Персоніфікована медицина: кому, коли і як?

Мета терапії при артеріальній гіпертензії

Головною метою лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) є зниження артеріального тиску (АТ) задля попередження розвитку ускладнень та, в кінцевому підсумку, — підвищення виживаності. Ефективність контролю АТ залишається нагальною проблемою в усьому світі. Так, за даними Панамериканської організації охорони здоров’я/Все­світньої організації охорони здоров’я (Pan American Health Organization/World Health Organization — PAHO/WHO), АТ вдається контролювати лише у 32,5% пацієнтів із АГ. В Україні цей показник становить 14%, у Канаді — 68%, у США — 52%, у Франції — 45%, Великобританії — 43%, Іспанії — 41%, Німеччині — 36% [1]. У вітчизняному дослідженні СИСТЕМА показано, що середній рівень АТ у лікованих пацієнтів становить 167/95 мм рт. ст., при цьому 9 із 10 пацієнтів, які отримують лікування, не досягають цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст. Таким чином, 9 із 10 пацієнтів із АГ потребують перегляду терапії [2].

Однією з причин поганого контролю АТ з боку пацієнта може бути наявність супутніх захворювань, що зумовлює необхідність прийому декількох ліків і може призводити до недотримання режиму лікування. Крім того, при застосуванні декількох препаратів підвищується ризик виникнення побічних ефектів. При застосуванні >3 лікарських засобів можливий розвиток міжлікарської взаємодії. Остання може виявлятися у вигляді як зниження ефективності препаратів, так і погіршення перебігу раніше контрольованого захворювання. У той самий час 75% побічних реакцій, пов’язаних з міжлікарською взаємодією, є прогнозованими, і їх можна уникнути. У середньому у віці 65 років пацієнти приймають 3–8 препаратів на добу, а кожен 2-й пацієнт приймає щонайменше 1 таб­летку, не повідомляючи про це лікарю. Таким чином, ризик міжлікарської взаємодії зростає пропорційно кількості застосовуваних препаратів і становить при прийомі 2 препаратів — 6%, 5 — 50%, 8 — 100%.

Причини поганого контролю АТ представлені на рисунку.

Клінічний випадок

Пацієнт, 54 роки. Маса тіла 102 кг, ріст 174 см, індекс маси тіла 33,68 кг/м².

Скарги на підвищення АТ вдень до 155–160/90–95 мм рт. ст., головний біль у потилиці, запаморочення, біль стискаючого характеру в ділянці серця під час підвищення АТ, постійну закладеність носа, зниження праце­здатності. 2 роки тому діагностовано гіпертонічну хворобу.

Протягом 1,5 року постійно приймав інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), сартани як у монотерапії, так і в поєднанні з антагоністами кальцію і блокаторами β-адренорецепторів. Дози препаратів підбирали індивідуально, але відчутного ефекту не досягнуто: АТ якщо і знижувався, то на нетривалий період. Протягом останнього місяця відмічав коливання АТ в межах 160/95–175/100 мм рт. ст., незважаючи на прийом препаратів.

При більш детальному опитуванні з’ясовано, що при виникненні болю в серці приймає 50–100 мл коньяку. Оскільки біль виникає майже щодня, хворий з такою самою регулярністю «купірує» його зазначеним способом. Палить 1 пачку цигарок на день, зловживає алкоголем (по п’ятницях у лазні вживає до 500 мл міцних напоїв).

Приблизно через 1 рік після початку антигіпертензивної терапії виникла закладеність носа, у зв’язку з чим дуже часто застосовує краплі в ніс, що містять нафазолін, ксилометазолін.

Протягом останнього місяця переніс грип типу А з підвищенням температури тіла до 39 °С, сильним кашлем та нежитем. Приймав озельтамівір 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів, парацетамол 500 мг 4 рази на добу протягом 8 днів.

З цього часу АТ набув некерованого характеру, з’явилися напади стенокардії, порушення ритму серця у вигляді «випадінь».

Динаміка АТ та застосовуване лікування

Призначено еналаприл 10 мг 1 раз на добу протягом 3 днів; 10 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. Скасовано у зв’язку з появою кашлю. АТ — 155/90 мм рт. ст.

Призначено ніфедипін пролонгованої дії 10 мг проб­но, 20 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Скасовано у зв’язку з появою припливів жару до обличчя. АТ — 165/95 мм рт. ст.

