Аутоімунні механізми розвитку епілепсії. Діагностика та лікування на сучасному етапі

Аутоімунні патофізіологічні механізми епілептичних нападів в якості одного з шести етіологічних чинників включені в найновішу класифікацію Міжнародної протиепілептичної ліги (International League Against Epilepsy — ILAE) [2]. При цьому важливо розрізняти напади із гост­рим перебігом, що часто супроводжують аутоімунний енцефаліт (АЕ), та епілепсією, що розвивається за участю аутоімунних механізмів (аутоімунно-асоційована епілепсія — ААЕ). Цю важливу концепцію сформульовано ILAE у 2020 р., коли робоча група з аутоімунітету та запалення запропонувала дві основні діагностичні одиниці: «гострі симптоматичні судоми внаслідок аутоімунного енцефаліту» та «аутоімунно-асоційована епілепсія» [3].

Важливо, що зазвичай напади при АЕ добре реагують на імунотерапію, і потреба у протинападовому лікуванні (ПНП) є тимчасовою [4]. А той факт, що після імунотерапії можна отримати постійну відсутність нападів (інколи навіть без призначення ПНП), суперечить концептуальному визначенню епілепсії як cтійкої схильності до виникнення епілептичних нападів [2]. Тож, термін «епілепсія» часто неправомірно використовується при АЕ із судомами.

Навпаки, у пацієнтів з ААЕ ознак гострого АЕ зазвичай немає, проте тести на нейронні аутоантитіла можуть бути позитивними (насправді їх виявлення не завжди можливе). Отже, терміном ААЕ позначають неспровоковані судоми внаслідок аутоімунних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) [3].

Дійсно, незважаючи на високу частоту нападів і схильність до розвитку епілептичного статусу, у гострій стадії АЕ стійка схильність до судом здебільшого не розвивається. Проте у меншості випадків, часто внаслідок розвитку структурних аномалій при розрішенні запалення (наприклад, мезіальний скроневий склероз), або тривалого впливу антигенного тригера формується імуноопосередкована епілепсія [3, 4].

Аутоантитіла та клінічні синдроми

За останні кілька десятиліть виявлені численні аутоантитіла, пов’язані з епілепсією та/або енцефалопатією та націлені на поверхневі або внутрішньоклітинні антигени нервових клітин (рис. 1). До того ж є вагомі підстави вважати, що антитіла можуть бути клінічно значущими, особ­ливо якщо вони присутні на ранніх стадіях захворювання [5, 6]. Найближчими роками, ймовірно, буде виявлено набагато більше біомаркерів з конкретними клінічними та/або онкологічними асоціаціями.

Рисунок 1. Хронологія виявлення нейронних специфічних антитіл [6]

Це важливо, оскільки раннє розпізнавання етіологічного чинника може покращити клінічний результат, бо пацієнти із підозрою на аутоімунну етіологію нападів здебільшого позитивно відповідають на імуномодуляцію [7, 8].

Аутоімунна етіологія має бути досліджена у пацієнтів, які страждають від рецидивуючих нападів невідомої причини, зокрема, без гострої енцефалітичної фази [8]. Адже специфічні антитіла присутні у 11% пацієнтів з вперше виявленою фокальною епілепсією [7], а в когортах пацієнтів із повторними нападами невідомої причини їх поширеність перевищує 20% [8] (особливо при вперше діагностованому епілептичному статусі [9] та епілепсії з пізнім початком (у віці >55–65 років) без відомих патоморфологічних уражень) [10, 11]. Нерідко також виникає необхідність уточнення ролі та місця аутоімунних процесів при генералізованій епілепсії з відомими генетичними причинами, оскільки аутоантитіла, спрямовані проти тих самих іонних каналів та рецепторів, які часто беруть участь при генетичних формах епілепсії, теоретично можуть призвести до клінічно ідентичного фенотипу [7].

За оцінками, епілепсія невідомої етіології становить ¹/₃ всіх випадків серед дорослих, а частку аутоімунних визначають на рівні принаймні 5–7% [6]. Серед педіатричних пацієнтів з епілепсією її розповсюдженість може бути вищою: дослідження, проведені в Європі та Австралії, повідомили про наявність аутоантитіл приблизно у 10% верше виявлених випадків [12, 13].

