Афосил® — комплексне рішення для гармонійної роботи гепатобіліарної системи

Холестаз є станом, який часто призводить до погіршення стану печінки, та характеризується порушенням утворення, секреції або відтоку жовчі [1]. Окремі наукові дані свідчать, що холестаз може відмічатися у близько 10–20% населення. У більшості випадків холестаз є доброякісним станом та не призводить до значної захворюваності або смертності. Проте якщо він є тривалим та супроводжується тяжким перебігом, особливо в субпопуляції схильних осіб, він може призводити до фіброзу, цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми або холангіокарциноми. Тому холестаз — це не тільки застій жовчі, але й комплексна проблема гепатобіліарної системи, оскільки цей стан характеризується порушенням відтоку жовчі, що може спричинити різноманітні патологічні зміни в печінці та жовчних шляхах. Так, порушення відтоку жовчі призводить до її накопичення в печінці і жовчних шляхах, що може спричинити холангіт та утворення жовчних каменів. Своєю чергою, накопичення жовчних кислот у печінці може спричинити пошкодження гепатоцитів (клітин печінки), що веде до їх загибелі та розвитку запалення. Порушення відтоку жовчі може викликати дефіцит жиророзчинних вітамінів (A, D, E, K), що призводить до порушень у роботі різних органів і систем. Холестаз може зумовлювати розвиток фіброзу або цирозу печінки, що значно погіршує її функціональну здатність та призводить до того, що печінка втрачає здатність ефективно виконувати свої основні функції, такі як детоксикація, синтез білків та вироблення жовчі [2].

Патофізіологія секреції жовчі та наслідки її порушення

Жовч є основним шляхом виведення білірубіну, надмірного холестерину (як вільного холестерину, так і жовч­них солей) і ксенобіотиків, які недостатньо розчинні у воді, щоб виводитися з сечею. Утворення жовчі сприяє травленню і всмоктуванню ліпідів з кишечнику. Жовчні кислоти є не менш важливими сигнальними молекулами, які мають вирішальне значення для підтримки здорової осі «печінка — кишечник». Жовчні кислоти можуть синтезуватися de novo в гепатоцитах або поглинатися з крові синусоїдів та згодом транспортуватися та секретуватися в жовчні канальці, звідки потоком жовчі потрапляють у жовчний міхур, а в постпрандіальному стані — в кишечник. Жовчні кислоти активно реабсорбуються з термінального відділу клубової кишки та поглинаються з портальної крові в печінкових синусоїдах на базолатеральних мембранах гепатоцитів та згодом знову секретуються в канальці. У разі порушення утворення або виведення жовчі одним із наслідків є накопичення жовчних складових поза межами нормальної клітинної архітектури печінки, що викликає клітинне пошкодження печінкової паренхіми, токсичне пошкодження жовчовивідних шляхів та периферичної циркуляції шкідливих хімічних речовин, включаючи жовч­ні кислоти [3].

Етіологія холестазу

Етіологія холестазу включає широкий спектр причин, які можна поділити на дві основні категорії: внутрішньопечінковий і позапечінковий холестаз (рисунок). Кожна з цих категорій включає різні патологічні процеси, які впливають на відтік жовчі. Причиною розвитку внутрішньопечінкового холестазу можуть бути первинний біліарний холангіт, первинний біліарний цироз, гепатити вірусної, алкогольної або аутоімунної етіології, інтоксикація при застосуванні лікарських засобів (антибіотиків, анаболічних стероїдів, контрацептивів, протисудомних засобів), наявність бактеріальних чи грибкових інфекцій, отруєння токсичними речовинами (хімічними речовинами, грибами), жирової хвороби печінки, фіброзу та цирозу печінки. Причиною позапечінкового холестазу є всі патологічні стани, що перешкоджають відтоку жовчі по головних жовчних шляхах у дванадцятипалу кишку, а саме: жовчнокам’яна хвороба, пухлини печінки, жовчного міхура або підшлункової залози, стриктури жовчних протоків, панкреатит, пухлини підшлункової залози, паразитарні інвазії [1].

