтів із поганим метаболічним контролем» [3].

Вітчизняна клінічна настанова, що ґрунтується на доказах «Стабільна ішемічна хвороба серця», наслідує опубліковану ESC, у ній зазначається наступне.

У обраних пацієнтів можна розглянути питання про комбінацію БАБ чи БКК з препаратами 2-ї лінії (ранолазин, нікорандил, івабрадин та триметазидин) для терапії 1-ї лінії залежно від частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та переносимості (клас рекомендації ІІb) [29].

Точки над «і» щодо клінічного застосування ранолазину розставлено у відповідному коментарі вітчизняної робочої групи [29]: «Ранолазин має значну доказову базу щодо високої антиангінальної ефективності. За результатами сучасних великих рандомізованих клінічних досліджень, додавання препарату до стандартної терапії супроводжувалося суттєвим зменшенням кількості нападів стенокардії, а в деяких дослідженнях — потреби пацієнтів у госпіталізаціях та відвідуванні медичних закладів. Ці дані дають підстави для розгляду ранолазину у якості препарату вибору за умови недостатньої ефективності чи протипоказань до застосування засобів гемодинамічної дії. Особливо перспективним видається призначення ранолазину хворим з рефрактерною та мікроваскулярною формами ІХС, оскільки останні погано контролюються за допомогою традиційного лікування. Додаткові переваги ранолазину очікуються у пацієнтів із супутнім ЦД (позитивний вплив на рівні HbA1c і глікемії) і тахісистолічними порушеннями серцевого ритму (антиаритмічна дія препарату)».

Також провідні експерти з США на допомогу практикуючим лікарям опублікували науковий висновок щодо лікування стабільної стенокардії у пацієнтів з ЦД [23]. У виборі антиангінальної терапії слід, зокрема, зважати на однакову ефективність БАБ, БКК та нітратів щодо стенокардії та тривалості фізичного навантаження. Крім того, при використанні для лікування стабільної стенокардії жоден із цих препаратів не знижує ризик смертності чи інфаркту міокарда. Виходячи з цього, вибір лікарського засобу має зосереджуватися на інших факторах, важливих для пацієнта (наприклад, вплив на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, обмін глюкози, побічні ефекти, вартість).

Отже, за висновками експертів АНА, «ранолазин є єдиним антиангінальним засобом, який було оцінено та визнано ефективним саме у пацієнтів із ЦД 2-го типу». Антиангінальний і антигіперглікемічний ефекти ранолазину взаємно посилюються у пацієнтів із погано контро­льованим ЦД 2-го типу [23].

Таким чином, наразі має місце формування більш диференційованого підходу до призначення антиангінальної терапії залежно від супутніх захворювань, факторів ризику, статі та клінічних проявів. Ранолазин при цьому може вважатися препаратом вибору у схемах лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією та ЦД 2-го типу.