Три групи антитіл та етіологія АЕ

АЕ можна умовно розділити на три групи відповідно до антигенів-мішеней (рис. 2) [14, 15]:

• позаклітинних (позанейронних);
• внутрішньоклітинних;
• без визначених антигенів.

Рисунок 2. Патофізіологія АЕ та його зв’язок з ризиком ААЕ [15]. При енцефаліті, пов’язаному з антитілами, спрямованими на антигени клітинної поверхні, антитіла мають доступ до своїх мішеней і можуть змінювати структуру та функцію антигену (А). Цей варіант зазвичай реагує на лікування, особливо на ранніх стадіях. Навпаки, при АЕ, пов’язаному з антитілами проти внутрішньоклітинних епітопів, антитіла не можуть досягти внутрішньоклітинних антигенів і задіяні в основному цитотоксичні Т-клітинні механізми (Б). Цей процес може призвести до втрати нейронів і є менш сприйнятливим до лікування: у багатьох пацієнтів розвивається ААЕ.

Як зазначено вище, АЕ може прогресувати до виникнення ААЕ, при цьому ПНП часто неефективні, а відповідь на імунотерапію — незадовільна (табл. 1).

Таблиця 1. Характерні особливості АЕ із нападами, вторинними по відношенню до АЕ, та ААЕ [3]

Хоча етіологія більшості непаранеопластичних АЕ залишається нез’ясованою, у рідкісних випадках вони можуть бути результатом складних імуноопосередкованих процесів, де індуковане вірусом пошкодження нейронів призводить до вторинного вироблення аутоантитіл.

Судоми часто пов’язані із системними аутоімунними захворюваннями (САЗ) з прямим ураженням ЦНС або без нього, такими як системний червоний вовчак (СЧВ), цукровий діабет 1-го типу, міастенія, саркоїдоз, хвороба Крона, целіакія, енцефалопатія Хашимото. Пацієнти з САЗ загалом мають приблизно у 2,5 раза підвищений ризик епілепсії. Зокрема, у пацієнтів із СЧВ він у 4,5 раза вищий. У свою чергу, у пацієнтів з епілепсією співвідношення ризиків щодо САЗ у 2,5–3,8 раза вище [4]. Також існує кілька дуже рідкісних епілептичних синдромів (Веста, Леннокса — Гасто, Ландау — Клеффнера та енцефаліт Расмуссена), які часто мають невідоме походження та в деяких випадках пов’язані зі структурними чи генетичними змінами.

Клінічна картина та діагностика

Початок АЕ — зазвичай підгострий протягом тижнів або місяців з прогресуючими нейрокогнітивними симптомами, включаючи енцефалопатію, когнітивну дисфункцію, нейропсихіатричні симптоми та судоми. Інші ознаки можуть включати стовбурові симптоми, вегетативну дисфункцію та рухові розлади [16].

Незважаючи на гетерогенність проявів (табл. 2), існує кілька патогномонічних ознак і симптомів, пов’язаних з антинейрональними аутоантитілами, наприклад:

• фаціобрахіальні дистонічні напади при анти-LGI1;
• екстрапірамідна орофаціальна дискінезія при анти-NMDAR;
• гіперзбудливість периферичних нервів (дифузна мимовільна активність рухових одиниць через підвищену збудливість рухових нервів при синдромі антиконтактин-асоційованого білка 2-го типу (Caspr2).

Таблиця 2. Демографічні клінічні параклінічні особливості синдромів, пов’язаних з антинейрональними аутоантитілами [4, 15–19]

Зокрема, анти-NMDA-рецепторний енцефаліт часто вражає молодих людей з сильним переважанням жінок (4:1). У деяких пацієнтів у перші 1–2 тижні захворювання спостерігають вірусоподібний продромальний період, який включає головний біль або пропасницю (рис. 3).

Рисунок 3. Типовий клінічний перебіг АЕ, пов’язаного з антитілами до NMDA-рецепторів [16]

Анти-LGI1-енцефаліт, на відміну від анти-NMDA-рецепторного енцефаліту, зазвичай виникає у чоловіків віком від 60 років і проявляється підгострою когнітивною дисфункцією та поведінковими змінами [16].