Призначено лозартан 50 мг 1 раз на добу протягом 5 днів, 50 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Скасовано пацієнтом самостійно у зв’язку з відсутністю результату лікування. АТ — 170–175/95–100 мм рт. ст.

Призначено валсартан 80 мг 1 раз на добу протягом 7 днів, 80 мг 2 рази на добу протягом ще 7 днів. АТ — 170–180/95–100 мм рт. ст. Додатково призначено індапамід 2,5 мг вранці. АТ дещо знизився — до 160/95 мм рт. ст.

За рекомендацією знайомих почав самостійно прий­мати комбінацію атенолол 100 мг/хлорталідон 25 мг/ніфедипін 10 мг по 1 таблетці 1 раз на добу.

Постійно приймає ацетилсаліцилову кислоту.

Результати обстеження

Загальний холестерин (ХС) 8,20 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів високої щільності — 1,0 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) — 5,74 ммоль/л, ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності — 1,58 ммоль/л, тригліцериди — 3,44 ммоль/л, індекс атерогенності — 7,2.

Ехокардіографія: легка дилатація правого шлуночка; початкові прояви аортосклерозу з мінімальною регургітацією; порушення діастолічної функції лівого шлуночка I типу; глобальна скоротлива здатність міокарда лівого шлуночка збережена (фракція викиду за методом Сімпсона — 53%).

Добове моніторування АТ: середньодобовий АТ — 147/92 мм рт. ст., денний АТ — 146/78 мм рт. ст., нічний АТ — 118/67 мм рт. ст., добовий індекс — 14/12 мм рт. ст.

Електрокардіографія: ритм передсердний (двофазні зубці Р у відведеннях II, III, aVF, V1–V6), частота ритму 58 уд./хв, P–Q — 0,20 с, QRS — 0,07 с, Q–T — 0,40 с; одинична шлуночкова екстрасистола (наявність позачергового зміненого комплексу QRS, значне розширення і деформація екстрасистолічного комплексу, повна компенсаторна пауза); порушення процесів реполяризації в нижньо-діафрагмальних і бічних відділах стінки лівого шлуночка (горизонтальна депресія сегмента ST на 1 мм у відведеннях II, III, aVF, V1–V6, імовірно, зумовлене ішемією.

Встановлено діагноз:

«Гіпертонічна хвороба II стадії, 2-го ступеня, ризик високий (3). Гіпертензивне серце. Порушення серцевого ритму (рідкісна шлуночкова екстрасистолія). Серцева недостатність I ступеня, II функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA) зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка. Комбінована гіперліпідемія. Ожиріння 1-го ступеня. Хронічний медикаментозний риніт. Стан після перенесеного грипу типу А».

Міжлікарська взаємодія і коморбідність

Пацієнту призначали антигіпертензивні препарати з різних груп, але досягти цільового рівня АТ не вдавалося. Виникають питання: «Чому в такій кількості і так швидко змінювали призначувані препарати? У чому причина та що робити?» У цій ситуації виникає проблема взаємодії ліків і коморбідності.

Коморбідність — це не просто поєднання декількох хвороб; вона передбачає наявність нових механізмів розвитку хвороб, додаткової клінічної картини, ускладнень та перебігу, не властивих основній хворобі, а також суттєвий вплив на якість і тривалість життя.

У цього пацієнта наявні коморбідні стани: гіпертонічна хвороба, медикаментозний риніт та перенесений грип типу А.

Багато хворих серцево-судинного профілю (особливо літнього віку) мають поєднання різних патологічних станів (кардіальних та некардіальних). Так, АГ може поєднуватися з ішемічною хворобою серця (ІХС), хронічною серцевою недостатністю. Крім того, у хворих можуть відмічатися хронічне захворювання нирок, ендокринна патологія (цукровий діабет (ЦД), патологія щитоподібної залози), інсульт в анамнезі, хронічне обструктивне захворювання легень, захворювання шлунково-кишкового тракту, анемія, інфекції тощо. У клінічній практиці кількість хронічних захворювань варіює від 2,8 у пацієнтів молодого до 6,4 — похилого віку. Коморбідність впливає на прогноз для життя, підвищує ймовірність летального результату [3].