Рисунок. Внутрішньо- та позапечінкові причини холестазу

Клінічні прояви

У пацієнтів з холестазом на ранній стадії можуть не відмічати виражених симптомів або виявляти неспецифічні клінічні прояви, такі як втома, зниження апетиту, нудота та дискомфорт в епігастрії. Основними клінічними проявами холестазу є жовтяниця, свербіж, втомлюваність, стеаторея, ксантоми, поява темної сечі та ахолічного стулу. Свербіж, спричинений холестазом, як правило, посилюється увечері та уражує переважно долоні рук і підошви ніг [4]. Оскільки жовч необхідна для всмоктування жиророзчинних вітамінів, дефіцит вітамінів A, D, E або K може виникати у 10% пацієнтів з холестазом [5]. Дефіцит вітаміну А може супроводжуватися погіршенням зору вночі, а дефіцит вітаміну D — крихкістю кісток і cхильністю до переломів. Дефіцит вітаміну Е може призвести до неврологічних розладів, пігментної ретинопатії, атаксії, офтальмоплегії та міо­патій, а дефіцит вітаміну К може спричинити кровотечу або остеодистрофію [6]. Холестаз, який прогресував до цирозу печінки та портальної гіпертензії, може бути пов’язаний з тими самими фізикальними симптомами, що й у пацієнтів із гепатоцелюлярним захворюванням або захворюванням, спричиненим гепатитом (спленомегалія, асцит, астериксис тощо) [2].

Біомаркери холестазу

Найпоширенішими біомаркерами холестазу є лужна фосфатаза (ЛФ), гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП), жовчні кислоти, білірубін і кілька молекулярних маркерів. Порівняно з іншими сироватковими ферментами, у пацієнтів з холестазом ГГТП підвищується раніше і зберігається довше. Серед ферментів печінки ГГТП має найвищу діагностичну чутливість щодо діагностики холестазу, проте його специфічність є низькою. У разі якщо рівень ЛФ та ГГТП підвищений, а інші причини ураження печінки (алкоголізм, інфекції та ін.) виключені, то це свідчить про пошкодження холангіоцитів. Якщо рівень ГГТП підвищений, а ЛФ ні, то це свідчить про пошкодження жовчних канальців і холангіоцитів. У випадку якщо рівень ЛФ підвищений, а ГГТП — ні, то це означає, що пошкодження печінки можна виключити. Однак при деяких специфічних холестатичних захворюваннях печінки (наприклад при чотирьох з п’яти типів сімейного внутрішньопечінкового холестазу) ГГТП є нормальним, а рівень білірубіну та жовчних кислот — підвищеним. Визначення концентрації жовчних кислот є більш чутливим, ніж білірубіну, для діагностики порушень секреції жовчі, проте цей маркер не є таким чутливим, як визначення рівня ЛФ. Підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, особливо прямого білірубіну, також може відмічатися при холестазі. У 2009 р. Європейська асоціація з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL) представила рекомендації щодо лікування холестатичних захворювань печінки, в яких зазначено, що діагностику холестатичних захворювань печінки необхідно проводити за умови перевищення ЛФ >1,5 та ГГТП >3 рази від верхньої межі норми [7]. Однак слід зазначити, що ГГТП не підвищується при деяких специфічних холестатичних захворюваннях печінки, таких як деякі прогресуючі сімейні внутрішньопечінкові холестази і доброякісні рецидивуючі внутрішньопечінкові холестази, при яких відмічають підвищення рівня кон’югованого білірубіну або жовчних кислот [9]. Крім серологічних маркерів, наявність холестазу варто визначити за допомогою інструментальних методів, що дозволяє провести диференційну діагностику між внутрішньо- та позапечінковим холестазом. У рекомендаціях L. Lu та співавторів (2022) зазначено, що за необхідності проведення диференційної діагностики внутрішньо- та позапечінкового холестазу варто проводити комп’ютерну томографію, магнітно-резонансну холангіопанкреатографію та/або ультразвукове дослідження (УЗД) (рівень рекомендацій С1). У цих настановах також зазначено, що необхідно проводити ендоскопічну ретроградну холангіопанкреатографію або ендоскопічне УЗД, якщо звичайне візуалізаційне обстеження не може забезпечити встановлення точного діагнозу, а також якщо існує підозра на позапечінкову обструкцію жовчних шляхів або холангіт (рівень рекомендацій B1). У разі якщо тести на наявність антимітохондріальних антитіл (AMA), AMA типу M2, антинуклеарних антитіл (анти-SP100) і антитіл проти білка GP-10 (анти-GP210) негативні, рекомендовано проводити додаткові тести на аутоантитіла для виключення внутрішньопечінкового холестазу при системних або аутоімунних захворюваннях. Біопсію печінки варто проводити, якщо причина холестазу залишається невизначеною (рівень рекомендацій C1). При підозрі на спадковий холестаз необхідно проводити виявлення варіантів генів (рівень рекомендацій B1). Варто також виключити гемолітичну хворобу у пацієнтів із жовтяницею, проте жовтяниця може бути відсутньою у пацієнтів із ранньою стадією холестатичного захворювання печінки або спадковою гіпербілірубінемією (рівень рекомендацій В1) [8].