Діагностика

Як правило, AAE можна запідозрити за наявності судом, які важко контролювати за допомогою ПНП та які не можна пояснити інакше, ніж імуноопосередкованим процесом. При цьому і сироватку, і спинномозкову рідину слід перевіряти на антитіла, оскільки остання більш чутлива і специфічна до певних із них, таких як IgG рецептора NMDA, GAD65 IgG і GFAP IgG, а перша — до інших антитіл, таких як LGI1 Ig [16]. Крім наявності аутоантитіл, діагноз ґрунтується на аналізі магнітно-резонансної томографії (МРТ), електроенцефалограми (ЕЕГ), а також скринінгу на онкологічну причину (рис. 3–4). ЕЕГ інформативна для виявлення субклінічних нападів, судомного/безсудомного епілептичного статусу. У дослідженні Steriade та ін. було показано, що близько 58% пацієнтів з АЕ мають субклінічні напади [20].

Рисунок 4. Типовий клінічний перебіг АЕ, пов’язаного з антитілами до LGI1 [16]

Слід також пам’ятати, що тестування на нейрональні антитіла без належних показань може значно збільшити частку хибнопозитивних результатів; це пов’язано зі зниженням прогностичної цінності позитивного результату, яке відбувається при проведенні невибіркового тестування в сценаріях з низькою ймовірністю за допомогою тестів, які мають високу, але недосконалу специфічність [17, 21]. Тому для оцінки наявності нервових специфічних антитіл критичним є оптимальний відбір пацієнтів на основі їхніх клінічних характеристик.

Так, можуть бути використані предикативні моделі «Поширеність антитіл при епілепсії та енцефалопатії» (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy — APE2) та «Оцінка відповіді на імунотерапію при епілепсії та енцефалопатії» (Response to Immunotherapy in Epilepsy and Encephalopathy — RITE2) (рис. 5). Продемонстровано, що для прогнозування серопозитивності щодо нервових специфічних антитіл показник APE2 ≥4 у пацієнтів з епілепсією невідомої етіології має чутливість і специфічність 98 і 85% відповідно. Показник APE2 ≥7 мав специфічність 100% для аутоімунної етіології епілепсії. Для пацієнтів, які отримують імунотерапію 1-ї лінії, показник RITE2 ≥7 має чутливість і специфічність 88 і 84% відповідно [22].

Рисунок 5. Запропоновані діагностичні критерії АЕ, які класифікують пацієнтів на основі оцінки APE2 та дослідження імунотерапії на «визначену», «можливу» або «імовірну» аутоімунну епілепсію [6]

Альтернативний підхід, який, за звітом авторів, не поступається шкалі APE2 за чутливістю та специфічністю, передбачає обмеження виконання тестування на антитіла тільки пацієнтами з епілепсією чи нападами невідомої етіології — шкала ONES («Obvious» indications for Neural antibody testing in Epilepsy or Seizures) [21].

Диференційний діагноз енцефаліту дуже широкий і включає інфекції, токсико-метаболічну енцефалопатію, мітохондріальні порушення, недостатність харчування, судинні захворювання, злоякісні новоутворення та демієлінізуючі захворювання. У цілому вірусні інфекції зазвичай викликають більш виражений плеоцитоз в спинномозковій рідині (кількість лейкоцитів 50–100/мкл). Бактеріальні або мікобактеріальні інфекції можуть мати нижчу концентрацію глюкози в спинномозковій рідині, тоді як при АЕ рівень глюкози зазвичай нормальний [16].

Лікування АЕ та ААЕ

Лікування АЕ в основному спрямоване на усунення основної причини — порушення імунної дисфункції. Як і при багатьох інших важких гострих захворюваннях зі схильністю до рецидивів та/або хронізації, терміни «перша лінія» та «друга лінія» лікування часто використовуються без чіткого визначення (рис. 6). У той час як кортикостероїди, імуноглобуліни та плазмоферез розглядають як лікування першої лінії, лікування другої лінії включає багато імуномодулюючих агентів, які вводяться для досягнення трьох цілей: (1) для інтенсифікації лікування у випадках з недостатньо контрольованим АЕ, (2) зменшення доз глюкокортикоїдів при підтримуючому лікуванні і (3) для запобігання рецидивам захворювання.