Список використаної літератури

• 1. Byrne R.A., Rossello X., Coughlan J.J. et al. (2023) ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur. Heart J., 44(38): 3720–3826.
• 2. Ambrosio G., Tamargo J., Grant P.J. (2016) Non-haemodynamic anti-anginal agents in the management of patients with stable coronary artery disease and diabetes: A review of the evidence. Diab. Vasc. Dis. Res., 13(2): 98–112.
• 3. Marx N., Federici M., Schütt K. et al. (2023) ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur. Heart J., 44(39): 4043–4140.
• 4. Bytyçi I., Morina D., Bytyqi S. et al. (2023) Percutaneous Coronary Intervention Is Not Superior to Optimal Medical Therapy in Chronic Coronary Syndrome: A Meta-Analysis. J. Clin. Med., 12(4): 1395.
• 5. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al., ESC Scientific Document Group (2020) 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 41(3): 407–477.
• 6. Kerneis M., Cosentino F., Ferrari R. et al.; CICD investigators group (2022) Impact of chronic coronary syndromes on cardiovascular hospitalization and mortality: the ESC-EORP CICD-LT registry. Eur. J. Prev. Cardiol., 29(15): 1945–1954.
• 7. Wienbergen H. (2022) Chronic coronary syndromes in Europe: there is much room for improvement. Eur. J Prev Cardiol. 8; 29(15): 1943–1944.
• 8. Mak K.H., Vidal-Petiot E., Young R. et al.; CLARIFY Investigators (2022) Prevalence of diabetes and impact on cardiovascular events and mortality in patients with chronic coronary syndromes, across multiple geographical regions and ethnicities. Eur. J. Prev. Cardiol., 28(16): 1795–1806.
• 9. Peterson P.N., Spertus J.A., Magid D.J. et al. (2006) The impact of diabetes on one-year health status outcomes following acute coronary syndromes. BMC Cardiovasc. Disord., 6: 41. doi: 10.1186/1471-2261-6-41.
• 10. Morrow D.A., Scirica B.M., Chaitman B.R. et al.; MERLIN-TIMI 36 Investigators (2009) Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation, 119(15): 2032–209.
• 11. Rouhana S., Virsolvy A., Fares N. et al. (2021) Ranolazine: An Old Drug with Emerging Potential; Lessons from Pre-Clinical and Clinical Investigations for Possible Repositioning. Pharmaceuticals (Basel), 15(1): 31.
• 12. Aldakkak M., Stowe D.F., Camara A.K. (2013) Safety and Efficacy of Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina Pectoris. Clin. Med. Insights. Ther., 5: 1–14.
• 13. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. (2004) Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J. Am. Coll. Cardiol., 43: 1375–1382.
• 14. Rousseau M.F., Pouleur H., Cocco G., Wolff A.A. (2005) Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am. J. Cardiol., 95: 311–316.
• 15. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. (2004) Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA, 291: 309–316.
• 16. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. (2006) Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J. Am. Coll. Cardiol., 48: 566–575.
• 17. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S.V. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 148(9): e9–e119.
• 18. Сартакова О.А. (2024) Індивідуалізований підхід до лікування стенокардії у жінок. Укр. мед. часопис, 2(160). umj.com.ua/uk/publikatsia-253222-individualizovanij-pidhid-do-likuvannya-stenokardiyi-u-zhinok?search=%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%BB%D0%B0%D0%B7.
• 19. Padala S.K., Lavelle M.P., Sidhu M.S. et al. (2017) Antianginal Therapy for Stable Ischemic Heart Disease: A Contemporary Review. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 22(6): 499–510.
• 20. Chisholm J.W., Goldfine A.B., Dhalla A.K. et al. (2010) Effect of ranolazine on A1C and glucose levels in hyperglycemic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Diabetes Care, 33: 1163–1168.
• 21. Timmis A.D., Chaitman B.R., Crager M. (2006) Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur. Heart J., 27: 42–48.
• 22. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. (2013) Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J. Am. Coll. Cardiol., 61(20): 2038–2045.
• 23. Arnold S.V., Bhatt D.L., Barsness G.W. et al. American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health and Council on Clinical Cardiology. (2020) Clinical Management of Stable Coronary Artery Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 12; 141(19): e779–e806. doi: 10.1161/CIR.0000000000000766.
• 24. Nishio S., Teshima Y., Takahashi N. et al. (2012) Activation of CaMKII as a key regulator of reactive oxygen species production in diabetic rat heart. J. Mol. Cell Cardiol., 52(5): 1103–1111.
• 25. Eckel R.H., Henry R.R., Yue P. et al. (2015) Effect of Ranolazine Monotherapy on Glycemic Control in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 38(7): 1189–1196.
• 26. Belsey J., Savelieva I., Mugelli A. et al. (2015) Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Prev. Cardiol. 2015; 22: 837–848.
• 27. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al.; ESC Scientific Document Group (2020). 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020 Jan 14; 41(3): 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. Erratum in: Eur. Heart J. 2020 Nov 21; 41(44): 4242. doi: 10.1093/eurheartj/ehz825.
• 28. Ambrosio G., Tamargo J., Grant P.J. (2016) Non-haemodynamic anti-anginal agents in the management of patients with stable coronary artery disease and diabetes: A review of the evidence. Diab. Vasc. Dis. Res., 13(2): 98–112.
• 29. http://www.dec.gov.ua/mtd/stabilna-ishemichna-hvoroba-serczya.