Лікування холестазу

Одним із ключових аспектів успішного лікування холестазу є раннє виявлення ледве помітних ознак і симптомів до моменту розвитку серйозних ускладнень. Основ­ним принципом лікування є етіологічне лікування та симптоматичне, спрямоване на зменшення вираженості симптомів холестазу. Комплексний підхід у лікуванні холестазу має важливе значення, оскільки дозволяє врахувати всі аспекти захворювання та забезпечити всебічну підтримку організму, зменшити вираженість симптомів захворювання, запобігти розвитку ускладнень і покращити загальний стан пацієнта. У комплексному лікуванні холестазу вагоме місце належить рослинним екстрактам, що пов’язано з їхніми природними властивостями, що сприяють поліпшенню функції печінки та жовчних шляхів [9]. Серед рослинних екстрактів жовчогінні властивості має екстракт листя артишоку, який стимулює як утворення, так і виділення жовчі, тобто володіє здатністю нормалізувати процеси жовчоутворення, що дозволяє застосовувати його при дискінезіях жовчних шляхів та холециститах. Проте, варто пам’ятати, що жовчогінні препарати протипоказані при позапечінковому холестазі, оскільки їх застосування у даному випадку може призвести до розвитку ускладнень [10]. Крім того, екстракт листя артишоку володіє гепатопротекторними властивостями, що пов’язано з наявністю цинарину, лютеоліну 7-O глюкозиду у його складі, а також інших фенольних сполук, таких як кавова та хлорогенова кислоти. У експериментальному дослідженні S. Rodriguez та співавтори (2002) вивчали вплив екстракту листя артишоку на відтік жовчі, у результаті якого показано, що ефекти екстракту артишоку були подібні до ефектів контрольної сполуки дегідрохолевої кислоти [10]. Встановлено також, що артишок сприяє поліпшенню ліпідного профілю крові, що призводить до зниження рівня холестерину і тригліцеридів, зменшення співвідношення загального холестерину до ліпопротеїдів високої щільності, що частково пов’язано із вмістом у його складі флавоноїдів, які діють як донори водню та хелатори іонів металів [11]. Вживання екстракту листя артишоку також сприяє зниженню рівня глюкози. У експериментальному дослідженні показано, що екстракт артишоку завдяки високому антиоксидантному потенціалу чинить регенеративну дію на печінку, оскільки його використання супроводжувалося зниженням активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та супероксиддисмутази у групі, яка отримувала цей екстракт після індукованого пошкодження печінки [12]. Екстракт артишоку також сприяє виведенню з організму шкідливих речовин, азотовмісних сполук (сечовини, креатиніну), токсинів, а аскорбінова кислота, каротин, вітаміни В₁ і В₂ в його складі допомагають нормалізувати обмінні процеси [10].

Однією з найбільш добре вивчених рослин для лікування захворювань печінки є розторопша плямиста, екстракт насіння якої складається з трьох ізомерів флавонолігнанів (силібіну, силідіаніну та силікристину), суміш яких прийнято називати силімарином. Силібін є компонентом суміші з найвищим ступенем біологічної активності і становить 50–70% складу силімарину [14]. Cилімарин має протизапальні та імуномодулюючі властивості, що може відігравати важливу роль у забезпеченні гепатопротекторної дії, що пов’язано з його здатністю інгібувати NF-κB шлях, фактор некрозу пухлин α, а також біосинтез лейкотрієнів і оксиду азоту. Силімарин є природним антиоксидантом, можливі антиоксидантні механізми якого пов’язані із запобіганням утворенню вільних радикалів шляхом інгібування ферментів, що продукують активні форми кисню (АФК), прямим поглинанням вільних радикалів, хелатуванням іонів (Fe і Cu) в кишечнику, сприянням синтезу захисних молекул (наприклад білків сіртуїнів), які забезпечують захист від стресових подразників та активація антиоксидантних ферментів, таких як супероксиддисмутаза [15]. Силімарин є перспективним засобом для лікування медикаментозних та токсичних пошкоджень печінки. Він регулює проникність клітинних та мітохондріальних мембран, одночасно підвищуючи їх стійкість до пошкоджень, спричинених ксенобіотиками. Проте з метою підвищення біодоступності силімарину молекули флавоноїдів були перетворені в ліпідносумісні молекулярні комплекси, фітосоми [16]. Так, було розроблено комплекс силібін — фосфатидилхолін, що характеризується підвищеною біодоступністю та ліпофільністю, та є складовим компонентом біологічної добавки Афосил^®, широко представленої на фармацевтичному ринку України. Вітамін Е (α-токоферол) у складі біологічної добавки відіграє роль поживного антиоксиданту, який міститься у всіх клітинних мембранах та забезпечує їх захист від перекисного окиснення, але також має інші неантиоксидантні властивості, які можуть бути корисними при захворюваннях печінки. Антиоксиданти, такі як вітамін Е, важливі для поглинання вільних радикалів і запобігання окисному пошкодженню [14]. Екстракт чорного перцю, що містить піперин, давно використовували в Аюрведі та традиційній китайській медицині. Ця сполука має потенційні фармакологічні властивості, включаючи протизапальну, протимік­робну та гепатопротекторну дію. Піперин, який виявляє протизапальний ефект, як було продемонстровано в експериментах in vitro, захищає від окисного пошкодження клітини шляхом інгібування вільних радикалів, активних форм кисню та гідроксильних радикалів [15].