Рисунок 6. Схема лікування пацієнтів з АЕ чи ААЕ [15]

FIRES — Febrile infection-related epilepsy syndrome (cиндром фебрильної епілепсії, пов’язаної з інфекцією); CBZ — карбамазепін; LEV- леветирацетам; LCM — лакосамід; LTG — ламотриджин; OXC — окскарбазепін; PER — перампанел.

Незважаючи на відсутність чітких рекомендацій щодо вибору ПНП при АЕ, слід уникати тих, на які впливає ферментна система печінкового цитохрому Р450 (CYP). Фенітоїн, наприклад, головним чином метаболізується ізоформами ферментів системи CYP — CYP2C9 і 2C19 [4] і знижує концентрацію кортикостероїдів у плазмі крові через індукцію ферментів, тоді як кортикостероїди зменшують доступність фенітоїну за тим самим механізмом [4]. Карбамазепін і рифампіцин вважаються найпотужнішими індукторами CYP [4], це також стосується фенобарбіталу, який виявляє дещо слабший ефект [24]; у контексті АЕ та ААЕ це особливо важливо при застосуванні кортикостероїдів, дози яких мають бути вищими на 50–60% і обережно знижуватися. Вальпроат, з іншого боку, є інгібітором CYP і може посилювати дію деяких ліків [4].

Протисудомні препарати, які не піддаються метаболізму CYP, такі як леветирацетам, габапентин, прегабалін і ламотриджин, можуть бути кращими в цій ситуації [24].

Епілептичні синдроми з підозрою на імунну етіологію без відомих аутоантитіл добре реагують на імуномодуляцію, тоді як вибір ПНП залишається обмеженим. Деякі пацієнти мають покращення після введення кортикостероїдів, плазмообміну, імуноглобулінів, такролімусу або азатіоприну [4]. Інші засоби, що використовуються в окремих випадках, включають ритуксимаб, наталізумаб, метотрексат і алемтузумаб. Згідно з новими відкриттями щодо ролі TNFα в ікто- та епілептогенезі, деякі пацієнти продемонстрували часткову користь від антагоніста TNFα адалімумабу [25]. Найбільш ефективним лікуванням при енцефаліті Расмуссена у дітей є функціональна гемісферектомія, яку потрібно проводити якомога раніше, оскільки пластика дитячого мозку може зменшити тяжкі наслідки захворювання і хірургічного втручання [4].

Одним з найбільш часто застосованих ПНП при нападах аутоімунної етіології, зокрема через відсутність взаємодії з іншими лікарськими засобами та печінковими ферментними системами, є леветирацетам [26]. Він був ефективним і добре переносився пацієнтами з пухлиною головного мозку з постійними нападами або непереносимістю інших ПНП. Завдяки багатофакторному механізму дії, який є унікальним для традиційних ПНП, і відсутності взаємодії з хіміотерапевтичними засобами та іншими препаратами, леветирацетам був і залишається препаратом вибору. На вітчизняному ринку компанія «Асіно Україна» представляє Левіцитам (R) (леветирацетам) у формі таблеток 250 та 500 мг, а також орального розчину (100 мг/мл).

Протисудомна дія леветирацетаму, з великою вірогідністю, опосередковується його протизапальним ефектом, зокрема через модуляцію мітохондріальної активності. Так, нині зростає кількість доказів того, що астроцити, мікроглія, периферичні лейкоцити та руйнування гематоенцефалічного бар’єра беруть участь у патогенезі епілепсії. Попередні дослідження показали, що розвитку епілептичного стану сприяє також мітохондріальна дисфункція [27].

Докази того, що леветирацетам демонструє реверсію змінених астрогліальних властивостей від запальних станів, підтверджує ідею зв’язку між запальними процесами та судомною активністю [28]. Інший потенційний вплив леветирацетаму може бути пов’язаний зі зменшенням дегрануляції CD8+ T-лімфоцитів. Леветирацетам, ймовірно, зменшує шкідливе поширення збудження, викликане нападами в межах астрогліального функціонального синцитію, зі стабілізуючими наслідками для нейронально-гліальних взаємодій. Таким чином, протизапальний ефект леветирацетаму можна вважати механізмом його протисудомної дії [29]. Виходячи з цього виправдане ставлення до леветирацетаму як прототипу майбутніх протиепілептичних засобів, що забезпечуватимуть не лише модифікацію збудливості нейронів, а й зменшення запального процесу, індукованого глією, — невід’ємний компонент епілептогенезу при АЕ та ААЕ [28, 29].