Усе це зумовлює наступні проблеми: взаємний вплив кардіальних та некардіальних уражень (ЦД підвищує ризик при хронічній ІХС, гіпертиреоз — підвищує ризик розвитку фібриляції передсердь та ін.). Крім того, відзначають вплив лікування кардіальних розладів на некардіальні розлади і навпаки (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) впливають на шлунково-кишковий тракт, кровотеча в шлунково-кишковому тракті підвищує ризик розвитку ІХС). Нерідко виникає необхідність у застосуванні великої кількості лікарських препаратів (у тому числі з приводу коморбідності), що знижує прихильність до лікування і підвищує ризик виникнення побічних ефектів.

Поліпрагмазія

До підвищення АТ може призводити застосування цілої низки препаратів. Серед них НПЗП (ібупрофен, напроксен); препарати від кашлю та застуди, у складі яких є псевдоефедрин, фенілефрин; судинозвужувальні препарати у формі крапель у ніс — назальні деконгестанти (нафазолін, ксилометазолін, оксиметазолін); кортико­стероїди; препарати від мігрені; антидепресанти (венлафаксин, інгібітори моноаміноксидази (іМАО), трициклічні антидепресанти, флуоксетин); препарати для зменшення маси тіла (сибутрамін); комбіновані оральні контрацептиви; імуносупресивні препарати (циклоспорин); препарати лакриці; анаболічні стероїди, а також вживання наркотиків та алкоголю. Усе це обумовлює необхідність вирішення питання поліпрагмазії. Для усунення останньої бажаний початковий вибір лікарських препаратів, що мають доведений і максимально широкий органопротекторний потенціал. Призначувані препарати повинні покращувати серцево-судинний прогноз, зменшувати вираженість симптомів захворювання, застосовуватися при широкому спектрі серцево-судинних захворювань і, дуже важливо, — мати хорошу переносимість і низький ризик міжлікарської взаємодії.

Безпека лікарських засобів, що застосовують для симптоматичного лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій

Щороку реєструють близько 1 млрд випадків сезонного грипу, у тому числі 3–5 млн — тяжкої форми захворювання. Тільки в США, за приблизними оцінками, кожен дорослий 2–3 рази на рік хворіє на гостру респіраторну вірусну інфекцію (ГРВІ), а кожна дитина — до 6–8 разів. Кількість споживачів противірусних препаратів щороку становить десятки і сотні мільйонів осіб.

Багато лікарських засобів, які застосовують для лікування ГРВІ, є комплексними. До їх складу входять компоненти з різними механізмами дії, спрямованими на зменшення вираженості різних симптомів захворювання (лихоманки, ринореї, артралгії, інтоксикації). Зазвичай до складу таких комплексних засобів, як деконгестанти (швидко й ефективно усувають симптоми закладеності носа і ринореї), можуть входити псевдоефедрин, фенілпропаноламін або фенілефрин. Механізм їх дії полягає у стимуляції α₁-адренорецепторів з вазоконстрикцією, зменшенні вираженості набряку слизової оболонки порожнини носа і ринореї.

При комбінованому лікуванні доводиться враховувати не тільки можливість призначення кожного з компонентів, але й імовірність їх фармакологічної взаємодії, а також взаємодії з тими препаратами, який хворий може приймати одночасно, наприклад, для лікування хронічних серцево-судинних захворювань (саме це виявлено у цього пацієнта). Більшість деконгестантів продають без рецепта, і багато хворих застосовують їх самостійно, без попередньої консультації з лікарем. Саме з цим пов’язані велика кількість ускладнень та неоднозначне ставлення фахівців до цієї групи препаратів.

Зокрема, псевдоефедрин не настільки виражено стимулює центральну нервову систему (ЦНС), як ефедрин, але разом з тим підвищує частоту серцевих скорочень і АТ. Особливу настороженість викликає той факт, що псевдоефедрин значно підвищує опір мозкових артерій, що зумовлює зростання ризику розвитку геморагічного інсульту. Найбільшою мірою схильні до цього хворі похилого віку, що створює додаткові труднощі при призначенні препарату і потребує ретельного лікарського контролю за процесом лікування. Саме ця обставина змусила західні країни кілька років тому відмовитися від відпуску безрецептурних засобів, що містять псевдоефедрин.

