Вибір антиангінального засобу: ранолазин чи нікорандил? Пошук доказової відповіді

Протягом останніх років відзначають вражаючі успіхи в лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), які, з одного боку, зумовлені широким впровадженням у клінічну практику хірургічних та ендоваскулярних методів відновлення коронарного кровопостачання, з іншого — застосуванням сучасних антиангінальних засобів. Серед великого різноманіття цих препаратів особливу увагу приділяють лікам, здатним покращувати мікросудинну циркуляцію та нівелювати вазоспазм, — нікорандилу та ранолазину. Дуже часто виникають запитання: якому з цих препаратів слід надати перевагу за необхідності призначення антиангінального засобу з вазодилатуючими властивостями? Спробуємо знайти відповідь на це запитання, аналізуючи дані доказової медицини.

Ідеальна антиангінальна терапія

Провідні кардіологи вважають, що «ідеальна антиангінальна терапія повинна бути адаптована до індивідуального профілю пацієнта та підібрана відповідно до патофізіології, гемодинамічного профілю, побічних ефектів, потенційних лікарських взаємодій та супутніх захворювань» [1]. Згідно із сучасними уявленнями, стенокардія — клінічний прояв ішемії міокарда, вторинний по відношенню до низки потенційних патофізіологічних факторів, включаючи стеноз епікардіальних коронарних артерій, тромбоз, зміни коронарного вазомоторного тонусу, мік­росудинну патологію, гемодинамічні та метаболічні фактори, супутні захворювання, що зумовлюють виникнення дисбалансу між рівнем постачання міокарда киснем та зростанням потреби в ньому (рисунок).

Рисунок. Патофізіологічні механізми виникнення ішемії міокарда та цільові точки впливу антиангінальних засобів [1]

БКК — блокатори кальцієвих каналів, АСК — ацетилсаліцилова кислота.

Вибір оптимального антиангінального засобу рекомендують здійснювати, ґрунтуючись на виявленні домінуючих патофізіологічних причин розвитку ішемії міокарда. Доведено, що застосування нікорандилу сприяє збільшенню доставки кисню завдяки зниженню тонусу коронарних судин, покращенню доставки кисню під час діастоли; нікорандил також забезпечує зниження перед- та постнавантаження на серце, зменшуючи таким чином потребу в кисні [2]. Інший антиангінальний засіб — ранолазин — здатний вплинути лише на один патофізіологічний механізм виникнення ІХС: перенавантаження кальцієм [1].

Механізми дії та особливості фармакодинаміки

Призначаючи будь-який препарат, завжди необхідно знати механізм його дії, що дозволяє прогнозувати виникнення як сприятливих, так і небажаних ефектів. Механізм дії нікорандилу добре вивчений — переконливо доведено, що нікорандил має подвійний механізм дії завдяки активуванню аденозинтрифосфатзалежних калієвих (К_АТФ) каналів з одночасним підвищенням вмісту оксиду азоту (NO) (табл. 1) [2]. Точний механізм дії ранолазину наразі остаточно не відомий, цей факт підкреслюють навіть у міжнародних настановах з лікування ІХС [3].

Таблиця 1. Основні механізми дії нікорандилу та ранолазину [1, 2, 4, 5, 6]

Ранолазин піддається швидкому та масштабному метаболізму в печінці, переважно за допомогою цитохрому Р450 CYP3F4, виводиться з організму переважно з сечею (73%) та калом (25%) [5]. Така особливість потребує ретельної корекції дози ранолазину при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами CYP3F4 (дилтіазем, флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, нефазодон) [5]. На відміну від активного печінкового метаболізму ранолазину, нікорандил позбавлений ефекту першого проходження через печінку, завдяки чому він не зазнає метаболізму до надходження в системний кровоток та його концентрація не зменшується. Біотрансформація нікорандилу відбувається в гепатоцитах, внаслідок чого утворюється декілька метаболітів, які позбавлені фармакологічної активності та не чинять ніякої терапевтичної чи токсичної дії; цей факт також свідчить на користь нікорандилу, обумовлюючи гарний профіль безпеки [6]. Виділяється нікорандил нирками, що, враховуючи його ренопротекторні властивості, дозволяє запобігти розвитку нефропатії [8]. Низка експериментальних та клінічних досліджень виявила наявність у нікорандилу гепатопротекторного [7] та ренопротекторного [8] ефектів, що, разом з особливостями екстенсивного печінкового метаболізму та переважно нирковою елімінацією, дозволяє призначати його хворим із ураженням печінки та нирок без корекції дози [4].