Висновок і перспектива

За останні роки відбувся значний прогрес у патофізіологічному розумінні імуноопосередкованих судом та епілептичних синдромів. Проте диференційна діагностика між різними клінічними синдромами все ще може становити серйозні проблеми в рутинній клінічній практиці, що пов’язано з:

(1) клінічними гетерогенними фенотипами, що перекриваються, та

(2) недостатньо визначеною й мінливою термінологією, що призводить до відсутності чіткого розмежування між різними захворюваннями.

На жаль, останнє часто призводить до неправильного використання терміну «епілепсія» при гострих нападах, спричинених імунною причиною, які часто зникають, коли імуноопосередкований патогенез правильно ідентифікований і лікований. Так, нерозпізнавання імунної етіо­логії призводить не тільки до неправильного лікування, але й до помилкового діагнозу епілепсії. Це суттєво впливає на життя пацієнтів через соціальні обмеження, такі як водіння. Ключовою проблемою для лікарів залишається чітке розмежування АЕ/AAE та ідентифікація пацієнтів з епілепсією, обумовленою імуноопосередкованою причиною.

Однак ключовим питанням, на яке потрібно відповіс­ти, залишається те, в який момент часу тривалі гострі напади вважаються прогресуючими аж до виникнення епілепсії. Крім того, питання про те, чи вказує більш висока частота нейрональних аутоантитіл у пацієнтів з епілепсією на патогенну роль цих антитіл, чи вони є випадковим явищем, викликає додаткову проблему. Тут розробка прогностичних моделей ознаменувала значний прогрес у клінічній практиці.

Таким чином, судоми з основною імуноопосередкованою етіологією є поширеними, і хоча швидка та точна ідентифікація викликає багато проблем для клініцистів, імуномодулююча терапія часто дає багатообіцяючі результати. Усвідомлення того, що існують напади різної етіології та патомеханізмів, має велике клінічне значення. Завдяки тому що патомеханізми продовжують досліджуватися, ми напевно дізнаємося більше про нові імунотерапевтичні стратегії найближчими роками.