Таким чином, вживання біологічної добавки Афосил^® у складі комплексного лікування захворювань гепатобіліарної системи дозволяє нормалізувати процеси жовчоутворення та сприяє підтримці нормального функціонального стану гепатобіліарної системи.



UA-APHO-PUB-062024-036

Список використаної літератури

• 1. Ignazio Grattagliano et al. How best to manage chronic cholestasis. J Fam Pract. 2018; 67(7): E9–E15.
• 2. Galia Pollock, Gerald Y. Minuk. Diagnostic considerations for cholestatic liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 32(7): 1303–1309. doi: 10.1111/jgh.13738.
• 3. Fernanda Q. Onofrio, Gideon M. Hirschfield. The pathophysiology of cholestasis and its relevance to clinical practice. Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2020; 15(3): 110–114. doi: 10.1002/cld.894.
• 4. E. Jenny Heathcote. Diagnosis and management of cholestatic liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 776–782. doi: 10.1016/j.cgh.2007.05.008.
• 5. Phillips J.R. et al. Fat-soluble vitamin levels in patients with primary biliary cirrhosis. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2745–2750. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.04134.x.
• 6. Cynthia Levy, Keith D. Lindor. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. Clin. Liver Dis. 2003; 7: 901–910. doi: 10.1016/s1089-3261(03)00097-7.
• 7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J. Hepatol. 2009; 51: 237–267. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.
• 8. Lungen Lu, Chinese Society of Hepatology and Chinese Medical Association. Guidelines for the Management of Cholestatic Liver Diseases. J. Clin. Transl. Hepatol. 2022; 10(4): 757–769. doi: 10.14218/JCTH.2022.00147.
• 9. Марушко Ю.В., Хомич О.В. Застосування рослинних засобів для покращення функціональної діяльності печінки та жовчного міхура. Сімейна медицина. Європейські практики. 2023; 3: 77–84.
• 10. Росул М.Я.М., Корабельщикова М.О., Іваньо Н.В. (2015) Артишок: можливості і перспективи застосування в клінічній практиці. Сучасні аспекти збереження здоров’я людини: матеріали міжнар. міждисциплінарної наук.-практ. конф., сан. «Квітка полонини», 17–18 квітня 2015 р., 199–202.
• 11. Sae´nz Rodriguez T., Garcı´a Gime´nez D., a Va´zquez R. Choleretic activity and biliary elimination of lipids and bile acids induced by an artichoke extract in rats. Phytomedicine. 2002; 9: 687–693. doi: 10.1078/094471102321621278.
• 12. Vincenzo Lattanzio et al. Globe artichoke: A functional food and source of nutraceutical ingredients. 2009; 1(2): 131–144. doi: 10.1016/j.jff.2009.01.002.
• 13. Ewa Florek et al. Evaluation of the Protective and Regenerative Properties of Commercially Available Artichoke Leaf Powder Extract on Plasma and Liver Oxidative Stress Parameters. Antioxidants. 2023; 12(10): 1846. doi: 10.3390/antiox12101846.
• 14. Vladimír Kren, Daniela Walterová. Silybin and silymarin-new effects and applications. Biomed papers. 2005; 149(1): 29–41.
• 15. F. Fraschini et al. Pharmacology of silymarin. Clinical drug investigation, 2002; 22: 51–65.
• 16. Wina Maryana et al. Formation of phytosome containing silymarin using thin layer-hydration technique aimed for oral delivery. Materials today: proceedings. 2016; 3(3): 855–866.
• 17. Ludovico Abenavoli et al. Milk thistle (Silybum marianum): A concise overview on its chemistry, pharmacological, and nutraceutical uses in liver diseases. Phytother Res. 2018; 32(11): 2202–2213. doi: 10.1002/ptr.6171.
• 18. Maret Traber, Jeffrey Atkinson. Vitamin E, antioxidant and nothing more. Free radical biology and medicine. 2007; 43(1): 4–15. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.024.
• 19. Mittal R., Gupta R.L. In vitro antioxidant activity of piperine. Methods and findings in experimental and clinical pharmacology. 2000; 22(5): 271–274. doi: 10.1358/mf.2000.22.5.796644.

Надійшла до редакції/Received: 15.06.2024
Прийнято до друку/Accepted: 17.06.2024