Клінічні особливості

Нікорандил та ранолазин мають певні особливості клінічної дії, які можуть бути бажаними або, навпаки, обмежу­вати застосування препаратів (табл. 2). Наприклад супутнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску (АТ) лімітує призначення нікорандилу особам з тенденцією до гіпотензії та унеможливлює його застосування при кардіогенному шоці, але робить його дуже бажаним у хворих із супутньою артеріальною гіпертензією.

Таблиця 2. Клінічні особливості застосування нікорандилу та ранолазину [1, 5, 6]

Подовження інтервалу Q–Tc на тлі застосування ранолазину обмежує його одночасне призначення з іншими препаратами (антигістамінні засоби: терфенадин, астемізол, мізоластин; антиаритмічні препарати: хінідин, дизопірамід, прокаїнамід; трициклічні антидепресанти: іміпрамін, амітриптилін; еритроміцин), які мають подібні властивості, через вірогідність посилення фармакодинамічного ефекту та розвитку шлуночкової аритмії [1, 5].

Застосування обох препаратів заборонене в період вагітності та годування грудьми [1, 5, 6].

Плеотропні ефекти

Як нікорандил, так і ранолазин мають певні плеотропні властивості, які додатково розкривають переваги кожного з цих препаратів. Безперечною перевагою ранолазину вважають зниження рівня глікемії та глікозильованого гемоглобіну за рахунок покращення чутливості до інсуліну [9], а також антиаритмічний ефект [10]. Плеотропні ефекти нікорандилу більш чисельні: наведені вище дані щодо його антиагрегантного [11], гепато- та ренопротекторного впливу [7, 8]. Завдяки вираженій ренопротекторній активності нікорандил застосовують з метою попередження розвитку контраст-індукованої нефропатії під час коронарної ангіографії [12, 13]. Цього року представлені докази здатності нікорандилу протидіяти фероптозу — залізозалежній загибелі клітин, яка відрізняється від апоптозу, некрозу, аутофагії за морфологічними та метаболічними ознаками. Фероптотична загибель клітин характеризується накопиченням вільних радикалів, які утворюються в результаті перекисного окиснення ліпідів, з наступною активацією оксидативного стресу. Встановлено, що нікорандил запобігає фероптозу серцевих мікросудин при діабетичній дилатаційній кардіоміопатії [14]. Введення нікорадилу хворим, які перенесли оперативне втручання на серці в умовах штучного кровообігу, знижує ризик гострого ураження печінки та нирок [15]. Треба додати, що нікорандил чинить нейтральний вплив на вуглеводний обмін, тобто його можна без вагань призначати хворим на цукровий діабет (ЦД) зі схильністю до гіпоглікемії та пацієнтам з достатнім/оптимальним контролем рівня глікемії [6].

Доказова база

Рандомізовані контрольовані дослідження

Кожен з препаратів, які розглядаються, має певну доказову базу. Загальновідомі базові рандомізовані конт­рольовані дослідження (РКД), які демонструють ефективність монотерапії ранолазином у зниженні частоти нападів стенокардії та збільшенні тривалості навантаження порівняно з плацебо (MARISA) [16], покращення толерантності до фізичного навантаження та збільшення часу до виникнення стенокардитичного нападу (CARISA) [17] або розкривають доцільність комбінованої терапії з амлодипіном завдяки зниженню частоти нападів стенокардії порівняно з монотерапією амлодипіном (ERICA) [18]. Відносна невдача випробування MERLIN-TIMІ-36, в якому не вдалося довести вплив ранолазину на первинну комбіновану точку (зниження комбінації, серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда (ІМ), повторна ішемія в групі ранолазину порівняно зі стандартною терапією), супроводжувалася отриманням доказів щодо зниження частоти повторної ішемії в групі ранолазину [19].