Своєю чергою, фенілпропаноламін, як і усі симпатоміметики, здатний викликати підвищення АТ, що в деяких випадках може бути причиною розвитку геморагічного інсульту при його застосуванні. Так, при прийомі феніл­пропаноламіну в низьких дозах ризик розвитку інсульту становить 1,23, у високих дозах — підвищується у 13 разів. Крім того, при його застосуванні існує ризик виникнення аритмії серця, тремору, відчуття занепокоєння та безсоння, що зумовлено не лише безпосередньою дією препарату, але й ефектами його метаболітів. Враховуючи наявність взаємодії фенілпропаноламіну з іншими лікарськими засобами, слід з обережністю призначати його хворим, які отримують блокатори β-адренорецепторів, іМАО, теофілін, бромокриптин [4].

Дослідження PATH-BP показало, що в групі пацієнтів, які приймали парацетамол, відзначали значне підвищення АТ. Також встановлено, що при одночасному прийомі з антигіпертензивними засобами парацетамол може погіршувати ефективність терапевтичного ефекту останніх, що відбувається за рахунок антагоністичного ефекту (послаблення дії) [5].

Альтернативою на сьогодні є фенілефрин, який у більшості країн розглядають як безпечний деконгестант. Пресистемний метаболізм фенілефрину відбувається не в печінці, а в слизовій оболонці кишечнику, що зумовлює відсутність його взаємодії з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються в печінці. У дозах, дозволених для безрецептурного відпуску, фенілефрин практично не підвищує АТ і не чинить стимулювальної дії на ЦНС.

Інші варіанти — ксилометазолін та оксиметазолін. Обидва препарати визнані ефективними в результаті клінічних досліджень, а тривалість протинабрякового ефекту при їх застосуванні приблизно зіставна з такою псевдоефедрину. Ксилометазолін входить до переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я для лікування ГРВІ.

Як усі симпатоміметики, назальні деконгестанти слід з обережністю застосовувати в осіб з АГ, гіпертиреозом, ІХС, ЦД, а також у хворих, які приймають іМАО у якості антидепресантів.

Лікарські засоби для симптоматичного лікування ГРВІ слід застосовувати, за можливості, коротким курсом (виключити тривалий прийом). Не слід приймати їх при тяжкому перебігу АГ або неконтрольованій АГ. Альтернативою на сьогодні є фенілефрин, який розглядають як безпечний деконгестант. Інші варіанти — ксилометазолін та оксиметазолін. Слід розглянути можливість альтернативної терапії (сольові розчини, назальні кортикостероїди, антигістамінні препарати, вживання теп­лої рідини у великій кількості, в окремих випадках — парацетамол для полегшення болю).

Прийом системних деконгестантів викликає звуження всіх кровоносних судин та стимулює ЦНС: можуть з’явитися нервозність, дратівливість. занепокоєння та безсоння. Крім того, можливі підвищення АТ, порушення серцевого ритму, серцебиття.

Механізм впливу НПЗП на підвищення АТ і питання безпеки

Механізм впливу НПЗП на підвищення АТ полягає у блокаді синтезу простагландину Е₂, що призводить до вазоконстрикції з подальшим підвищенням АТ. Крім того, блокада синтезу простагландину Е₂ веде до погіршення ниркового кровотоку — знижуються клубочкова фільтрація та діурез, відбувається затримка рідини та натрію, що, своєю чергою, ще більше підвищує АТ. Цей клас препаратів також може зумовлювати нефротоксичність, що викликає погіршення ниркового кровотоку, а також розвиток інтерстиціального нефриту та «анальгетичної нефропатії». Практично будь-який НПЗП (парацетамол, німесулід, ацетилсаліцилова кислота) може спричинити ураження печінки. До того ж усі НПЗП мають високий ступінь спорідненості з білками плазми крові (99%). Витіснення НПЗП із зв’язку з білками підвищує концентрацію фармакологічно активної вільної фракції та токсичні ефекти препаратів. Тому лікарські засоби, які мають низький зв’язок з білками плазми крові, залишають «вакантне місце» для НПЗП.

Стратегія медикаментозного лікування при неускладненій АГ

Крок 1-й (початкова терапія) — подвійна комбінація (1 таблетка): іАПФ/блокатор рецепторів ангіотензину II (БРА) + блокатор кальцієвих каналів (БКК) або діуретик. Монотерапія може бути призначена при низькому ризику і АГ I ступеня або у пацієнтів віком ≥80 років.