Список використаної літератури

• 1. Toledano M., Britton J.W., McKeon A. et al. (2014) Utility of an immunotherapy trial in evaluating patients with presumed autoimmune epilepsy. Neurology, 82(18): 1578–1586.
• 2. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G. et al. (2017) ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 58(4): 512–521.
• 3. Steriade C., Britton J., Dale R.C. et al. (2020) Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis and autoimmune-associated epilepsy: Conceptual definitions. Epilepsia, 61: 1341–1351.
• 4. Flammer J., Neziraj T., Rüegg S. et al. (2023) Immune Mechanisms in Epileptogenesis: Update on Diagnosis and Treatment of Autoimmune Epilepsy Syndromes. Drugs, 83(2): 135–158.
• 5. Zhou K., Zhang L., Shen S. et al. (2023) Neurological autoantibody prevalence in chronic epilepsy: Clinical and neuropathologic findings. Seizure, 115: 28–35.
• 6. Husari K.S., Dubey D. (2019) Autoimmune Epilepsy. Neurotherapeutics, 16(3): 685–702.
• 7. Brenner T., Sills G.J., Hart Y. et al. (2013) Prevalence of neurologic autoantibodies in cohorts of patients with new and established epilepsy. Epilepsia, 54(6): 1028–1035.
• 8. Goudot M., Frismand S., Hopes L. et al. (2021) Recurrent seizures of autoimmune origin: emerging phenotypes. J. Neurol., 268(8): 3000–3010.
• 9. Gaspard N., Foreman B.P., Alvarez V. et al. (2015) New-onset refractory status epilepticus. Neurology, 85(18): 1604–1613.
• 10. von Podewils F., Suesse M., Geithner J. et al. (2017) Prevalence and outcome of late-onset seizures due to autoimmune etiology: A prospective observational population-based cohort study. Epilepsia, 58(9): 1542–1550.
• 11. Süße M., Hamann L., Flöel A. et al. (2019) Nonlesional late-onset epilepsy: Semiology, EEG, cerebrospinal fluid, and seizure outcome characteristics. Epilepsy Behav., 91: 75–80.
• 12. Wright S., Geerts A.T., Jol-van der Zijde C.M. et al. (2016) Neuronal antibodies in pediatric epilepsy: Clinical features and long-term outcomes of a historical cohort not treated with immunotherapy. Epilepsia, 57(5): 823–831.
• 13. Suleiman J., Wright S., Gill D. et al. (2013) Autoantibodies to neuronal antigens in children with new-onset seizures classified according to the revised ILAE organization of seizures and epilepsies. Epilepsia, 54(12): 2091–2100.
• 14. Zhu S., Yu J., Wu Y. et al. (2022) Pathophysiology and Clinical Management of Autoimmune Encephalitis-Associated Seizures. Neuroimmunomodulation, 29(4): 282–295.
• 15. Vogrig A., Gigli G.L., Nilo A. et al. (2022) Seizures, Epilepsy, and NORSE Secondary to Autoimmune Encephalitis: A Practical Guide for Clinicians. Biomedicines, 11(1): 44.
• 16. Abbatemarco J.R., Yan C., Kunchok A. et al. (2021) Antibody-mediated autoimmune encephalitis: A practical approach. Cleve Clin. J. Med., 88(8): 459–471.
• 17. Sechi E., Flanagan E.P. (2021) Antibody-Mediated Autoimmune Diseases of the CNS: Challenges and Approaches to Diagnosis and Management. Front. Neurol., 12: 673339.
• 18. Geis C., Planagumà J., Carreño M. et al. (2019) Autoimmune seizures and epilepsy. J. Clin. Invest., 129(3): 926–940.
• 19. Wang B., Wang C., Feng J. et al. (2022) Clinical Features, Treatment, and Prognostic Factors in Neuronal Surface Antibody-Mediated Severe Autoimmune Encephalitis. Front. Immunol., 13: 890656.
• 20. Steriade C., Moosa A.N.V., Hantus S. et al. (2018) Electroclinical features of seizures associated with autoimmune encephalitis. Seizure, 60: 198–204.
• 21. Chang Y.C., Nouri M.N., Mirsattari S. et al. (2022) «Obvious» indications for Neural antibody testing in Epilepsy or Seizures: The ONES checklist. Epilepsia, 63(7): 1658–1670.
• 22. Dubey D., Pittock S.J., McKeon A. (2019) Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score: Increased specificity and applicability. Epilepsia, 60(2): 367–369.
• 23. Audet-Walsh E., Auclair-Vincent S., Anderson A. (2009) Glucocorticoids and phenobarbital induce murine CYP2B genes by independent mechanisms. Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol., 5(12): 1501–1511.
• 24. de Bruijn M.A.A.M., van Sonderen A., van Coevorden-Hameete M.H. et al. (2019) Evaluation of seizure treatment in anti-LGI1, anti-NMDAR, and anti-GABABR encephalitis. Neurology, 92(19): e2185–e2196.
• 25. Lagarde S., Villeneuve N., Trébuchon A. et al. (2016) Anti-tumor necrosis factor alpha therapy (adalimumab) in Rasmussen’s encephalitis: An open pilot study. Epilepsia, 57(6): 956–966.
• 26. Newton H.B., Goldlust S.A., Pearl D. (2006) Retrospective analysis of the efficacy and tolerability of levetiracetam in brain tumor patients. J. Neurooncol., 78(1): 99–102.
• 27. Rogers S.K., Shapiro L.A., Tobin R.P. et al. (2014) Levetiracetam Differentially Alters CD95 Expression of Neuronal Cells and the Mitochondrial Membrane Potential of Immune and Neuronal Cells in vitro. Front. Neurol., 5: 17.
• 28. Haghikia A., Ladage K., Hinkerohe D. et al. (2008) Implications of antiinflammatory properties of the anticonvulsant drug levetiracetam in astrocytes. J. Neurosci. Res., 86(8): 1781–1788.
• 29. Stienen M.N., Haghikia A., Dambach H. et al. (2011) Anti-inflammatory effects of the anticonvulsant drug levetiracetam on electrophysiological properties of astroglia are mediated via TGFβ1 regulation. Br. J. Pharmacol., 162(2): 491–507.