На відміну від ранолазину, базове дослідження IONA довело здатність нікорандилу статистично вірогідно зменшувати досягнення такої первинної комбінованої точки, як смерть від ІХС, нефатальний ІМ та позапланова госпіталізація, зумовлена стенокардитичним болем, порівняно з плацебо (13,1% проти 15,5% відповідно; відношення ризиків (ВР) 0,83, р=0,014) [20]. Гострий коронарний синдром (смерть від ІХС, нефатальний ІМ або нестабільна стенокардія) розвинувся у 6,1% пацієнтів групи нікорандилу та у 7,6% — плацебо (ВР 0,79; p=0,028). Сумарна частота кардіоваскулярних подій у групі нікорандилу була значно нижчою, ніж у групі плацебо (14,7% та 17,0% відповідно; ВР 0,86, 95% довірчий інтервал 0,75–0,98; p=0,027) [20].

Випробування JCAD також продемонструвало здатність нікорандилу знижувати смертність від будь-якої причини на 35% порівняно з плацебо (р=0,0008; первинна кінцева точка), а також вірогідно впливати на вторинні кінцеві точки: ризик кардіальної смерті знизився на 56% (4,93 проти 11,23 відповідно; p=0,0001), фатального ІМ — на 56% (2,77 проти 6,29 відповідно; р=0,0022), церебральної та судинної смерті — на 71% (0,58 проти 1,9 відповідно; р=0,0299), розвит­ку хронічної серцевої недостатності — на 33% (9,71 проти 14,23 відповідно; р=0,0140), вірогідність розвитку позалікарняної зупинки дихання та кровообігу — на 64% (1,60 проти 4,38 відповідно; р=0,0042) порівняно з плацебо [21].

У дослідженні OACIS зафіксовано зниження ризику смерті від будь-яких причин на 50,5% (р=0,0393) у хворих на гострий ІМ, які перенесли екстрене черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), незалежно від результату ЧКВ [22].

Нещодавно в рамках РКД CHANGE доведено зменшення розміру зони ІМ у хворих на ІМ з підйомом сегмента ST на 5-ту–7-му добу після ЧКВ у групі нікорандилу порівняно з плацебо (26,5±17,1 проти 32,4±19,3 г відповідно; р=0,022) [23]. Зазначений ефект зберігався через 6 міс після реперфузії (р=0,008) та супроводжувався вірогідно частішою нормалізацію сегмента ST (78,0%; р=0,006), кращим відновленням фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) порівняно з плацебо як через 5–7 діб (р=0,011), так і через 6 міс (р=0,009) після ЧКВ [23].

Метааналізи

Ефективність та безпеку ранолазину оцінювали в різноманітних метааналізах, у тому числі в систематичному огляді Кокранівського співтовариства [24]. Експерти цієї авторитетної організації висловлюють «невпевненість щодо впливу ранолазину на летальність з будь-якої причини, захворюваність на гострий нефатальний ІМ та частоту нападів стенокардії через низьку якість доказів» [24]. Доведено, що ранолазин не впливає на глобальний індекс резерву реперфузії міокарда (р=0,21), але підвищує субендокардіальний резерв реперфузії кардіоміоцитів (р=0,007), тоді як нікорадил вірогідно знижує індекс мікро­судинної резистентності (р=0,0004) [25].

Чисельні метааналізи констатують ефективність та безпеку нікорандилу: призначення його хворим на коронарний синдром Х сприяє подовженню часу до депресії сегмента ST на 1 мм під час проведення тредміл-тесту (р=0,0002), зменшенню клінічних проявів стенокардії (р<0,00001), покращенню електрокардіограми у стані спокою (р<0,00001) та підвищенню рівня NO (р<0,00001) [26]. Доведена здатність нікорандилу покращувати ФВ ЛШ, індекс кінцевого систолічного об’єму ЛШ та знижувати частоту несприятливих серцево-судинних подій, серцево-судинну смертність у хворих на гострий ІМ, які перенес­ли ЧКВ [27]. Встановлено, що застосування нікорандилу асоційовано з вірогідним підвищенням ФВ ЛШ у пацієнтів з гострим ІМ, які перенесли первинне ЧКВ (р<0,001), а також зниженням ризику загострення серцевої недостатності/повторної госпіталізації (р=0,001) та виникнення основних серцево-судинних несприятливих подій (MACE) (р<0,001) [28], поліпшенням коронарної мікроциркуляції (р=0,001) порівняно з плацебо [29].