Крок 2-й — потрійна комбінація (1 таблетка): іАПФ/БРА + БКК + діуретик.

Крок 3-й — потрійна комбінація+спіронолактон або інший препарат (2 таблетки): при резистентній АГ додати спіронолактон 25–50 мг або еплеренон 12,5–50 мг, або інший діуретик, блокатор α-адренорецепторів, блокатор β-адренорецепторів. Розглянути можливість направлення до спеціалізованого центру для подальшого обстеження.

Зазначений алгоритм так само підходить для пацієнтів із АГ і гіпертензивним пошкодженням органів-мішеней, цереброваскулярними захворюваннями, ЦД або захворюванням периферичних артерій.

Отже, повертаючись до пацієнта із вищенаведеного клінічного випадку: терапію слід починати з призначення іАПФ, до якого додати БКК. Але який саме іАПФ слід обрати і чому?

Як показано на табл. 1, з усіх іАПФ лізиноприл має цілу низку переваг, зокрема щодо відсутності метаболізму в печінці, зв’язування з білками плазми крові, впливу їжі на біодоступність та інших характеристик. До того ж у дослідженні TROPHY саме лізиноприл показано у якості препарату вибору у пацієнтів із АГ та ожирінням [6]. У лізиноприлу немає етапу біотрансформації (перетворення проліків на ліки), тому він не виявляє міжлікарської та харчової взаємодії. Препарат не взаємодіє з дигоксином, гідрохлоротіазидом, правастатином, симвастатином, фенофібратом, нікотиновою кислотою, ловастатином, етанолом, барбітуратами, дифеніном, рифампіцином та ін. Також не виявлено взаємодії з вітамінами А, В₆, Е та ін., а також мікроелементами (селеном, міддю, цинком та ін.). Крім того, лізиноприл мінімально зв’язується з білками плазми крові і не змінює фармакокінетику інших препаратів. Це кращий іАПФ для комбінованої терапії з серцевими глікозидами, антикоагулянтами, антиаритмічними препаратами, НПЗП та ін. Оскільки препарат не метаболізується в печінці і є «готовими ліками», то являє собою оптимальний вибір у пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки, у тому числі при ураженні печінки через прийом НПЗП. Тривалість дії становить 24 год, що зумовлює зручний прийом 1 раз на добу і підвищує прихильність до лікування. Нарешті, лізиноприл належить до гідрофільних іАПФ; він не розподіляється в жировій тканині, створює більш високу концентрацію в крові, ендотелії судин. Препарат оптимальний для призначення пацієнтам з надмірною масою тіла та ожирінням. Крім того, показано, що лізиноприл за впливом на систолічний АТ є препаратом вибору серед іАПФ, а також дуже добре впливає на діастолічний АТ.

Таблиця 1. Порівняльна характеристика іАПФ

У країнах Європи (Великобританія, Іспанія, Бельгія та ін.) лізиноприл затверджений для лікування діабетичної нефропатії, а в Португалії, Мексиці та Новій Зеландії — для лікування хворих на діабетичну ретинопатію.

Потенційні можливості антигіпертензивних препаратів при ожирінні представлені в табл. 2. Розглядаючи питання щодо кращої комбінації з іАПФ, слід зазначити, що діуретики, так само як і блокатори β-адренорецепторів, мають низку небажаних ефектів (наприклад вплив на ліпідний спектр), препарати центральної дії призводять до седації, збільшення маси тіла та затримки рідини, блокатори α-адренорецепторів — до ортостатичної гіпотензії у хворих похилого віку. БКК викликають побічний ефект у вигляді набряків, але при їх комбінації з іАПФ цей ефект нівелюється.

Таблиця 2. Потенційні можливості антигіпертензивних препаратів при ожирінні

Проведено відкрите наглядове багатоцентрове непорівняльне клінічне дослідження з оцінки ефективності та безпеки фіксованої комбінації лізиноприл 20 мг+амлодипін 5 мг (препарат Екватор, «Gedeon Richter», Угорщина) у пацієнтів із гіпертонічною хворобою в реальній амбулаторній практиці. Учасники дослідження — 4000 пацієнтів, в яких вирішено відмінити поперед­ню неефективну антигіпертензивну терапію. Екватор призначений у якості:

• стартової терапії;
• заміни монотерапії (іАПФ — 66,5%, діуретики — 12,4%, сартани — 7,6% та ін.);
• заміни двокомпонентної комбінованої терапії (у 79,8% випадків пацієнти отримували вільну комбінацію антигіпертензивних препаратів, у 20,2% — фіксовану).