Практичні настанови

Обидва антиангінальні препарати рекомендовані Європейським кардіологічним товариством (European Society of Cardiology — ESC) для лікування хронічного коронарного синдрому в якості терапії 2-ї лінії для зниження частоти розвитку стенокардії та покращення толерантності до фізичного навантаження в осіб, які не можуть його переносити, мають протипоказання чи симптоми в яких недостатньо контролюються блокаторами β-адренорецепторів, БКК та нітратами тривалої дії (клас доказів ІІа) [30]. Американська асоціація серця (American Heart Association — АНА) також передбачає застосування нікорандилу, ранолазину в якості терапії 3-ї лінії у хворих на мікросудинну та вазо­спастичну стенокардію [3]. Слід звернути увагу на порядок наведення препаратів у кожній з цих настанов: спочатку як експерти ESC, так і експерти АНА вказують нікорандил і потім — ранолазин [3, 30].

Нещодавно опублікований Делфі-консенсус підтримує доцільність застосування нікорандилу у хворих на гострий ІМ, які перенесли ЧКВ, в якості довготривалої терапії (рівень доказів ІІа), а також у пацієнтів з рефрактерною стенокардією (ІІІа) та в осіб з ішемією за відсутності обструкції коронарних судин (ІІІ) [31].

Висновок

Вибір антиангінального засобу доцільно проводити з урахуванням патофізіологічних механізмів виникнення ішемії міокарда у кожного пацієнта, зважуючи фармакодинамічні характеристики, особливості клінічної дії та доказову базу. Ранолазин має один механізм дії, його застосування доцільне у хворих з декомпенсованим ЦД без супутнього ураження печінки та нирок, в осіб, які не приймають інгібітори CYP3A4. Нікорандил, який презентує на відчизняному фармацевтичному ринку компанія Асіno під торговою назвою Нікорель®, може бути призначений у разі необхідності зниження перед- та постнавантаження на міокард, обмеження розміру ІМ, підвищення ФВ ЛШ на тлі ІХС, вазоспастичної та мікросудинної стенокардії з метою нівелювання стенокардитичного болю та покращення толерантності до фізичного навантаження. Нікорандилу притаманні різноманітні плеотропні ефекти. Його застосування доцільне в осіб із супутніми захворюваннями печінки, нирок, ЦД. Враховуючи вищенаведене, нікорандил (Нікорель®) можна вважати альтернативним антиангінальним засобом з подвійним механізмом дії, різноманітними плеотропними ефектами. Класична схема його застосування передбачає призначення стартової дози (10 мг 2 рази на добу) з подальшим її підвищенням до досягнення терапевтичної дози (10–20 мг 2 рази на добу) [6].



Список використаної літератури

• 1. Tamargo J., Lopez-Sendon J. (2022) Ranolazine: a better understanding of its pathophysiology and patient profile to guide treatment of chronic stable angina. Future Cardiol., 18(3): 235–251. doi: 10.2217/fca-2021-0058.
• 2. Pearce L., Carr R., Yellon D. et al. (2023) Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc. Drugs Ther., 37(1): 5–8.
• 3. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation,148(9): e9–e119.
• 4. Cheng K., Alhumood K., El Shaer F. et al. (2021) The Role of Nicorandil in the Management of Chronic Coronary Syndromes in the Gulf Region. Adv. Ther., 38(2): 925–948.
• 5. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ранолазин.
• 6. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу нікорандил.
• 7. El-Kashef D.H., Sharawy M. (2023) Hepatoprotective effect of nicorandil against acetaminophen-induced oxidative stress and hepatotoxicity in mice via modulating NO synthesis. Environ. Sci. Pollut. Res. Int., 30(6): 14253–14264.
• 8. Yamanaka M., Tamura Y., Kuribayashi-Okuma E. et al. (2023) Nicorandil protects podocytes via modulation of antioxidative capacity in acute puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 324(2): F168–F178.
• 9. Guerra-Ojeda S., Jorda A., Aldasoro C. et al. (2023) Improvement of Vascular Insulin Sensitivity by Ranolazine. Int. J. Mol. Sci., 24(17): 13532.
• 10. Manolis A., Kallistratos M., Poulimenos L. (2024) Anti-ischemic and pleiotropic effects of ranolazine in chronic coronary syndromes. Am. J. Med. Sci., 367(3): 155–159.
• 11. Goel H., Carey M., Elshaikh A. et al. (2023) Cardioprotective and Antianginal Efficacy of Nicorandil: A Comprehensive Review. J. Cardiovasc. Pharmacol., 82(2): 69–85.
• 12. Mohammadi Kebar S., Atighi E., Hosseninia S. et al. (2023) Preventive Effects of Nicorandil and Atorvastatin in Contrastinduced Nephropathy in Patients with Renal Dysfunction Undergoing Coronary Artery Angiography: A Double Blind, Randomized, Controlled Clinical Trial. Iran J. Kidney Dis., 17(4): 205–214.
• 13. Yu Z.Z., Xu Z.X., Ruan Y. et al. (2023) Protective Effect of Nicorandil on Contrast-Induced Acute Kidney Injury After Emergency Percutaneous Coronary Intervention. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 28: 10742484231174296.
• 14. Chen Z., Li S., Liu M. et al. (2024) Nicorandil alleviates cardiac microvascular ferroptosis in diabetic cardiomyopathy: Role of the mitochondria-localized AMPK-Parkin-ACSL4 signaling pathway. Pharmacol. Res., 200: 107057.
• 15. Chen Y., Liu Y., Lv H. et al. (2024) Effect of Perioperative Nicorandil on Myocardial Protection in Patients Undergoing Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass, a Retrospective Study. Drug Des. Devel. Ther., 18: 223–231.
• 16. Chaitman B.R., Skettino S., Parker J. (2004) Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J. Am. Coll. Cardiol., 43(8): 1375–1382. doi: 10.1016/j.jacc.2003.11.045.
• 17. Chaitman B., Pepine C., Parker J. (2004) Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA, 291(3): 309–316.
• 18. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. (2006) Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J. Am. Coll. Cardiol., 48(3): 566–575.
• 19. Melloni C., Newby L. (2008) Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study. Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 6(1): 9–16. doi: 10.1586/14779072.6.1.9.
• 20. IONA Study Group (2022) Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial. Lancet, 359(9314): 1269–1275. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08265-X.
• 21. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. (2010) Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ. J., 74(3): 503–509. doi: 10.1253/circj.cj-09-0649.
• 22. Sakata Y., Nakatani D., Shimizu M. et al. (2012) Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction. J. Cardiol., 59(1): 14–21. doi: 10.1016/j.jjcc.2011.08.001.
• 23. Qian G., Zhang Y., Dong W. et al. (2022) Effects of Nicorandil Administration on Infarct Size in Patients With ST‐Segment–Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The CHANGE Trial. J. Am. Heart Assoc., 11: e026232.
• 24. Salazar C.A., Basilio Flores J.E., Veramendi Espinoza L. et al. (2017) Ranolazine for stable angina pectoris. Cochrane Database Syst. Rev., 2(2): CD011747.
• 25. Zhu H., Xu X., Fang X. et al. (2019) Effects of the Antianginal Drugs Ranolazine, Nicorandil, and Ivabradine on Coronary Microvascular Function in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin. Ther., 41(10): 2137–2152.e12. doi: 10.1016/j.clinthera.2019.08.008.
• 26. Meany T.B., Richardson P., Camm A. et al. (1989) Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am. J. Cardiol., 63(21): 66J–70J.
• 27. Ji Z., Zhang R., Lu W. et al. (2020) The effect of nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Ir. J. Med. Sci., 189(1): 119–131.
• 28. Zhou J., Xu J., Cheng A. et al. (2020) Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J. Int. Med. Res., 48(11): 300060520967856.
• 29. Wang S., Duan Y., Feng X. et al. (2019) Sustained nicorandil administration reduces the infarct size in ST-segment elevation myocardial infarction patients with primary percutaneous coronary intervention. Anatol. J. Cardiol., 21(3): 163–171.
• 30. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al. (2020) ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J., 41(3): 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.
• 31. Chakraborty R. (2023) Nicorandil, Novel Potassium Adenosine Triphosphate Channel (K⁺ ATP) Opener in Ischemia With Non-Obstructive Coronary Arteries (INOCA) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Delphi Consensus Statement. Cureus, 15: e33624.

Надійшла до редакції/Received: 19.03.2024
Прийнято до друку/Accepted: 20.03.2024