Цільовий АТ визначено на рівні <140/90 мм рт. ст.

Екватор (лізиноприл 20 мг+амлодипін 5 мг) продемонстрував досягнення цільового рівня АТ у 98% пацієнтів та статистично значуще зниження систолічного та діастолічного АТ у нелікованих пацієнтів із АГ. При неефективності попередньої монотерапії продемонстровано статистично значуще зниження систолічного та діастолічного АТ, а цільового рівня АТ досягнуто у 92% пацієнтів. При поперед­ньому застосуванні двох антигіпертензивних препаратів Екватор посилював антигіпертензивний ефект і дозволив досягти цільового рівня АТ у 95% пацієнтів.

Крім того, Екватор виявляє виражений кардіо- та ангіопротекторний ефект, забезпечує регрес гіпертрофії міо­карда лівого шлуночка. Препарат характеризується хорошим профілем безпеки; більшість небажаних реакцій при його застосуванні були легкими і не потребували госпіталізації.

Застосування амлодипіну асоційоване з покращенням прогнозу у пацієнтів із АГ та ІХС, що показано в низці досліджень: PREVENT, CAMELOT, ASCOT-BPLA, ALLHAT [7–10]. Крім того, встановлено, що амлодипін знижує ризик інсульту краще за іншу антигіпертензивну терапію на 19%.

Враховуючи ці дані, лікування пацієнта з вищенаведеного клінічного випадку повинно включати:

1. Модифікацію способу життя.

2. Відмову від постійного застосування назальних деконгестантів.

3. Екватор (лізиноприл 20 мг+амлодипін 5 мг) 1 таблетка вранці.

4. Бісопролол 5 мг на добу 1 раз вранці.

5. Ацетилсаліцилову кислоту ввечері.

6. Розувастатин в адекватній дозі ввечері.

Підсумовуючи, слід зазначити, що лікарська безпека — це не відмова від застосування ліків, а грамотне застосування необхідних ліків у потрібний момент.

Список використаної літератури

• 1. ghdx.healthdata.org/record/paho-epidemiological-update-measles-27-may-2020.
• 2. Целуйко В.I. (2016) Систолiчна артеріальна гіпертензія в україні: реалії клінічної практики за даними дослідження СИСТЕМА. Артеріальна гіпертензія, 2(46): http://www.mif-ua.com/archive/article/42676.
• 3. Fortin M., Bravo G., Hudon C. et al. (2005) Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice. Ann. Fam. Med., 3(3): 223–228. doi: 10.1370/afm.272.
• 4. Fleming G.A. (2000) The FDA, regulation, and the risk of stroke. N. Engl. J. Med., 343(25): 1886–1887.
• 5. MacIntyre I.M., Turtle E.J., Farrah T.E. et al.; PATH-BP (Paracetamol in Hypertension — Blood Pressure) Investigators (2022) Regular Acetaminophen Use and Blood Pressure in People With Hypertension: The PATH-BP Trial. Circulation, 145(6): 416–423. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056015.
• 6. El-Toukhy T., Campo R., Khalaf Y. et al. (2016) Hysteroscopy in recurrent in-vitro fertilisation failure (TROPHY): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 387(10038): 2614–2621. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00258-0.
• 7. Ahn J.-M., Kang D.-Y., Lee P.H. et al.; PREVENT Investigators (2023) Preventive PCI or medical therapy alone for vulnerable atheroscle-rotic coronary plaque: Rationale and design of the randomized, controlled PREVENT trial. Am. Heart J., 264: 83–96. doi: 10.1016/j.ahj.2023.05.017.
• 8. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al.; CAMELOT Investigators (2004) Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 292(18): 2217–2225. doi: 10.1001/jama.292.18.2217.
• 9. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regi-men of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67185-1.
• 10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997. doi: 10.1001/jama.288.23.2981.

Надійшла до редакції/Received: 27.03.2024
Прийнято до друку/Accepted: 29.03.2024